Imūnā atmiņa novecošanas laikā: plaša perspektīva, kas aptver mikrobiotu, smadzenes, vielmaiņu un epigenētiku 3

Lūdzu sazinietiesoscar.xiao@wecistanche.comlai iegūtu vairāk informācijas

Metabolisma un imūnās atmiņas mijiedarbība

Metabolisms un vielmaiņas iekaisums ir galvenie procesi, kas gan ietekmē, gan ietekmē novecošanos. Ar vecumu saistītām slimībām tiek uzskatītas arī tādas vielmaiņas slimības kā 2. tipa cukura diabēts, sirds un asinsvadu slimības un aptaukošanās. Šos apstākļus pavada hronisks iekaisums, ko sauc par metaflammāciju, ko izraisa barības vielu pārpalikums. Lai gan izraisītāji var atšķirties, metaflammācijas un iekaisuma pamatā esošie mehānismi ir diezgan līdzīgi.

Mitohondriju disfunkcija, novecojošu šūnu un šūnu atlieku uzkrāšanās un iedzimtu imūnreakciju, piemēram, iekaisuma, hiperaktivācija veicina abus procesus [120]. Tāpēc ir ļoti svarīgi izprast mijiedarbību starp šūnu novecošanos, vielmaiņu un iekaisumu hronoloģiskās novecošanas gadījumā un ar vecumu saistītām vielmaiņas slimībām, lai tās atjaunotu.

T šūnu vielmaiņa

Mierīgās T šūnas galvenokārt izmanto kataboliskos procesus, savukārt aktivētās šūnas paļaujas uz anaboliskajiem procesiem, lai atbalstītu olbaltumvielu ražošanu un proliferāciju. Šūnām ir jāaktivizē kritiskā serīna/treonīna kināze, kas ir rapamicīna (mTOR) mērķis zīdītājiem, lai izraisītu anaboliskos ceļus [121]. Veicinot izaugsmi un proliferāciju, mTOR arī regulē glikozes transportu un glikolīzi.cistanche tubulosa dosage redditGlikolīze ir viens no galvenajiem enerģijas ražošanas ceļiem. Lai gan tas nav enerģētiski efektīvs — no vienas glikozes molekulas var ģenerēt tikai 2 adenozīna trifosfāta (ATP) molekulas, tas ļoti ātri ģenerē enerģiju, kas noder aktīvām un proliferējošām T šūnām[122]. Apstrādājot glikozi, rodas ATP, NADH un piruvāts. Pēc tam piruvātu pārvērš laktātā un eksportē kā pienskābi glikolīzes gadījumā vai citādi transportē uz mitohondrijiem oksidatīvai fosforilēšanai (OXPHOS).

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk

OXPHOS ir daudz efektīvāks bioenerģētiskais ceļš, kas ražo 36 ATP molekulas no katras glikozes molekulas [123]. Šajā gadījumā piruvāts tiek pārveidots par acetil-CoA un nonāk trikarbonskābes ciklā (TCA ciklā), kas tiek savienots ar elektronu transportēšanas ķēdi (TCA) caur elektronu donoriem NADH un FADH2. TCA ciklu var papildināt ar aminoskābēm un taukskābju oksidēšanu. Taukskābju oksidāciju (FAO) galvenokārt izmanto šūnas ar zemu enerģijas patēriņu, un tai ir izšķiroša nozīme CD8 atmiņā un CD4 plus Treg attīstībā [124]. Aktivētās T šūnas pārregulē savu glutamīna uzņemšanu un veic glutaminolīzi, lai iegūtu -ketoglutarātu, kas nonāk TCA ciklā.

Turklāt TCA cikla metabolīti var regulēt imūnās funkcijas citos veidos, nevis enerģijas ražošanā. Piemēram, acetil-CoA darbojas kā galvenais kofaktors histona acetilēšanai [125]. Aktivētās T šūnās acetil-CoA ir nepieciešams IFNy ražošanai, izmantojot histona acetilēšanu [126]. Acetil-CoA arī veicina mitohondriju proteīnu acetilēšanu[127], kam ir milzīgas funkcionālas sekas gan iedzimtajām, gan adaptīvajām imūnšūnām [128].

Mierīgas naivas T šūnas apmierina savas enerģijas vajadzības, izmantojot OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 un TCR signalizācija ir būtiska to vielmaiņas regulēšanai un izdzīvošanai [130, 131]. Kad T šūnas tiek aktivizētas, efektoru funkcijām un biomasas ģenerēšanai rodas tūlītēja enerģijas nepieciešamība. Šūnas pārregulē tādus transportētājus kā glikozes transportētājs 1 (GLUT1) un iesaistās aerobā glikolīzē, veicinot citokīnu veidošanos, izmantojot tādus ceļus kā fosfoinositīda 3- kināzes (PI3K)-AKT-mTOR asi un mitogēna aktivētā proteīna kināze (MAPK) signalizācija[132]. Glikolītiskais slēdzis ir nepieciešams efektora funkcijām, piemēram, IFNy ražošanai, bet tas nav būtisks izplatīšanai[133]. OXPHOS var izmantot arī proliferācijas un izdzīvošanas nolūkos. Lai gan aktivētās T šūnas funkcionāli paļaujas uz glikolīzi, OXPHOS noteikti nav nepieciešams: ja OXPHOS inhibē ar oligomicīnu, T šūnu aktivācija un proliferācija tiek bloķēta [133].

Lai gan tās paļaujas uz OXPHOS un FAO miera stāvoklī, atmiņas T šūnām ir ātri un efektīvi jāreaģē, saskaroties ar antigēnu. Tāpēc tās var pāriet uz glikolīzi ātrāk nekā naivas T šūnas[134]. Ar šo bioenerģētisko priekšrocību ir saistīta lielāka mitohondriju masa un spēcīga mitohondriju rezerves elpošanas spēja [135, 136]. Turklāt mitohondriju saplūšana ir būtiska atmiņas T šūnu attīstībai un funkcionēšanai [137].

Novecošanās ietekme uz T šūnu vielmaiņu

Paaugstināta p38 MAPK aktivitāte ir viena no novecojošo T šūnu īpašībām. P38 inhibēšana uzlabo telomerāzes aktivitāti, proliferāciju, autofagiju un mitohondriju piemērotību no mTOR neatkarīgā veidā[17]. MAPK inhibīcija arī uzlabo T šūnu un antivielu atbildes reakciju pret gripu vakcinētām vecām pelēm[138].

Pacientiem ar funkcionālām mutācijām PI3K ir izsīkušas naivās T šūnas, bet ir uzkrājušās novecojušas efektoršūnas, tāpat kā gados vecākiem cilvēkiem [139]. MTOR aktivitātes kavēšana ar rapamicīna terapiju daļēji atjauno novecojošo fenotipu šiem pacientiem. Tāpēc pārāk aktīva PI3K / AKT / mTOR signalizācija tiek ierosināta kā viens no T šūnu novecošanās virzītājiem.

Novecojušām naivām T šūnām ir lielāka mitohondriju masa, bet interesanti, ka mitohondriju elpošanas spēja ir mazāka, iespējams, elpošanas ķēdes gēnu transkripcijas pazemināšanās dēļ [140]. Turklāt viena oglekļa metabolisma enzīmi trūkst novecojušās naivās T šūnās, un papildināšana ar formiātu un glicīnu, viena oglekļa metabolisma metabolītiem, uzlabo šūnu izdzīvošanu un aktivāciju [14].

Autofagija ir svarīga T šūnu atmiņas ģenerēšanai, un autofagijas indukcija ar spermidīnu uzlabo CD8 un T šūnu atbildes reakciju pret gripas vakcināciju vecām pelēm [142]. Vecāka gadagājuma cilvēku CD4 plus atmiņas T šūnās ir paaugstināta oksidatīvā fosforilēšanās, reaktīvo skābekļa sugu (ROS) ražošana un taukskābju oksidācija [143].bioflavonoīdiViņiem ir arī augstāka Sirtuin 1 (SIRT1), no NAD atkarīgas dezacetilāzes, ekspresija, salīdzinot ar jaunākām šūnām. SIRT1 un AMPK, divas svarīgas barības vielu jutīgas molekulas un mTOR negatīvie regulatori, pozitīvi ietekmē viena otru [144]. Pretstatā CD4 plus atmiņas šūnām, ar novecošanos saistītās galīgi diferencētās atmiņas CD8 plus CD28-T šūnās ir augsta glikolītiskā kapacitāte, kas ir saistīta ar to samazināto SIRTI ekspresiju [145].

CD8 plus TEMRA šūnām ir augstāka glikolīzes un ar glutaminolīzi saistīto gēnu ekspresija un lielāks ATP kopums, salīdzinot ar naivām un EM šūnām[146]. Neskatoties uz paaugstinātu glikolītisko transkripciju TEMRA šūnās, bazālās glikolīzes līmeņi ir līdzīgi naivām un EM šūnām. Tāpat kā EM šūnas, arī TEMRA šūnas pēc aktivācijas var ātri palielināt glikolīzi un OXPHOS [146]. Funkcijas ziņā TEMRA šūnas spēj nodrošināt citotoksicitāti un citokīnu veidošanos, neskatoties uz to novecojošo stāvokli un traucētajām mitohondriju funkcijām [17, 36].

Ilgtermiņa CMV infekcija, kas, kā zināms, veicina imūnnovecošanos, arī maina T šūnu vielmaiņu šūnās, palielinot glikozes uzņemšanu, veicinot glikolīzi, pārstrukturējot lipīdu plostus un traucējot holesterīna metabolismu [147, 148]. Turklāt hronisks iekaisums, ko izraisa mūža CMV. infekcija izjauc aizkuņģa dziedzera šūnas un palielina 2. tipa diabēta risku gados vecākiem cilvēkiem [149].

B šūnu vielmaiņa

Vielmaiņas ceļi, kas regulē T šūnas, ir arī būtiski B šūnu funkcijai, lai gan nav daudz pētījumu par B šūnu metabolismu. Kad B šūna tiek aktivizēta pēc antigēna atpazīšanas ar BCR un T šūnu palīdzību, tā aktivizē PI3K/AKT/mTOR signalizāciju [150]. Tāpat kā aktivētajām T šūnām, arī aktivizētajām B šūnām nepieciešama ātra enerģijas ražošana, lai palielinātu biomasu un vairotos. Tā rezultātā palielinās glikozes un glutamīna uzņemšana, kā arī skābekļa patēriņš, OXPHOS un mitohondriju remodelācija [151]. OXPHOS un TCA cikla glutamīna uzpilde ir ierosināta kā kritiskie bioenerģētiskie ceļi B šūnu augšanai un darbībai, savukārt glikoze nebija nepieciešama [152].

Pētījums parādīja, ka aktivētās B šūnās ir vairāk mitohondriju, bet līdzīgs mitohondriju DNS daudzums, kas norāda, ka pēc aktivācijas notiek naivu B šūnu mitohondriju sadalīšanās ar vairākiem nukleoīdiem, nevis mitohondriju replikācija [152]. Cits pētījums liecināja, ka mitohondriju remodelēšana un ROS līmenis nosaka aktivēto B šūnu likteni. Šūnas ar palielinātu mitohondriju masu un augstāku ROS līmeni pēc aktivācijas ir paredzētas klases maiņas rekombinācijai, savukārt šūnas ar samazinātu mitohondriju masu tiek diferencētas plazmas šūnās[153].

Aktivēto B šūnu enerģijas vajadzības GC bieži mainās [154].cik daudz cistanche jāņemHipoksiskās gaismas zonā šūnas patērē mazāk skābekļa un ir vairāk glikolītiskas.mTORC1 šeit nav nepieciešams glikolīzes regulēšanai, taču tas kopā ar c-Myc ir ļoti svarīgs šūnu pozitīvai atlasei un migrācijai uz tumšo zonu. proliferācijai un somatiskajai hipermutācijai [155,156].

Cistanche var novērst novecošanos

Pēc GC nobriešanas, kad šūna diferencējas atmiņas B šūnās, vielmaiņas stāvoklis kļūst mierīgāks ar dominējošo OXPHOS. Tomēr ir iespējama ātra mTORC1 atkārtota aktivizēšana un glikolīze, lai vēlāk diferencētu antivielas ražojošos plazmasblastos[157]. Turklāt atmiņas B šūnām ir augsta bazālā autofagija, kas ir būtiska to izdzīvošanai līdz antigēnu sastopas [158, 159].

GC izdala arī ilgstošas ​​​​plazmas šūnas, kas var radīt tūkstošiem antivielu sekundē. Tas, protams, prasa lielu enerģijas patēriņu. mTORC1 ir būtisks plazmas šūnu ģenerēšanai un antivielu sintēzei [160]. Plazmas šūnām ir augsts glikozes uzņemšanas līmenis, bet lielākā daļa glikozes tiek izmantota olbaltumvielu glikozilēšanai [161]. Tomēr plazmas šūnu izdzīvošana un antivielu ražošana tika traucēta, kad tika dzēsts glikozes transportētājs Glute [162]. Arī piruvāta mitohondriju imports, ko nodrošina glikolīze, ir ļoti svarīgs plazmas šūnu ilgstošai uzturēšanai [161].

Visbeidzot, audos dzīvojošās B1 B šūnas ir aktīvākas glikolīzē un OXPHOS nekā citas B šūnas, klasiskās antivielu veidojošās un atmiņas B šūnas. Turklāt autofagija ir kritiska B1 šūnu mitohondriju funkcijai un pašatjaunošanai [163].

Novecošanās ietekme uz B šūnu vielmaiņu

Ir mazāk literatūras par to, kā tiek regulēts B šūnu metabolisms un ietekme, kas darbojas, organismiem novecojot. Pētījums parādīja, ka vecu cilvēku antivielas izdalošajām B šūnām bija zemāka SIRTI ekspresija un augstāks SIRT1 līmenis bija saistīts ar labāku antivielu reakciju pret vairākiem gripas vīrusa celmiem [164]. Turklāt vecāka gadagājuma cilvēku naivajām un aktivizētajām B šūnām bija nedaudz mazāka glikolītiskā kapacitāte un izteiktāks OXPHOS samazinājums. Pelēm novecojušām B šūnām bija līdzīgs glikolīzes un OXPHOS ātrums kā to jaunajām šūnām, taču tās nevarēja vēl vairāk uzlabot OXPHOS pēc stimulācijas[165]. . Tomēr šūnas spēja regulēt glikolīzi, lai apmierinātu savas enerģijas vajadzības.

Leptīns, pro-iekaisuma hormons, ko izdala adipocīti, ir augstāks aptaukošanās cilvēku asinsritē [166]. Cilvēkiem, kuriem nav aptaukošanās, leptīna koncentrācija ir pārsteidzoši paaugstināta gados vecākiem cilvēkiem [167]. Leptīna pārpilnība serumā ir arī pozitīvi saistīta ar trauslumu[168]. Pēc leptīna iedarbības jaunu liesu indivīdu B šūnām ir līdzīgs profils kā vecāku liesu un jaunu cilvēku ar aptaukošanos B šūnām attiecībā uz transkripcijas profilu un antivielu sekrēciju[167]. Leptīns arī samazina gripas specifisko antivielu veidošanos no B šūnām in vitro. Ir zināms, ka aptaukošanās pasliktina B šūnu reakciju uz vakcināciju, un pētījumi liecina, ka leptīns varētu būt daļēji atbildīgs par to [169].

Turklāt antivielu pēctranskripcijas glikozilācija modulē to darbību, un mainīti glikozilācijas modeļi ir saistīti ar novecošanos [170, 171]. 4-Galaktoziltransferāzes aktivitāte palielinās līdz ar vecumu [172], kam būtu funkcionālas sekas, lai gan tas vēl nav izpētīts.

Metabolisms apmācītā imunitātē

Metaboliskā pārprogrammēšana ir viens no galvenajiem mehānismiem, kas ir pamatā apmācītai imunitātei (pazīstama arī kā iedzimta imūnā atmiņa), kā arī hromatīna remodelēšana. Faktiski vielmaiņas izmaiņas var izraisīt epiģenētiskas izmaiņas, jo daži metabolīti, piemēram, acetil-CoA, var regulēt epiģenētiskos enzīmus[173]. Fumarāts ir viens no TCA metabolītu piemēriem, kas izraisa epiģenētiskas izmaiņas. Tas pats par sevi var izraisīt apmācītu imunitāti, un tā uzkrāšanās šī procesa laikā izraisa histona 3 lizīna 4 trimetilēšanu pie IL-6 un TNF promotoriem [104]. Tas ir saistīts ar to, ka fumarāts inhibē lizīnam specifiskās histona demetilāzes KDM5 aktivitāti.

AKT/mTOR/HIFl ceļš ir viskritiskākais ceļš aerobās glikolīzes ierosināšanai glikānu apmācītos monocītos[174]. Pretēji glikāna izraisītajai apmācītajai imunitātei BCG paaugstina ne tikai glikolīzi, bet arī OXPHOS [175]. Glutaminolīze un holesterīna sintēze ir citi būtiski vielmaiņas ceļi glikāna izraisītas trenētas imunitātes nodrošināšanai[104]. Šo ceļu pārtraukšana bloķē šos procesus in vitro un in vivo. BCG inducē arī glutaminolīzi, un glutamīna pieejamība ir svarīga apmācītai reakcijai [175].

Pati holesterīna sintēze nav būtiska attīstītai imunitātei, bet gan starpprodukta mevalonāta uzkrāšanās. Mevalonāta veidošanās bloķēšana kavē apmācītu imunitāti, savukārt mevalonāts viens pats var izraisīt apmācītu imunitāti monocītos, aktivizējot insulīnam līdzīgā augšanas faktora 1 (IGF1) receptoru un mTOR [176].kas ir cistancheTurklāt izmaiņas glikolīzes un mevalonāta ceļos tiek novērotas ne tikai monocītos, bet arī HSPC[108].

oxLDL, ne-mikrobu iedzimtas imūnās atmiņas induktors, pārregulē gan glikolīzi, gan skābekļa patēriņu, un augsta glikozes pieejamība vēl vairāk uzlabo apmācīto imunitātes reakciju[103]. Līdzīgi kateholamīnu izraisītu apmācītu imunitāti pavada palielināta glikolīze un skābekļa patēriņš. Jāatzīmē, ka konkrētā vielmaiņas pārveidošana var atšķirties dažādiem iedzimtas imūnās atmiņas induktoriem. Piemēram, stimulēšana ar aldosteronu nav saistīta ar paaugstinātu glikolīzi vai OXPHOS, bet ir atkarīga no taukskābju sintēzes [177].

Līdz šim novecošanas kontekstā nav raksturotas apmācītas imunitātes reakcijas un ar to saistītie vielmaiņas stāvokļi. Tomēr vairāki pašlaik notiekoši liela mēroga pētījumi par BCG vakcināciju gados vecākiem cilvēkiem drīzumā atklātu BCG izraisītas apmācītas imunitātes ietekmi uz novecojušu imūnšūnu metabolismu (NCT04537663, NCT04417335).

Epiģenētisko izmaiņu loma imūnajā atmiņā

Epiģenētiskās izmaiņas ietver histonu modifikācijas un DNS metilēšanu, kas regulē gēna darbību. Šīs modifikācijas ir dinamiskas un ietekmē visas šūnas un audus dzīves laikā. Vide un dzīvesveids, kā arī novecošana var izraisīt dramatiskas epiģenētiskas izmaiņas. Šajā pārskatā mēs pievērsīsimies tam, kā no vecuma atkarīgas epiģenētiskās modifikācijas maina iedzimto un adaptīvo imūno atmiņu.

DNS metilēšana adaptīvajā imunitātē

DNS metilēšana ir visizplatītākā epiģenētiskā modifikācija, kas notiek, pārnesot metilgrupu uz citozīna 5. oglekli [178]. DNS metilēšana ne vienmēr norāda uz zemāku gēnu ekspresiju; tomēr metilēšana gēnu promotoros parasti ir saistīta ar sliktu TF saistīšanos un samazinātu transkripciju[179]. Bioloģiskais dzimums, ģenētiskais fons, vides faktori un vecums ietekmē DNS metilēšanas profilu [180]. Starp šiem faktoriem no vecuma atkarīgā metilēšana ir ļoti labi raksturota. Jāatzīmē, ka tiek izstrādāti dažādi matemātiski modeļi, lai prognozētu bioloģisko vecumu, pamatojoties uz noteiktu CpG vietu metilēšanas līmeņiem no dažādiem audiem vai šūnām [180-182].

Vecuma palielināšanās ir saistīta ar pakāpenisku metilēšanas zīmju zudumu DNS [183], lai gan dažos gēnu promotoros tiek novēroti arī patoloģiski hipermetilācijas modeļi [184]. Izmaiņas metilēšanas ainavā ir CD28 kostimulējošā proteīna zudums CD4 plus T šūnās ir viena no labi raksturotajām novecošanās pazīmēm, kas izraisa T šūnu aktivācijas un diferenciācijas traucējumus. Salīdzinot CD28 plus un CD28"l T šūnu metilēšanas profilus, tika atklāti 296 atšķirīgi metilēti gēni, kas saistīti ar sliktu TCR signalizāciju un citotoksisku reakciju[194]. Turklāt iekaisuma aktivācijā iesaistīto gēnu ekspresija bija augstāka CD28nul T šūnās, kas liecina ka šīm šūnām ir augstāks pirmsaktivācijas stāvoklis.Cits pētījums ziņoja, ka palielināta metilēšana CD4 plus T šūnu BACH2 lokusā vidējā un vecuma grupās izraisa zemāku BACH2 ekspresiju [195].BACH2 ir regulējoša loma imūnsistēmā. atbildes reakcijas, modulējot CD4 plus T šūnu diferenciāciju un kontrolējot iekaisumu [196]. Kopumā izmaiņas DNS metilēšanas modeļos veicina to, ka gados vecākiem cilvēkiem CD4 plus T šūnas kļūst iekaisīgākas.

Daži pētījumi atklāja B šūnu DNS metilēšanas profilu aktivācijas un slimību laikā [197-200]; tomēr, vai B šūnas ietekmē no vecuma atkarīgas metilēšanas izmaiņas, vēl nav zināms.

Histonu modifikācijas adaptīvajā imunitātē

N-gala histona astes ir posttranslācijas enzīmu modifikāciju mērķi, tostarp acetilēšana, metilēšana, fosforilēšana, ubikvilēšana un sumoilēšana [201]; tomēr šajā pārskatā galvenā uzmanība tiks pievērsta metilēšanai un acetilēšanai, kas ir vislabāk raksturotās izmaiņas, kas regulē histona struktūru. Metilgrupas pievieno histonam ar histona metiltransferāzes palīdzību un noņem histona demetilāzes [202]. Histona 3 lizīnu 4 (H3K4me3), histona 3 lizīna 36 (H3K36) un histona 3 lizīna 79 (H3K79) trimetilēšana ir saistīta ar atvērtiem un aktīvi transkribētiem reģioniem [203]. No otras puses, histona 3 lizīna 9 (H3K9me), histona 3 lizīna 27 (H3K27me) un histona 4 lizīna 20 (H4K20me) monometilēšana ir saistīta ar slēgtiem un neaktīviem hromatīna reģioniem. Turklāt histona acetilēšana ir saistīta ar atslābinātu hromatīna struktūru un palielinātu gēnu transkripciju [204]. Histona acetiltransferāzes katalizē lizīna acetilēšanu, savukārt histona dezacetilāzes (HDAC) apvērš modifikāciju [205]. Histonu pēctranslācijas modifikācijas ne tikai ietekmē gēnu pieejamību un transkripciju, bet arī modulē alternatīvu splicēšanu, DNS replikāciju un labošanu [206]. Histoni un epiģenētiskās zīmes uz histoniem novecojot mainās. Veco peļu HSC ir vairāk H3K4me3 un H3K27me3 pīķu, salīdzinot ar jauniem HSC [186]. Turklāt FLT3, viena no CLP regulatoriem, ekspresija tika samazināta H3K27me3 dēļ vecajās HSC, kas liecina par saikni starp sliktu limfoīdo diferenciācijas potenciālu. HSCs gados vecākiem cilvēkiem. Plašs pētījums, kas veikts ar jauniem un veciem monozigotiskiem dvīņiem, parādīja, ka hromatīna modifikācijas novecošanas laikā nav pārmantojamas [207]. Turklāt histonu modifikācijas profili zināmā mērā ir viendabīgi jauniem indivīdiem un neviendabīgi gados vecākiem cilvēkiem. Histonu modifikāciju neviendabīgums tika novērots starp indivīdiem un arī šūnu tipiem gados vecākiem cilvēkiem.

Epiģenētiskās izmaiņas ir viens no galvenajiem defektiem, kas novēroti vecāka gadagājuma cilvēku CD8 un T šūnās. Slēgtāki hromatīna reģioni tiek novēroti ar T šūnu signalizāciju saistīto gēnu pastiprinātāju un promotoru reģionos gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jauniem [208]. Turklāt -7R atmiņas CD8 plus T šūnās ir viens no galvenajiem gēniem, kas saistīts ar vairākiem slēgtiem hromatīna pīķiem gados vecākiem cilvēkiem. Tā kā IL-7 nodrošina homeostāzi un T un B šūnu uzturēšanu, vāja IL-7 signalizācija gados vecākiem cilvēkiem var būt galvenais iemesls traucētai adaptīvai imūnās atbildes reakcijai [209]. Turklāt naivām CD8 plus šūnām gados vecākiem cilvēkiem ir zemāka hromatīna pieejamība gēnu promotoros, kas saistīti ar vāju kodola elpošanas faktora 1 (NRF1) saistīšanos[140]. Ņemot vērā NRF1 lomu oksidatīvajā fosforilācijā, samazināta hromatīna aktivitāte varētu daļēji izskaidrot CD8 T šūnu metabolisma traucējumus gados vecākiem cilvēkiem [210]. Citi nozīmīgi pētījuma atklājumi ir tādi, ka atvērtie hromatīna reģioni ir saistīti ar atmiņas šūnu profilu, un veciem indivīdiem ir samazināta promotoru pieejamība.

Kā minēts DNS metilēšanas sadaļā, CD4 plus T šūnās tiek novērota ar vecumu saistīta BACH2 ekspresijas samazināšanās. Vēl viens mehānisms, kas izraisa zemāku BACH2 gēna transkripciju, ir saistīts ar Menīna deficītu, kas novērots imūnās novecošanās laikā [211]. Menīns inducē BACH2 ekspresiju, saistoties ar tā lokusu un saglabājot histona acetilāciju. Samazināta Menīna saistīšanās ar BACH2 lokusu un pēc tam samazināta BACH2 ekspresija veicina imūnnovecošanos CD4 plus T šūnās. Pētījums, kurā tika pētītas epiģenētiskās izmaiņas B šūnu prekursoros vecām un jaunām pelēm, šīs izmaiņas saistīja ar gēnu ekspresiju [212]. Tas atklāja, ka novecojušās pre-B šūnas uzrāda H3K4me3 zudumu insulīna receptoru substrāta 1 (IRSI) promotora vietā, kas ir saistīts ar zemāku transkripciju. Tā kā insulīna signalizācija ir nepieciešama B šūnu attīstībai kaulu smadzenēs[213], samazināta insulīna augšanas faktora (IGF) signalizācija var izraisīt B šūnu attīstības defektus.

Epiģenētiskā pārprogrammēšana kā trenētas imunitātes pazīme

Atšķirīgs epiģenētiskais profils regulē apmācītas imunitātes reakcijas pēc pirmā apvainojuma. Noteiktu infekciju vai stimulāciju rezultātā gruntētās šūnās tiek veikta epiģenētiska pārprogrammēšana, kas ļauj tām spēcīgāk reaģēt uz heterologu infekciju, atvieglojot ar iekaisumu un vielmaiņu saistīto gēnu transkripciju [106].

H3K4me3 ir pirmā raksturotā epiģenētiskā zīme monocītos pēc apstrādes ar glikānu [91]. Turpmāka analīze atklāja, ka H3K4me3 pīķi ir bagātināti TNF, IL6, IL18, DESTINY un MYD88 gēnu promotoru vietās, norādot, ka gēnu transkripcijas šajos reģionos ir aktīvākas. Turklāt palielināts H3K27ac ir labi raksturota histona zīme apmācītās šūnās, veicinot glikolīzi un PI3K/AKT ceļa aktivāciju [174, 214]. Papildus H3K4me3 un H3K27ac bagātināšanai tika konstatēts samazināts H3K9me3 gēnu promotoros, kas saistīti ar citokīnu ražošanu un glikolīzi[175]. Tā kā H3K9me3 ir represīva zīme, samazināta trimetilēšana liecina par atvērtu hromatīna reģionu klātbūtni. Šie pētījumi liecina, ka apmācītās imunitātes reakcijas modulē epiģenētiskas modifikācijas, kas veicina pastiprinātas citokīnu atbildes reakcijas un specifiskas vielmaiņas izmaiņas. Apmācītām šūnām ir kopīgs epiģenētiskais profils; tomēr dažādi stimuli var izraisīt nelielas unikālas epiģenētiskas izmaiņas.

Infekcijas un noteiktas stimulācijas atstāj pēdas iedzimto imūnšūnu DNS metilēšanas profilā, kā arī histonos [215]. Pētījumi parāda DNS metilēšanas lomu pretmikobaktēriju reakcijā pēc BCG vakcinācijas, atšķirot reaģētājus no nereaģētājiem [216, 217]. Reaģētājiem uz BCG vakcināciju bija raksturīga samazināta DNS metilēšana iekaisuma gēnu promotoros [216]. Tomēr joprojām tiek pētīts, vai DNS (de) metilācijai ir tieša loma nespecifisku aizsardzības reakciju attīstībā.

Tāpat kā pieaugušajiem, arī gados vecākiem cilvēkiem apmācītu imunitāti modulē histona modifikācijas. Giamarellos-Bourboulis un kolēģi nesen parādīja, ka palielināta citokīnu ražošana pēc BCG vakcinācijas gados vecākiem cilvēkiem bija saistīta ar H3K27 acetilēšanu TNF un IL6 gēnu promotora reģionos [113]. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai salīdzinātu epiģenētiskās atšķirības pēc iedzimtas imūnās atmiņas attīstības starp pieaugušajiem un vecākiem cilvēkiem un izpētītu, kā novecošana ietekmē epiģenētiskās zīmes apmācītas imunitātes kontekstā.

Zarnu mikrobiota, kas modulē imūno atmiņu

Novecošana izraisa izmaiņas visā cilvēka ķermenī, un triljoniem tur dzīvojošo mikrobu nav izņēmumu. Zarnu mikrobiotas sastāvs un daudzveidība dinamiski mainās zīdaiņa vecumā, saglabājas samērā stabila pieaugušā vecumā un sāk samazināties līdz ar vecumu [218].

Mikrobiotas un adaptīvās imūnsistēmas mijiedarbība

Zarnu mikrobiotai ir būtiska loma adaptīvās imūnsistēmas izglītošanā, izraisot noteiktu imūnās atbildes reakciju un precizējot iekaisumu. Piemēram, Bacteroides fragilis, komensāls zarnās, uzlabo un regulē CD4 plus T šūnu diferenciāciju T helper 1 (Th1) un Th2[219]. Zarnu baktēriju un TGF klātbūtnē naivas CD4 plus T šūnas kļūst par Treg, ražo IL-10, lai uzturētu imūnās homeostāzi. No otras puses, Tregs un Th17 šūnas zarnu limfoīdajos folikulos izraisa B šūnu klases maiņu, kā rezultātā notiek IgA sekrēcija [220, 221]. Ar mikrobiotu saistītā IgA, IgM un IgG sekrēcija no B šūnām notiek arī ar TLR signālu aktivāciju bez T šūnu palīdzības [22].

Adaptīvā imūnsistēma var ierobežot iekaisuma reakciju pret komensālajiem zarnu mikrobiem, ko mediē iedzimta imūnsistēma. B šūnu ražotais IgA tiek skaidrots kā ilgtspējīgas saimnieka un mikrobu mijiedarbības sastāvdaļa, kontrolējot iekaisuma reakciju pret labvēlīgajiem mikroorganismiem [223]. Turklāt zarnu Treg šūnas ekspresē TCR zarnu antigēniem, piemēram, vielmaiņas produktiem un kommensāliem, savukārt citi Treg šūnas ekspresē TCR pašantigēniem [224]. Tādā veidā zarnu Treg šūnas nomāc imūnreakciju pret zarnu antigēniem un veic imūnregulējošu funkciju. loma zarnās.

Tas, kā mikrobiota pārsteidzoši ietekmē adaptīvās imūnsistēmas attīstību, tika pierādīts arī pelēm bez dīgļiem: mikrobu sugu trūkumu zarnās raksturo sekundāro limfoīdo audu attīstības defekti [225] un zema IgA ražošana[226] un samazināts Th17. šūnas un Tregs [227]. Jāatzīmē, ka īsās ķēdes taukskābes (SCFA), ko zarnās ražo mikrobu sugas, lielā mērā veicina imūnsistēmas attīstību un atbildes reakcijas [228].

Veselīgs zarnu mikrobiotas sastāvs ir svarīgs, lai aizsargātu cilvēkus no slimībām. Piemēram, IL-10 izdalošās IgA plus plazmas šūnas un plazmasblasti, kuru izcelsme ir zarnās, nodrošina rezistenci pret eksperimentālo autoimūno encefalomielītu, kas inducēts pelēm [229]. Citā pētījumā ziņots, ka zarnu mikrobiota aizsargā pret elpceļu infekcijām, ko izraisa S.pneumoniae un K. pneumoniae, inducējot GM-CSF un IL-17A sekrēciju [230].

Disbiozes loma novecošanā

Zarnu disbiozes biežums, mikrobu sugu nelīdzsvarotība, pieaug līdz ar vecumu un ir saistīta ar daudzām veselības problēmām [231]. Tomēr nav skaidrs, vai imūno šūnu šūnu un molekulārās izmaiņas novecošanas laikā ietekmē zarnu mikrobiotas sastāvu un darbību, vai arī ar vecumu saistīta disbioze izraisa nepilnīgas imūnās atbildes. Iespējams, ka abi vienlaikus ir patiesi, taču, lai atrisinātu šo jautājumu, ir nepieciešama labāka izpratne par zarnu mikrobiotas un imūnsistēmas mijiedarbību.

Indivīdiem novecojot, noteiktu labvēlīgo baktēriju sugu, piemēram, Bifidobacterium, samazināšanās tiek aizstāta ar patogēnu sugu, ti, Enterobacteriaceae, augšanu [232]. Par Firmicutes samazināšanos un proteobaktēriju skaita palielināšanos ziņots arī gados vecākiem cilvēkiem [233]. Turklāt zarnu disbioze ir saistīta ar vairākām ar vecumu saistītām slimībām, tostarp aptaukošanos [234], 2. tipa diabētu [235], Alcheimera slimību [236] un palielinātu infekciju sastopamību [237-239]. Vēža attīstības risks ir lielāks arī gados vecākiem cilvēkiem ar disbiozi saistīta hroniska iekaisuma, novājinātas novecojošu un neaktīvu audzēja šūnu fagocitozes un audzējam specifisko CD8 plus T šūnu aktivācijas traucējumu dēļ [240].

Tika arī ierosināts, ka disbioze ir galvenais iemesls dažādām ar vecumu saistītām patoloģijām un priekšlaicīgai nāvei gados vecākiem cilvēkiem, izraisot pārmērīgu iekaisumu un vairākas komplikācijas, tostarp noplūdes zarnās un pavājinātas kuņģa-zarnu trakta funkcijas [228]. Saskaņā ar to īpašs mikrobu sugu sastāvs un daudzveidība ir saistīta ar veselību, fizisko sagatavotību un palielinātu dzīvildzi gados vecākiem cilvēkiem [241,242]. Nesen veikts pētījums atklāja, ka veseliem gados vecākiem cilvēkiem ir īpaša novirze mikrobiotas sastāvā, savukārt vājiem gados vecākiem cilvēkiem šīs novirzes nav [242]. Turklāt augsts Bacteroides daudzums novecošanas laikā korelē ar samazinātu izdzīvošanas līmeni 4-gadu novērošanas laikā. Vēl viens nesen veikts darbs ar 15 gadu novērošanu ziņoja, ka Enterobacteriaceae pārpilnība bija būtiski saistīta ar nāves gadījumiem, kas saistīti ar kuņģa-zarnu trakta un elpošanas ceļu cēloņiem gados vecākiem cilvēkiem [243].

Disbioze var izraisīt zarnu barjeras integritātes defektus, kas izraisa baktēriju sugu pārvietošanos uz saimnieka audiem. Šīs baktērijas rada iekaisumu, piesaistot neitrofilus un diferencētas Th17 šūnas [244]. Piemēram, grampozitīvu patobiontu E.gallinarum translokācija, kas rodas zarnu barjeras defektu dēļ, izraisa Th17 reakciju un autoantivielu veidošanos [245].

Akkermansia ir labvēlīgs kommensāls, kas aizsargā zarnu barjeras integritāti [228] un uzlabo antivielu un T šūnu atbildes reakciju [246]. Akkermansia zudums ir saistīts ar insulīna rezistenci gados vecākiem primātiem un pelēm [247. Samazināts butirāta un Akkermansia daudzums palielina zarnu noplūdi, kas savukārt palielina iekaisuma reakcijas.

No otras puses, pētījums ar cilvēkiem ziņoja, ka Akker-mānija ir biežāk sastopama gados vecākiem cilvēkiem [248]. Turklāt Akkermansia bija ievērojami korelēta ar seruma IgA un CD8 plus T šūnām un negatīvi korelēja ar CD4 plus T šūnām gados vecākiem cilvēkiem. Bacteroidetes, kas ir mazāk izplatītas gados vecākiem cilvēkiem, bija pozitīvi korelētas ar seruma IgG līmeni un CD4 plus T šūnu pārpilnību vidējā vecuma grupā. Noslēgumā jāsaka, ka šis pētījums izceļ attiecības starp adaptīvo imūnsistēmu un zarnu mikrobiotas sastāvu, lai gan trūkst tiešas saiknes starp tām.

Mikrobiota ietekmē arī slimības gaitu un vakcīnas atbildes reakcijas gados vecākiem cilvēkiem. Lai gan cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) pretvīrusu terapija ir veiksmīga un palielina pacientu paredzamo dzīves ilgumu, gados vecāki HIV un cilvēki vairāk cieš no blakusslimībām nekā gados vecāki cilvēki ar HV. HIV plus gados vecākiem cilvēkiem ir mazāk CD4 plus T šūnu un vairāk CD8 plus T šūnu nekā HIV indivīdiem, kas vecāki par 55 gadiem[249]. Turklāt Prevotella daudzums zarnās ir ievērojami lielāks indivīdiem ar zemu CD4 un T šūnu skaitu. Prevotella iepriekš bija saistīta ar sirds un asinsvadu slimībām [250], taču vēl nav skaidrs, kā tā mijiedarbojas ar imūnsistēmu. No vecuma atkarīgas zarnu mikrobiotas izmaiņas, iespējams, veicina vāju imūnreakciju pēc vakcinācijas [251]. Dažos pētījumos tika ziņots, ka probiotikas piedevas paaugstina antivielu titrus pēc gripas vakcīnas gados vecākiem cilvēkiem [252-255], turpretim daži pētījumi uzrādīja ierobežotu vai nekādu efektu [87 256 257]. Rezultātu atšķirības var būt saistītas ar vairākiem faktoriem, tostarp parauga lielumu, probiotiku veidu un piegādes ceļu. Neskatoties uz to, pētījumi stingri liecina, ka mikrobiotas nelīdzsvarotība izraisa pavājinātu imūnreakciju, un veselīga sastāva atjaunošana varētu būt noderīga labākai vakcīnas reakcijai gados vecākiem cilvēkiem.

Iedzimta imūnās atmiņas indukcija, ko veic zarnu mikrobiota

Kā adaptīvās imūnās šūnas iedzimtās imūnsistēmas locekļi cieši mijiedarbojas ar zarnu mikrobiotu. Daži pētījumi liecina, ka mikrobiota varētu regulēt imūnās atmiņas attīstību, sagatavojot vai panesot šūnas ar mikrobu antigēniem un SCFA. Piemēram, -glikāns, sēnīšu šūnu sienas komponents, un BCG darbojas attiecīgi caur dektīna-1 un NOD2 signālu ceļiem [91 100]. Tā kā Dektīna-1 un Nod līdzīgie receptori (NLR) ir atrodami dažādu veidu zarnu šūnās, tostarp šūnās, kas nav imūnas, ir ticams, ka šīs šūnas attīsta imūno atmiņu, jo tās tiek pakļautas zarnu mikrobiomam. . Atbalstot šo argumentu, tika pierādīts, ka peptidoglikāna fragmenti, kas iegūti no zarnu mikrobiotas, aktivizē iedzimto imūnsistēmu, veicinot neitrofilu iznīcināšanas spēju [258].

Turklāt tika pierādīts, ka zarnu mikrobiota inducē mielopoēzi, lai aizsargātu peles pret infekciju [259], līdzīgi kā mieloīdo priekšteču skaita palielināšanās peļu kaulu smadzenēs pēc apmācītas imunitātes indukcijas ar glikāna ievadīšanu[108]. Citi no mikrobiotas iegūti komponenti, piemēram, lipopolisaharīds (LPS), flagellīns un -glikāns, arī var izraisīt apmācītu imunitāti zarnās, lai gan stimulu deva ir būtiska imūnās atmiņas vai tolerances reakcijai [260]. Kā minēts iepriekš, apmācītu imunitāti nodrošina plaša metabolisma un epiģenētiskā programmēšana. Molekulas un metabolīti, ko ražo kommensālie zarnu mikrobi un paši mikrobi, spēj izraisīt šādas izmaiņas gan iedzimtajās, gan adaptīvajās imūnās šūnās [261]. Piemēram, neskatoties uz to, ka tas izraisa pretmikrobu aktivitātes palielināšanos, zarnu mikrobu ražotajam butirātam ir pretēja ietekme uz apmācīto imunitāti makrofāgos, kas, iespējams, izriet no samazinātas mTOR aktivitātes un HDAC3 inhibīcijas [262].

Ir svarīgi atzīmēt, ka šūnas, kas nav imūnas, piemēram, fibroblasti [263], epitēlija šūnas [264] un zarnu stromas šūnas (ISC) [265], arī spēj veidot imūno atmiņu, uzrādot paaugstinātu reakciju pēc sekundārās infekcijas. Tika pierādīts, ka ISC var ātrāk iztīrīt infekciju sekundāras vai nesaistītas infekcijas laikā, norādot uz imūnās atmiņas klātbūtni [266]. Tāpēc arī neimūnās šūnas veicina homeostāzi starp zarnu mikrobiem un imūnsistēmu.

Ņemot vērā ciešo saikni starp zarnu mikrobiotu un iedzimtas imūnās atmiņas indukciju, varētu izvirzīt hipotēzi, ka apmācītu imunitāti varētu traucēt disbioze gados vecākiem cilvēkiem. Slikti apmācīta imūnreakcija var padarīt vecāka gadagājuma cilvēkus uzņēmīgākus pret infekcijām, bet pārspīlēti. var veicināt slimības patoģenēzi. Tomēr ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai saprastu, kā ar vecumu saistītas izmaiņas mikrobiotā ietekmē iedzimto imūno atmiņu.

Saruna starp imūnsistēmu un smadzenēm

Novecošana izraisa ievērojamu centrālās nervu sistēmas (CNS) pasliktināšanos, ko izraisa DNS bojājumi, atkritumu produktu uzkrāšanās, oksidatīvs stress, traucēta enerģijas homeostāze un traucēta funkcija [267]. Smadzenes un pārējā CNS nav imunoloģiski izolētas, kā kādreiz tika uzskatīts: starp imūnsistēmu un CNS ir plaša savstarpēja saruna. Smadzeņu homeostāze un reģenerācija ir atkarīga no spēcīgas imūnsistēmas [268]. Tāpēc imūnsistēmas pasliktināšanās līdz ar vecumu veicina un saasina smadzeņu novecošanos un neirodeģeneratīvas slimības.

CNS parenhīmā pastāvošais imūnšūnu tips ir mikroglija, kas rodas no primitīviem makrofāgu priekštečiem dzeltenuma maisiņā agrīnā attīstības stadijā [269]. Mikroglijas ir ārkārtīgi svarīgas veselīgu smadzeņu uzturēšanai. Viņi veic imūnnovērošanu, reaģē uz infekcijām, organizē saziņu ar cirkulējošo imūnsistēmu, regulē neironus un citus šūnu veidus smadzenēs, fagocitozē šūnu atliekas, nepareizi salocītus proteīnus, toksiskus produktus un pat sinapses [270]. Mikroglijas izmaina novecošanās un veicina ar vecumu saistītas neirodeģeneratīvas slimības [271]. Viņu fagocītu spēja samazinās līdz ar vecumu, un tie veicina hroniska zemas pakāpes iekaisuma stāvokli. Sakarā ar to, ka šajā pārskatā uzmanība tiek pievērsta imūnai atmiņai, mēs neiedziļināsimies sīkāk par mikrogliju un tā vietā koncentrēsimies uz adaptīvās imunitātes un apmācītās imunitātes lomu smadzeņu novecošanās kontekstā.

Asins-smadzeņu barjera (BBB) ​​lielā mērā novērš imūno šūnu infiltrāciju smadzenēs. Tomēr daži imūno šūnu veidi atrodas cerebrospinālajā šķidrumā (CSF) un asins-CSF barjerā koroidā pinumā (CP)[272]. CP, kas atrodas smadzeņu kambaros, ir CSF veidojošs epitēlija šūnu tīkls ar iegultiem kapilāriem. T šūnas atrodas CP, un tās regulē imūno šūnu apriti CSF, aktivizējot no IFNy atkarīgu CP epitēlija aktivāciju [273].

Imūnās šūnas veicina neironu izdzīvošanu un neiroģenēzi homeostāzes laikā, pēc traumas vai neirodeģeneratīvos apstākļos [272]. CNS bojājumi izraisa aizsargājošu T-šūnu reakciju, kas novērš neironu zudumu [274]. CD4 plus limfocīti spēlē visredzamāko lomu šajā "neiroprotektīvajā imunitātē".

Neiroprotektīva T-šūnu imunitāte

CP satur CD4 plus T šūnas ar efektoratmiņas fenotipu, kas atpazīst CNS specifiskos pašantigēnus[275]. Šīs šūnas var saņemt signālus no cirkulācijas caur epitēliju un CNS caur CSF un organizēt integrētu reakciju, lai uzturētu smadzeņu homeostāzi [276]. Astrocīti, šūnu tips, kas palīdz uzturēt sinapses un BBB, starp dažādām citām funkcijām, iegūst neiroprotektīvu fenotipu un samazina neironu apoptozi, ja tos kultivē kopā ar T šūnām [277]. Muguras smadzeņu traumas laikā CNS specifiskās autoreaktīvās T šūnas migrē uz traumas vietu, kavē cistu veidošanos un veicina aksonu saglabāšanos [278].

Pelēm ar T šūnu deficītu cilmes šūnu proliferācija ir samazināta, kā rezultātā samazinās jaunu neironu skaits, savukārt neiroģenēze tiek pastiprināta transgēnām pelēm ar CNS specifisko autoreaktīvo T šūnu pārpalikumu [268]. T-šūnu atvasinātā citokīna IFNy papildināšana var uzlabot neiroģenēzi vecām pelēm ar Alcheimera slimību [279]. CNS specifiskās T šūnas ir būtiskas arī telpiskajai mācīšanās un atmiņas nodrošināšanai. Pelēm ar imūndeficītu telpiskā atmiņa ir traucēta, bet to var atjaunot, atjaunojot imūnās šūnas pat vecām pelēm [280]. Motoro neironu slimības amiotrofiskās laterālās sklerozes (ALS) modeļos T šūnu deficīts paātrina slimības gaitu, savukārt atjaunošana veicina neiroprotezēšanu un aizkavē slimības progresēšanu [281-283]. Tomēr jāatzīmē, ka T šūnas veicina dopamīnerģisko neironu nāvi Parkinsona slimības peles modeļos [284].

Viens no mehānismiem, ar kuru palīdzību T šūnas uzlabo smadzeņu uzturēšanu, ir no smadzenēm iegūta neirotrofiskā faktora (BDNF) regulēšana. BDNF signalizācijai, izmantojot tropomiozīna receptoru kināzi B (TrkB), ir plaša nozīme, piemēram, pieaugušo neiroģenēzē [285], atmiņas veidošanā. , un izguve [286 287], un to regulē antidepresantu ārstēšana [288]. BDNF līmenis ir zemāks pelēm, kurām trūkst Tšūnu [268]. BDNF ir saistīts ar depresīvu uzvedību un peļu imunizāciju ar mielīna atvasinātu peptīdu, ģenerējot CNS specifisku imunitāti, atjaunojot BDNF līmeni, uzlabojot neiroģenēzi un samazinot depresīvu uzvedību [289]. Turklāt veselīga stresa reakcija pelēm ir saistīta ar T šūnu tirdzniecību smadzenēs un BDNF līmeni. Stresa izraisīto nemierīgo uzvedību mazina arī imunizācija ar mielīna atvasinātu peptīdu [290]. Ir pierādīts, ka, izņemot neironus un mikrogliju, pašas T šūnas izdala BDNF [291].

Ir pierādīts, ka tregs arī aizsargā un aizkavē slimības progresēšanu ALS gadījumā, samazinot mikroglia aktivāciju [292]. Alcheimera slimības modeļos Treg transplantācija uzlabo kognitīvās spējas un samazina amiloīda plāksnes [293]. Turklāt zemāka Treg/Th17 attiecība ir saistīta ar smagāku slimību pacientiem ar multiplo sklerozi, novājinošu autoimūnu slimību, kas ietekmē neironus [294].

Lai gan pārmērīga imūnreakcija pasliktinātu smadzeņu darbību, precīzi noregulēta T šūnu imunitāte ir nepārprotami svarīga veselīgai smadzeņu homeostāzei un atveseļošanai pēc ievainojumiem. Jebkura iejaukšanās, kas vērsta uz šo parādību, ir rūpīgi jākontrolē, lai izvairītos no iekaisuma bojājumiem; tomēr ieskats par adaptīvās imunitātes lomu smadzeņu veselībā paver jaunas iespējas, lai cīnītos pret smadzeņu traumām vai ar vecumu saistītām neirodeģeneratīvām slimībām.

Trenēta imunitāte Microglia

Jaunākie pētījumi liecina, ka mikroglia šūnās var izraisīt iedzimtu imūno atmiņu. Vienā pētījumā tika konstatēta epiģenētiska pārprogrammēšana mikroglijās pēc sistēmiskas LPS ievadīšanas vismaz 6 mēnešus [295]. Interesanti, ka, lai gan viena LPS injekcija izraisīja apmācītu fenotipu mikroglijā, atkārtota LPS injekcija izraisīja tolerances indukciju. Tāpat tika konstatēts, ka mazas TNF devas ievadīšana izraisa mikroglia apmācību. Alcheimera slimības peles modelī apmācīta imunitāte saasināja slimību, bet tolerance to atviegloja. Nesenais pētījums apstiprināja LPS izraisītas apmācības konstatējumu un parādīja, ka sistēmiska glikāna ievadīšana var izraisīt arī apmācītu imunitāti mikroglijā [296]. Tomēr apmācītais mikroglijas fenotips tika novērots tikai divas dienas pēc gruntēšanas, un 7. dienā tas vairs nebija sastopams, iespējams, norādot uz ilgstošas ​​epiģenētiskās pārprogrammēšanas trūkumu. Tāpēc ir vērts izpētīt treniņu spēku un noturību ar dažādām devām un dažādiem injekciju režīmiem.

Novecojošās smadzenes

Daudzas smadzeņu funkcijas pasliktinās līdz ar novecošanu, dažas pat sāk pasliktināties pēc trešās dzīves desmitgades [297]. Vājinātās funkcijas ietver apstrādes ātrumu, problēmu risināšanu, plūstošu spriešanu, uztveres spējas, verbālo plūdumu un darba atmiņu. Tomēr traucējumi ne vienmēr korelē ar hronoloģisko vecumu. Tas drīzāk ir rezultāts pieaugošajam uzturēšanas pieprasījumam, ko izraisa bojājumu uzkrāšanās un imūnsistēmas nespēja uzraudzīt smadzenes, lai apmierinātu šīs prasības. Protams, novecošana veicina gan pieprasījumu, gan imūnsistēmas nespēju, izmantojot iepriekš apspriestos mehānismus.

Novecojušas mikroglijas attīsta iekaisumu veicinošu fenotipu [298]. Pēc galvas traumas vai infekcijas tie rada pārmērīgu daudzumu pro-iekaisuma citokīnu ilgāku laiku, salīdzinot ar veselām jaunām smadzenēm[299]. Šis iekaisuma stāvoklis izraisa kavētu neiroģenēzi [300, 301]. Iekaisuma veicinoša vide arī kavē ilgtermiņa atmiņas modulatorus, piemēram, BDNF un no aktivitātes atkarīgo citoskeleta saistītu proteīnu, un izraisa atmiņas disfunkciju [299]. Cirkulējošā BDNF līmenis cilvēkiem samazinās līdz ar vecumu, un ir pierādīts, ka smadzeņu līmenis samazinās grauzēju modeļos [302], kas varētu atspoguļot ar vecumu saistītu T šūnu skaita un funkciju samazināšanos.

Novecošana ir saistīta arī ar pastiprinātu efektoratmiņas CD8 plus T šūnu piesaisti CP un smadzeņu apvalkiem — membrānām, kas pārklāj smadzenes [303]. Tika pierādīts, ka šīs šūnas homeostāzes laikā pasliktina mikroglia funkciju, bet traumas gadījumā uzlabo iekaisuma citokīnu veidošanos. Turklāt gados vecākiem cilvēkiem Treg skaits ir paaugstināts; tomēr viņu migrācijas spēja un funkcija, visticamāk, ir traucēta, jo viņi nespēj kontrolēt neirodeģenerāciju. Piemēram, multiplās sklerozes pacientu Tregiem ir mazāka imūnsupresīvā spēja un tie nespēj izdzīvot smadzeņu sklerozes bojājumu gadījumā [304].

Hroniska iekaisuma gadījumā, lai gan iedzimtajām imūnšūnām parasti ir tolerance, kas izraisa mazāku citokīnu veidošanos, mikroglijas iegūst iekaisīgāku fenotipu, paātrinot kognitīvo samazināšanos [305]. Turklāt vecos organismos novērots augsts cirkulējošā TNFa līmenis. var arī izraisīt bojājumus, izraisot apmācītu imunitāti mikroglijā, kā minēts iepriekš. Tāpēc līdzsvarota iedzimta imunitāte ir tikpat svarīga smadzeņu veselīgai uzturēšanai kā adaptīvā imunitāte.

Cīņa pret imūno novecošanos no visiem leņķiem

Centieni palēnināt vai atjaunot novecošanos nebūt nav ierobežoti. Tomēr lielākajā daļā pētījumu novērtētie iznākuma rādītāji ir ierobežoti tādā nozīmē, ka tie nepiedāvā mehānisku ieskatu vai koncentrējas uz konkrētiem procesiem. Tomēr dažas aizraujošas iejaukšanās, tostarp kaloriju ierobežošana, metformīns un fiziskie vingrinājumi, traucē novecošanos vairākos līmeņos, tostarp imunitātes, vielmaiņas, epigenētikas, mikrobiotu un nervu sistēmas līmenī (2. attēls). Turpmākajās nodaļās tiek apspriests

2. att. Daudzsološas pretnovecošanās iejaukšanās, kas vērstas uz vairākiem novecošanas procesa aspektiem. Metformīns aizkavē cilmes šūnu novecošanos, uzlabo mitohondriju darbību, novērš telomēru saīsināšanos, novērš ar vecumu saistītās epiģenētiskās modifikācijas un samazina zarnu noplūdi un disbiozi. Fiziskie vingrinājumi, pat ja tie tiek uzsākti vēlīnā dzīves posmā, uzlabo imūno šūnu skaitu un funkcijas, atjauno mitohondriju metabolismu, novērš šūnu novecošanos, novērš kognitīvās funkcijas samazināšanos un samazina neirodeģeneratīvo slimību risku. Resveratrols, kas pieejams vīnogās un sarkanvīnā, darbojas kā antioksidants, pagarina dzīves ilgumu dažādos modeļorganismos, mazina sistēmisku iekaisumu un palēnina epiģenētisko novecošanos. Kaloriju ierobežojums par 20-40 procentiem pagarina dzīves ilgumu un samazina visu iemeslu mirstību primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, aizkavē epiģenētisko novecošanos, atjauno zarnu mikrobiotu un palēnina izziņas pasliktināšanos. Šūnu mehānismi, ko izmanto šīs ārstēšanas metodes, ietver mTOR/AKT ass ierobežošanu un AMPK un SIRT1 aktivizēšanu dažādos veidos, lai risinātu novecošanas problēmu un detalizēti aprakstītu daudzsološāko pretnovecošanās ārstēšanas līdzekļu mehānismus.

Metabolisma iejaukšanās

Lielākajā daļā cilvēka evolūcijas barības vielu bija maz, un, lai tās iegūtu, bija nepieciešamas lielas fiziskās aktivitātes. Tādējādi cilvēki attīstījās, lai pielāgotos šiem apstākļiem. Tiek ierosināts, ka mūsu pašreizējais mazkustīgais dzīvesveids ar pārmērīgu uzturvielu daudzumu izraisa vielmaiņas slimību, piemēram, aptaukošanās, diabēta un sirds un asinsvadu slimību, lielo izplatību [306]. Turklāt vecums ir šo stāvokļu riska faktors, kā minēts iepriekš, un imūnnovecošanās ir daudz kopīga ar vielmaiņas slimību profiliem. Tāpēc koncentrēšanās uz vielmaiņas traucējumiem ir saprātīga pieeja, lai vienlaikus cīnītos pret novecošanos un vielmaiņas traucējumiem. Kaloriju ierobežojums (CR) un vingrinājumi, kas tuvina mūs senču apstākļiem, ieņem vadošo pozīciju šajā pētījumu virzienā.

CR attiecas uz kopējā kaloriju patēriņa samazinājumu par 20-40 procentiem. No rauga sēnītēm līdz primātiem ir vairākkārt pierādīts, ka CR pagarina dzīves ilgumu [307]. Rēzus pērtiķiem CR, sākot no jauna pieauguša vecuma, trīs reizes samazināja ar vecumu saistītu mirstības risku, bet visu cēloņu mirstību par 1.{101} {6}} reizes [308]. Citā pētījumā CR samazināja diabēta, vēža un sirds un asinsvadu slimību sastopamību, vienlaikus aizkavējot slimības rašanos [309]. Kontrastējošā pētījumā netika ziņots par dzīvildzes uzlabošanos, lai gan vēža un diabēta sastopamība bija samazināta [310].

Randomizētā kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 218 cilvēki bez aptaukošanās, 2-gadu CR diēta samazināja cirkulējošā TNF līmeni un pārsteidzoši samazināja kardiometabolisma riska marķierus, piemēram, holesterīnu un triglicerīdus, bez jebkādām ar iejaukšanos saistītām blakusparādībām [311]. Līdz šim nav neviena cilvēka pētījuma, kas ziņotu par būtisku CR ietekmi uz ilgmūžību. Ir nepieciešami lieli un plaši pētījumi ar ģenētiski daudzveidīgām populācijām, lai nostiprinātu CR solījumu cilvēkiem.

Dažādas CR vielmaiņas ietekmes ietver mTOR un insulīna signalizācijas pazemināšanos un SIRT1 aktivizēšanu, kam visiem ir plaša ietekme uz imūno šūnu darbību [312]. Ir pierādīts, ka CR aizkavē T šūnu novecošanos rēzus pērtiķiem [313]. Turklāt tika paplašināti CD4t un CD8 plus naivie Tšūnu kopumi, un palielinājās aizkrūts dziedzera izvade un T šūnu proliferācija, bet pēc CR tika samazināta IFNy ražošana CD8 plus šūnās. Lai gan šķiet, ka uzņemto kaloriju skaita samazināšana maina vecuma izraisītas vielmaiņas izmaiņas un uzlabo veselību un ilgmūžību, ir svarīgi atzīmēt, ka daži pētījumi ar grauzējiem ziņoja par pavājinātu adaptīvo reakciju un palielinātu mirstību pret A gripas un Rietumnīlas vīrusiem gados vecākiem dzīvniekiem. pēc CR [314,315]. Tomēr nesen veikts pētījums ar pelēm atklāja CR aizsargājošo iedarbību pret M.tuberculosis infekciju. Šis efekts bija saistīts ar vielmaiņas maiņu, ko raksturo mTOR inhibīcija, bet pastiprināta glikolīze un samazināts FAO, kā arī

palielināta autofagija [316].mTOR inhibitors rapamicīns darbojās sinerģiski ar CR un vēl vairāk pastiprināja autofagiju, izraisot efektīvāku M. tuberculosis inhibīciju.

Līdzīgi kā CR, vingrinājumi ir daudzsološi, lai traucētu imūnsenescenci. Regulāri vingrojošām vecākām sievietēm bija labākas NK un T šūnu funkcijas, salīdzinot ar vecuma sievietēm, kas mazkustīgs [317]. Naivo T šūnu skaits un aizkrūts dziedzera izdalīšanās bija augstāks fiziski aktīviem gados vecākiem cilvēkiem, līdzīgi kā jauniem pieaugušajiem, salīdzinot ar mazkustīgiem [318]. Viņiem bija arī zemāks cirkulējošais IL-6 un augstāks IL-7, kas ir būtiski T šūnu attīstībai. Tomēr novecojošo CD8 plus T šūnu skaits grupās neatšķīrās. Pēc 8-nedēļas treniņu programmas vecāka gadagājuma pieaugušo imūnās šūnām bija pastiprināta autofagija un samazināts NLRP3 iekaisuma process [319]. Vingrinājumi arī uzlaboja mitofagiju un mitohondriju bioģenēzi skeleta muskuļu šūnās un imūnās šūnās, atjaunojot šūnu vielmaiņas stāvokli, ko pasliktināja novecošanās[320].

Papildus dzīvesveida iejaukšanās pasākumiem tiek pētīts arī ķīmisko vielmaiņas regulatoru potenciāls pret novecošanos. Metformīns, ko cilvēkiem droši lieto vairāk nekā 60 gadus tā glikozes līmeni pazeminošajam efektam, mazina ar vecumu saistītas pazīmes, izmantojot dažādus mehānismus. Tajos ietilpst AMPK aktivizēšana, mTORCl inhibīcija, uzlabota mitohondriju bioģenēze, insulīna/IGF1 signālu samazināšana un SIRT1 aktivizēšana [321]. Turklāt met-formīns aizkavē cilmes šūnu novecošanos un samazina telomēru saīsināšanos. Kopumā šķiet, ka tas iedarbojas uz visām novecošanas pazīmēm. Pašlaik tiek plānots liels klīniskais pētījums ar vairāk nekā 3000 personām vecumā no 65-79, lai novērtētu metformīna pretnovecošanās potenciālu (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, vēl viens mTOR inhibitors, pavājināja imunitāti un uzlaboja antivielu reakciju pret gripas vakcināciju gados vecākiem cilvēkiem [322]. Lai gan šajā pētījumā lielākā daļa imūno šūnu apakškopu netika mainītas, T šūnas, kas bija pozitīvas attiecībā uz programmētu šūnu nāves proteīnu 1 (PD-1), kas ir izsīkuma marķieris, tika ievērojami samazinātas. Pēcpārbaudes pētījumā ar 264 gados vecākiem cilvēkiem tika ziņots par paaugstinātu pretvīrusu ekspresiju, uzlabotu atbildes reakciju uz vakcināciju pret gripu un kopumā mazāku infekciju skaitu [323]. SIRT1 aktivizēšana ir vēl viena pieeja imūnsenescences apkarošanai. Ir zināms, ka tas uzlabo B šūnu proliferāciju un darbību, un tāpēc var palīdzēt uzlabot antivielu atbildes reakciju, kas samazinās līdz ar vecumu [324]. SIRT1 var modulēt vielmaiņas ceļus, izmantojot proteīnu un histonu dezacetilēšanu [325]. SIRTl mērķi ietver NF-KB, hipoksijas izraisītu faktoru 1-alfa (HIFla) un FOXO transkripcijas faktorus. Turklāt SIRT1 aktivācija pastiprina BCG izraisītu apmācītu imunitātes reakciju [326]. Neraugoties uz pētījumiem ar pelēm ar SIRT{16}}aktivatoriem, kas uzrāda aizkavētus ar vecumu saistītus fenotipus un ilgāku dzīves ilgumu [327, 328], nav pierādījumu, kas liecinātu, ka SIRTl ir saistīta ar cilvēku ilgmūžību [329].

Resveratrols, polifenola savienojums, kas atrodams sarkanvīnā, ir spēcīgs SIRT1 aktivators[330]. Ir arī parādīts, ka tas aktivizē AMPK, tādējādi apspiežot mTOR signalizāciju[331]. Neatkarīgi no in vitro pētījumiem un iekaisuma slimību modeļiem, kas uzrāda resveratrola antioksidantu un pretiekaisuma darbību[332], vairāki pētījumi ar pelēm atklāj tā pretvīrusu spēju[333 334]. Runājot par ilgmūžību, pētījumos netika ziņots par būtisku resveratrola dzīves ilguma pagarināšanu. veselas peles [327 335]. Tomēr pelēm, kuras baroja ar augstu kaloriju diētu, resveratrols mainīja transkripcijas profilu pret standarta barotām pelēm [336]. Tas arī uzlaboja jutību pret insulīnu un palielināja dzīvildzi. Līdzīgi rezultāti tika novēroti rēzus pērtiķiem, kuri lietoja diētu ar augstu tauku saturu un augstu cukura saturu [337]. Trīsdesmit dienu resveratrola papildināšana vīriešiem ar aptaukošanos izraisīja vielmaiņas izmaiņas caur AMPK-SIRT1 asi un samazināja sistēmisko iekaisumu, glikozes un triglicerīdu līmeni[338]. Tomēr līdzīgā pētījumā netika ziņots par resveratrola labvēlīgo ietekmi [339].

Kopumā ir ļoti daudzsološas terapeitiskās pieejas, kas vērstas uz vielmaiņas ceļiem, kas ir imūnnovecošanās un ar vecumu saistītu vielmaiņas slimību pamatā. Tomēr ir nepieciešami liela mēroga randomizēti kontroles pētījumi ar cilvēkiem, lai noskaidrotu, vai šie aizraujošie novērojumi primātos, kas nav cilvēkveidīgie primāti, un mazāki paraugorganismi ir izmantojami lietošanai cilvēkiem.

Epiģenētikas modulējošās stratēģijas

Epiģenētiskas iejaukšanās ir izmantotas vairākām ar vecumu saistītām slimībām, piemēram, vēzis, diabēts un Alcheimera slimība; tomēr tikai daži pētījumi ir īpaši vērsti uz vecuma atkarīgām izmaiņām epiģenētiskajā struktūrā[340]. Tā vietā vielmaiņas iejaukšanās, ko izmanto, lai apturētu imunogēnu, darbojas arī, mainot ar vecumu saistīto epiģenētisko ainavu. Resveratrols, CR un metformīns ir trīs daudzsološas terapeitiskās iespējas, lai pārkonfigurētu ar vecumu saistītas DNS metilēšanas un histonu modifikācijas gados vecākiem cilvēkiem.

Intriģējošs pētījums atklāja, ka aizkrūts dziedzera reģenerācijas rezultātā epiģenētiskais vecums ir par 2{1}}gadiem jaunāks [341]. Dalībnieki vecumā no 51 līdz 65 gadiem saņēma 1-gadu ilgu ārstēšanu ar rekombinanto cilvēka augšanas hormonu, dehidroepiandrosteronu (DHEA), kas ir steroīdu hormonu prekursors, un metformīnu. Ārstēšana noveda pie funkcionālās aizkrūts dziedzera masas atjaunošanas, imūnšūnu apakšgrupu izmaiņām un citokīnu veidošanās, kā arī mainīja epiģenētisko profilu, kas bija saistīts ar jaunāku vecumu.

Rēzus pērtiķi, kuri tika pakļauti 40 procentu kaloriju ierobežojumam, novēloti parādīja metilēšanas izmaiņas, kas konstatētas vecākiem pērtiķiem [342]. Lai gan šis pētījums nesniedz tiešus pierādījumus par ilgāku mūža ilgumu, kas saistīts ar aizkavētu metilēšanas novirzi, tas liecina, ka CR varētu izmantot, lai palēninātu novecošanās procesu. Atbilstoši tam, uzlabojot peļu dzīves ilgumu ar resveratrolu vai CR, tika panākta lēnāka epiģenētiskā novecošanās [343]. Ir arī pierādīts, ka mūža CR novērš ar vecumu saistītas DNS metilēšanas izmaiņas smadzenēs, nodrošinot neiroaizsardzību [344].

Daži pētījumi izskaidro, kā CR var ietekmēt epigenētiku. Šie mehānismi ietver samazinātu histona acetilāciju, ko izraisa palielināta SIRTI ekspresija, augstāka DNS metiltransferāzes (DNMT) aktivitāte un specifisku regulējošo gēnu, piemēram, Ras, hipermetilācija [340]. Tāpat metformīns iedarbojas uz epiģenētiskajām iezīmēm, aktivizējot SIRT1 un inhibējot HDAC [345]. Cik mums zināms, nav pētījumu, kas pētītu CR ietekmi uz ar novecošanu saistītām epiģenētiskām izmaiņām, iespējams, šādu ilgtermiņa iejaukšanās ierobežojumu dēļ cilvēkiem.

Iespējamās ārstēšanas metodes, kuru mērķis ir mikrobiota

Tā kā zarnu mikrobiota regulē saimnieka metabolismu, pretnovecošanās iejaukšanās, kas vērsta uz vielmaiņu, neizbēgami ietekmē zarnu mikrobiotu. Piemēram, metformīns ne tikai iedarbojas uz vielmaiņas ceļiem, bet arī modulē zarnu mikrobiotu. Pētījumā, kurā tika pētīta metformīna iedarbība uz aptaukošanos un vecām pelēm, tika konstatēts IL-1 un IL-6 samazinājums epididimālajos taukos, kas bija saistīts ar izmaiņām zarnu mikrobiem [346]. Turklāt 2. tipa diabēta pacientiem, kuri lietoja metformīnu, zarnās bija lielāks Akkermansia daudzums [347], kas bija saistīts ar mazāku baktēriju pārvietošanos un disbiozes risku [348]. Atbilstoši tam metformīns samazināja ar vecumu saistītu zarnu noplūdi un iekaisums pelēm [349].

Vēl viena ārstēšanas stratēģija imunogēna apturēšanai, mērķējot uz mikrobiotu, ir pro- un prebiotiku lietošana. Probiotikas ir piedevas, kas satur dzīvus mikroorganismus, savukārt prebiotikas ir substrāti, ko mikroorganismi var izmantot iztikai [350]. Lai gan ir pretrunīgi pierādījumi, pētījumi liecina, ka regulāra probiotiku lietošana var modulēt zarnu mikrobu daudzveidību un pārpilnību, samazinot disbiozes sastopamību [351,352]. Probiotikas ir saistītas ar uzlabotām imūnreakcijām, kas izriet no palielināta B un T šūnu skaita, pastiprinātas NK šūnu aktivitātes [353] un augstākas IgA ražošanas pret gripas vīrusu gados vecākiem cilvēkiem [354]. Turklāt papildināšana ar probiotikām palīdzēja samazināt oportūnistisko baktēriju Clostridium dif-file vairošanos gados vecāku cilvēku vidū[355]. Pretēji šiem atklājumiem 10 randomizētu kontrolētu pētījumu metaanalīze neuzrādīja probiotiku labvēlīgu ietekmi uz iekaisuma citokīnu ražošanas samazināšanos [356].

Probiotiku kombinācijai ar prebiotikām, ti, sinbiotikām, ir arī labvēlīga ietekme, piemēram, probiotiku papildināšanai. Divus mēnešus ilga ārstēšana gados vecākiem cilvēkiem ar sinbiotisko formulu ievērojami uzlaboja metaboliskā sindroma parametrus apritē un samazināja iekaisuma proteīnu, piemēram, TNF un C-reaktīvo proteīnu, daudzumu [357]. Dubultakls 4-nedēļas simbiotiskās ārstēšanas pētījums ziņoja par bifidobaktēriju, aktinobaktēriju, firmicūtu un metabolīta butirāta palielināšanos ārstēšanas grupā, salīdzinot ar placebo, savukārt proteobaktērijas un pro-iekaisuma citokīni bija mazāki [358].

Kaloriju ierobežojums varētu būt vēl viena ārstēšanas stratēģija, lai uzlabotu kognitīvās funkcijas, vielmaiņas parametrus un zarnu mikrobiotu gados vecākiem cilvēkiem. CR palēnināja kognitīvo samazināšanos Alcheimera slimības peles modelī, kas saistīta ar palielinātu Bacteroides zarnās. Vecāka gadagājuma peles, kuras 2 mēnešus saņēma par 30 procentiem mazāk kaloriju, mikrobiotā ievērojami mainījās uz līdzsvarotāku sastāvu, kas līdzīgs jauno pelēm [359]. Mūža CR izraisīja plašākas izmaiņas mikrobiotā, samazināja iekaisuma peptīdu koncentrāciju un pagarināja peļu dzīves ilgumu [360]. Tomēr nesen veikts pētījums atklāja, ka smaga CR, vairāk nekā 50 procenti, izjauc mikrobiotas daudzveidību un izraisa patogēno baktēriju C. difficile augšanu [361]. Tādējādi ir ļoti svarīgi rūpīgi noteikt CR apjomu un ilgumu.

Iejaukšanās smadzeņu novecošanai

Fiziskie vingrinājumi ir lielisks veids, kā veicināt smadzeņu veselību. Vingrinājumi neitralizē kognitīvos traucējumus, samazina demences risku, uzlabo telpisko atmiņu un uzlabo neiroplastiskumu [362]. Fiziskā aktivitāte var mazināt riska alēļu ietekmi uz atmiņas traucējumiem [363] un aizsargāt pret Alcheimera slimības attīstību [364, 365]. Sistemātisks 16 pētījumu pārskats, kuros kopumā piedalījās 163 797 dalībnieki, ziņoja, ka regulāras fiziskās aktivitātes samazināja demences un Alcheimera slimības risku attiecīgi par 28% un 45% [366]. Jāatzīmē, ka ar vingrinājumiem saistītais riska samazinājums tika novērots lielākajā daļā atsevišķu pētījumu neatkarīgi no vingrinājumu biežuma un intensitātes.

Pētījumi liecina, ka vingrošanas antioksidanta un pretiekaisuma iedarbība ir potenciālie neiroaizsardzības mehānismi [367, 368]. Vingrošanas pretiekaisuma sekas ir samazināts cirkulējošais IL-6, bet palielināts IL-10 un IL-1RA, mazāks Treg skaits, lielāks iekaisuma monocītu skaits cirkulācijā un inhibēta monocītu funkcija [ 369]. Bez tam fiziskie vingrinājumi ir saistīti ar samazinātu novecojošo T šūnu skaitu, palielinātu NK šūnu citotoksicitāti un neitrofilo fagocitozi, kā arī garākiem telomēriem leikocītos [370]. Turklāt mērena kardiovaskulāra slodze uzlaboja seroaizsardzību pēc vakcinācijas pret gripu gados vecākiem cilvēkiem [371]. Imunitātes novecošanās palēnināšana ierobežotu smadzeņu novecošanos un izziņas pasliktināšanos, uzlabojot imūno uzraudzību un CNS labošanu.

Turklāt pat viena treniņa sesija paaugstina BDNF līmeni, ko vēl vairāk uzlabo regulāri vingrinājumi [372]. Interesanti, ka ar vingrinājumiem saistītais BDNF pieaugums vīriešiem ir izteiktāks nekā sievietēm. Ir pierādīts, ka ketona ķermeņi arī inducē BDNF ekspresiju [373, 374], iespējams, veicinot ketogēno diētu neiroprotektīvo efektu neiroloģisko slimību gadījumā [375].

CR ir vēl viena iejaukšanās, kas pierādīta, lai novērstu neironu bojājumus. Tas izraisa palielinātu BDNF ekspresiju un pastiprinātu neiroģenēzi [376], izraisa enerģisku pāreju no glikolīzes uz ketonu ķermeņu izmantošanu, aizsargā baltās vielas integritāti un uzlabo pelēm ilgtermiņa atmiņu[377]. Žurkām alternatīvas dienas CR režīms veicina neironu rezistenci pret ķīmiski izraisītiem bojājumiem [378]. Viens no CR izraisītās neiroprotekcijas mehānismiem, iespējams, ir saistīts ar oksidatīvā stresa nomākšanu smadzenēs [379, 380]. Tomēr tika ziņots, ka smaga CR ar kaloriju patēriņa samazināšanos par 50 procentiem izraisa depresīvu uzvedību žurkām [381]. Alcheimera slimības peļu modeļos CR spēj ierobežot amiloīda aplikuma nogulsnēšanos[382,383], iespējams, izmantojot mehānismu, kas ietver SIRT1 aktivāciju. [384].

Neskatoties uz visiem pozitīvajiem rezultātiem attiecībā uz grauzējiem, CR neiroprotektīvā iedarbība primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, nav ļoti skaidra, savukārt trūkst lielu cilvēku pētījumu [385]. Tomēr neliels randomizēts kontrolēts pētījums ar cilvēkiem nedeva būtisku kognitīvās funkcijas uzlabošanos [386]. Cits klīnisks pētījums ar gados vecākiem pieaugušajiem uzrādīja uzlabotus atmiņas rādītājus pēc 3 mēnešiem CR [387]. Tika ziņots par uzlabotu atmiņu, kā arī augstāku funkcionālo savienojamību hipokampā sievietēm ar aptaukošanos, kuras ievēroja 3-mēneša CR diētu [388]. Ir nepieciešami plašāki pētījumi ar cilvēkiem ar CR, lai izprastu neiroprotektīvās iedarbības apjomu.

Interesanti, ka nesen tika pierādīts, ka BCG vakcinācija samazina Alcheimera un Parkinsona slimību risku urīnpūšļa vēža pacientiem, kuri tika ārstēti ar BCG imūnterapiju, salīdzinot ar neārstētiem pacientiem [389, 390]. Urīnpūšļa vēža ārstēšanā BCG ievada tieši urīnpūslī, nevis parasto intradermālo ievadīšanas ceļu. Aizraujoši turpmākie pētniecības projekti būtu intradermālās BCG ietekmes uz neirodeģeneratīvām slimībām novērtēšana un pamatā esošo mehānismu izpēte, lai noskaidrotu, vai apmācītai imunitātei ir nozīme neiroprotektīvajā iedarbībā. Pašlaik tiek veikts klīniskais pētījums, izmantojot intradermālas BCG injekcijas pacientiem ar Alcheimera slimību ar novēlotu sākumu (NCT04449926).

Noslēguma piezīmes

Bioloģiskā novecošana ir sarežģīts process, kurā iesaistītas visas organisma sistēmas. Imūnsistēma atrodas tās pašā centrā, mijiedarbojoties ar visām pārējām. Novecojošā imūnsistēma cita starpā ir vaininieks vecāka gadagājuma cilvēku augstajai jutībai pret infekcijām un ar vecumu saistītām vielmaiņas un neirodeģeneratīvām slimībām. Tāpēc iedzimto un adaptīvo imunoloģisko reakciju uzlabošana ir ārkārtīgi svarīga, lai samazinātu ar infekcijām saistīto saslimstību un mirstību un uzlabotu vecāku cilvēku reakciju pret vakcīnām. Šeit mēs arī iepazīstinājām ar lielu pētījumu kopumu, norādot uz jaunām imūnās atmiņas lomām vielmaiņas regulēšanā un veselīgas centrālās nervu sistēmas uzturēšanā. Pieejot novecošanai no visiem leņķiem, izmantojot imunitāti kā centrālo mezglu, un izstrādājot pretnovecošanās intervences, kas vērstas uz kopējiem mehānismiem, kurus novecošanās ietekmē visur, ir saprātīgs veids, kā turpināt pētniecību. Uzvedības iejaukšanās, piemēram, kaloriju ierobežošana un fiziski vingrinājumi, kā arī farmakoloģiskie līdzekļi, piemēram, metformīns un resveratrols, spēj regulēt daudzus novecošanas aspektus un ir devuši daudzsološus rezultātus dzīvnieku modeļos un cilvēkiem. Visaptveroša stratēģija ir būtiska cilvēkiem, kuri cenšas dzīvot ilgu mūžu ar veselām zarnām, funkcionālām smadzenēm un bez smagām infekcijām.

Deklarācijas

Interešu konflikts Autori nepaziņo par konkurējošām interesēm.

Atvērtā piekļuve Šis raksts ir licencēts saskaņā ar Creative Commons Attribution 4.0 Starptautisko licenci, kas ļauj izmantot, koplietot, pielāgot, izplatīt un reproducēt jebkurā datu nesējā vai formātā, ja vien jūs piešķirat oriģinālajam autoram atbilstošu atzinību. (s) un avotu, norādiet saiti uz Creative Commons licenci un norādiet, vai ir veiktas izmaiņas. Attēli vai citi trešās puses materiāli šajā rakstā ir iekļauti raksta Creative Commons licencē, ja vien materiāla kredītlīnijā nav norādīts citādi. Ja materiāls nav iekļauts raksta Creative Commons licencē un jūsu paredzētā izmantošana nav atļauta ar likumu vai pārsniedz atļauto izmantošanu, jums būs jāsaņem atļauja tieši no autortiesību īpašnieka. Lai skatītu šīs licences kopiju, apmeklējiet vietni http://creativecommons.org/licenses/by/4.{4}}/.

Šis raksts ir izvilkts no klīniskajiem pārskatiem alerģijā un imunoloģijā https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x