Antigēnu evolūcijas un sākotnējā antigēna grēka ietekme uz SARS-CoV-2 imunitāti

SARS-CoV-2 imunitāte un atmiņas atgūšana, saskaroties ar vīrusu variantiem

Smaga akūta respiratorā sindroma koronavīrusa 2 (SARS-CoV-2) parādīšanās izraisīja 2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) pandēmiju (1). Simptomi parasti ir viegli un vispārīgi elpceļu infekcijām, tostarp drudzis, klepus un mialģija (2). Tomēr dažiem COVID{7}} pacientiem attīstās smagākas slimības, piemēram, akūts respiratorā distresa sindroms, kas ir saistīts ar augstu mirstības līmeni (3–5). Pašlaik licencētās vakcīnas nodrošina spēcīgu aizsardzību pret smagu COVID{10}} naiviem imūnkompetentiem indivīdiem, kuri ir inficēti ar oriģinālajiem SARS-CoV-2 celmiem (6). Lielākā daļa COVID-19 vakcīnu ir balstītas uz imunitātes paaugstināšanu pret glikoproteīna smaili (S), kas ir ļoti līdzīgs sākotnējā vīrusa celma virsmas piesaistes proteīnam, kas tika izolēts Uhaņā, Ķīnā 2019. gadā (1).

No 2020. gada decembra tika uzsāktas masveida vakcinācijas kampaņas, un pašlaik ir ievadīti vairāk nekā 11 miljardi devu. Lielākā daļa COVID-19 vakcīnu izraisa adaptīvas imūnās atbildes reakcijas, kuru mērķauditorija ir epitopi, kas izplatīti pa Wuhan-Hu-1 celma S proteīnu, ar mērenām atšķirībām starp platformām (6, 7). Dažas no S-specifiskajām antivielām var neitralizēt vīrusa daļiņas, īpaši tās, kas vērstas uz receptoru saistošo domēnu (RBD) vai N-terminālo domēnu (NTD) (8, 9). Šīs neitralizējošās antivielas tiek uzskatītas par pazīmi imūnai aizsardzībai pret SARS-CoV-2 infekciju un smagu COVID{14}} (10). Tiek uzskatīts, ka arī CD4 plus un CD8 plus T šūnas ir būtiskas smagu slimību profilaksē (11).

Elpceļu infekcijas ir slimības, ko izraisa patogēni, tostarp gripa, saaukstēšanās, pneimonija utt. Imūnsistēma ir svarīga ķermeņa aizsardzības sastāvdaļa no infekcijas. Ķermeņa imūnās šūnas var atpazīt patogēnus un tos iznīcināt. Tāpēc imunitātei ir izšķiroša nozīme elpceļu infekciju profilaksē un ārstēšanā.

Samazināta imunitāte var izraisīt elpceļu infekciju simptomu attīstību un saasināšanos. Saskaroties ar patogēnu, imūnsistēma parasti veido molekulāro un šūnu reakciju kaskādi, lai aizsargātu ķermeni no infekcijas. Infekcija var rasties, ja imūnsistēma nevar efektīvi reaģēt uz patogēnu.

Tāpēc labu dzīvesveida ieradumu saglabāšana var palīdzēt stiprināt imunitāti, tādējādi stiprinot aizsardzību pret elpceļu infekcijām. Tas iekļauj:

1. Veselīgs uzturs: ēdiet pareizo olbaltumvielu daudzumu, augļus, dārzeņus un pārtikas produktus, kas satur probiotikas.

2. Mērens vingrinājums: aerobikas vingrinājumi var uzlabot ķermeņa imūno funkciju.

3. Samaziniet stresu: hronisks stress ietekmē imūnsistēmu.

4. Smēķēšana slikti ietekmē organismu un palielina risku saslimt ar elpceļu slimībām.

Noslēgumā jāsaka, ka veselīga dzīvesveida saglabāšana un imunitātes stiprināšana var palīdzēt cīnīties pret elpceļu infekcijām. Tāpēc mums ir jāuzlabo imunitāte. Cistanche deserticola ir ļoti efektīva imunitātes uzlabošanā, jo gaļā esošie polisaharīdi var regulēt cilvēka imūnsistēmas imūnreakciju, uzlabot imūnsistēmu stresa spēju un pastiprināt imūnšūnu baktericīdo iedarbību.

Click cistanche tubulosa priekšrocības

Adaptīvās imūnās atbildes reakcijas uz patogēniem un vakcinācijām, tostarp pret SARS-CoV-2 un COVID-19 vakcīnām, saglabājas atmiņas B un T šūnu veidā. Atkārtota saskare ar patogēniem vai antigēniem, kas tika sastapti agrāk dzīvē, izraisīs atmiņas atsaukšanu, kur šīs atmiņas imūnās šūnas mēdz tikt pastiprinātas ātrāk un lielākā mērā nekā nepieredzējušas naivas imūnās šūnas, palielinot iespēju aizsargāties no infekcijas (12, 13). ). Iedarbojoties ar iepriekš sastaptu patogēnu vai antigēnu variācijām, tiks pastiprinātas atmiņas B un T šūnu atbildes reakcijas, kas vērstas pret krusteniski reaģējošiem vai kopīgiem epitopiem uz iepriekšēju iedarbību, savukārt tiek uzsākta reakcija uz neoepitopiem. Šīs tendences uz krusteniski reaģējošiem epitopiem priekšrocība ir dabiskā B un T šūnu klonu atlase, kas parasti piedāvā plašu aizsardzību pret iepriekš konstatētām un gaidāmām saistītām infekcijām. Tomēr dažos gadījumos šai parādībai ir arī negatīva puse, kā sākotnēji tika aprakstīts attiecībā uz A gripas vīrusu 1953. gadā (14).

Šeit pakļaušana jaunam A gripas vīrusa variantam iepriekš konstatētai infekcijai vai vakcinācijai palielināja krusteniski reaģējošus B un T šūnu klonus, kas maz veicināja aizsardzību, savukārt imūno šūnu klonu attīstība, kas vērsta uz jaunajam variantam specifiskiem neoepitopiem, bija tikai neliela. Tomass Frensiss 1960. gadā nosauca šo parādību par oriģinālo antigēno grēku (OAS) (15). Šīs parādības negatīvā klīniskā ietekme uz gripas vīrusa infekciju ir skaidri pierādīta cilvēkiem un dažādos eksperimentālos dzīvnieku imunizācijas un infekcijas pētījumos (16, 17). OAS ar mainīgu klīniskās ietekmes pakāpi tiek konstatētas citām vīrusu ģimenēm, tostarp tropu drudža vīrusam, HIV, CMV un respiratorajam sincitiālajam vīrusam, kā arī bakteriālām infekcijām (18–23).

OAS jēdziens un klīniskā ietekme ir apspriests, un pašlaik joprojām pastāv dažādas OAS jēdziena interpretācijas (23, 24). Kopumā tas, kas OAS atšķir no atmiņas atsaukšanas un krusteniski reaģējošās imunitātes pozitīvās ietekmes, un tas, kas iedvesmoja lietot vārdu "grēks", ir tas, ka OAS izraisa mazāk spēcīgu imūnreakciju salīdzinājumā ar homologa iedarbība vai primārā iedarbība un ka tas rada konkurētspējīgas priekšrocības vīrusa variantam

Literatūrā ir arī citi termini, lai aprakstītu pastiprinātas atmiņas reakcijas pazīmes uz heterologu izaicinājumu, kas uzsver dažādus pamatā esošā mehānisma aspektus un kuriem ir neitrālāka vai pozitīvāka konotācija nekā OAS (24). Tā kā OAS attiecas uz primārās iedarbības (oriģinālā antigēna) imunoloģisko ietekmi, nospieduma efekts jeb "imūns nospiedums" attiecas uz krusteniski reaģējošo imūno šūnu preferenciālu pastiprināšanu no atmiņas, ko izraisa iepriekšēja saistīta iedarbība kolektīvi, kā rezultātā rodas pakāpeniski sašaurināta imūnreakcija pret jaunu celmu.

Imūnās nospieduma pakāpe atšķiras atkarībā no iedarbības secības un veida, ti, vakcinācijas vai vieglas vai smagas infekcijas, un dažādu celmu antigēnu atšķirības (25–29). Neitrālāks termins, lai aprakstītu pastiprinātu atmiņas reakciju pret celmiem, kas radušies agrāk dzīvē, ir "antigēns vecums" (30, 31). Atšķirībā no OAS un nospieduma, antigēnu vecums attiecas gan uz pozitīvo (ti, plašu aizsardzību), gan uz negatīvo iepriekšējo ekspozīciju devumu imūnreakcijā pret jaunu iedarbību (iespiedumu veidošanās). Termins, kas koncentrējas uz atmiņas atsaukšanas pozitīvajiem atribūtiem un tās plašas imunitātes saglabāšanu pret iepriekšējiem celmiem, ir "back-boost", kas ir ierosināts, lai piedāvātu profilaktiskas vakcīnas pret gaidāmajiem gripas celmiem (24, 32, 33).

Ir pierādīts, ka OAS, nospieduma efekti un antigēnu vecums modulē aizsardzību pret gripas vīrusiem daudzās neatkarīgās cilvēku grupās, tostarp to ietekmi uz vakcīnas efektivitātes ierobežošanu infekcijas profilaksē (34–36). Neraugoties uz OAS un nospieduma efektu saistību ar virkni vīrusu infekciju, dzimšanas kohortas un informācija no izsmeļošajiem uzraudzības datiem par dažādu celmu kopcirkulāciju laika gaitā, lai noteiktu atsevišķu celmu nospiedumu ietekmi, reti ir bijusi pieejama (34, 37). . Tāpēc attiecībā uz vīrusu ģimenēm, kas nav gripa, iedarbības ietekme, kas, domājams, radusies agrāk, bieži tiek saukta par OAS. SARS-CoV-2 gadījumā ir parādījušies daudzi varianti, kas izraisa atmiņas atsaukšanu par iepriekš pastāvošo imunitāti. Šajā pārskatā mēs koncentrējamies uz mehānismiem, kas izraisa vīrusu variantu parādīšanos un to saistību ar OAS, molekulārajiem mehānismiem, kas ir pamatā OAS un saistītiem imūnsistēmas notikumiem, un pierādījumiem par OAS SARS-CoV kontekstā.{8}} un COVID-19.

SARS-CoV-2 variantu evolūcija

Teorētiski atmiņas atsaukšanas pozitīvas un negatīvas blakusparādības var rasties blakus jebkurā jaunā variantā, kas rodas no cirkulējošiem patogēniem. Tomēr atmiņas atsaukšanas blakusparādības ir svarīgas specifiskiem vīrusu patogēniem, no kuriem var rasties jauni varianti un izplatīties visā pasaulē, kas noved pie lielas imūnās populācijas. Tiek atlasītas mutācijas, kas jaunajiem variantiem piešķir raksturīgas transmisijas priekšrocības, tostarp mutācijas, kas ļauj variantiem izvairīties no ganāmpulka imunitātes, mainot to antigēnās īpašības, un tās var ļaut variantam izplatīties. Šajā kontekstā OAS galvenokārt ir ziņots par gripas vīrusiem, kas ir sastopami visā pasaulē un kuriem ir jāizvairās no populācijas imunitātes, mutējot epitopus, kas ir visneaizsargātākie pret neitralizējošām antivielām, kā rezultātā rodas imūnās bēgšanas varianti (32, 38–40).

Notiekošo SARS-CoV-2 attīstību liecina cilvēku populācijā cirkulējošo vīrusa variantu ievērojamās secības variācijas (41). Celmus, kas strauji kļuvuši par dominējošiem noteiktās jomās un kuriem ir izmaiņas klīniskajā attēlojumā, virulenci un/vai pārnesamību, Pasaules Veselības organizācija ir atzinusi par problemātiskajiem (GOS) variantiem, jo ​​tie var ietekmēt sabiedrības veselības un sociālo pasākumu efektivitāti vai pieejamos. diagnostika, vakcīnas vai terapija. GOS, kas parādījās, bet pašlaik ir praktiski izmiruši, ietver alfa (B1.1.7, pirmo reizi konstatēts Apvienotajā Karalistē), beta (B1.351, pirmo reizi konstatēts Dienvidāfrikā) un Gamma variantus (P.1, pirmo reizi konstatēts Brazīlijā). , no kuriem Āzijā, Eiropā un Ziemeļamerikā 2021. gada sākumā dominēja alfa variants. Delta variants (B.1.617.2, pirmo reizi tika konstatēts Indijā) parādījās -2021 vidū un globāli aizstāja alfa un lielākā daļa citu GOS līdz 2021. gada beigām. 2021. gada beigās parādījās Omicron varianti (BA.1, kas pirmo reizi tika atklāts Botsvānā un Dienvidāfrikā, un BA.2, kas pirmo reizi tika atklāts Dienvidāfrikā) un noteica dominējošo stāvokli visā pasaulē. Nesen ir parādījušās jaunas Omicron (apakš)līnijas, piemēram, BA.4 un BA.5, un tās aizstāj BA.1 un BA.2.

Nesenie GOS izplatās populācijās, kurām vakcinācijas vai inficēšanās ar iepriekšējiem celmiem rezultātā ir arvien lielāka imunitāte pret SARS-CoV-2. Nelielākajām atšķirībām starp variantiem ir bijusi ierobežota ietekme uz populācijā esošās imunitātes efektivitāti. Tomēr Omicron ciltsrakstiem ir negaidīti liela mutāciju slodze, salīdzinot ar iepriekš dominējošajiem Alfa un Delta variantiem, un tie lielā mērā izvairās no jau esošās imunitātes (42, 43). Iespējams, ka sākotnēji Omicron variants ir attīstījies populācijās, uz kurām neattiecas SARS-CoV-2 uzraudzības programmas, vai pastāvīgi inficētos indivīdos ar novājinātu imūnsistēmu. Principā varianti var rasties arī no atkārtotas ievadīšanas cilvēkiem no dzīvnieka saimnieka, rekombinācijas notikuma ar heterologiem vīrusu celmiem vai šo faktoru kombinācijas, taču cirkulējošo GOS izcelsme nav noteikta (44–46).

Papildus mutācijām, kas maina vīrusa raksturīgās īpašības, ir nepieciešams detalizēts ieskats ģenētiskajās pārmaiņās, kas izraisa ievērojamu imūnsistēmu aizbēgšanu, lai saprastu, kuri varianti var izveidoties tālāk. Tas uzsver nepieciešamību pastāvīgi uzraudzīt SARS-CoV-2 antigēnu attīstību un pārbaudīt vakcīnas efektivitāti pret SARS-CoV-2 (41, 45).

Koronavīrusa antigēnu evolūcijas molekulārie faktori

Imūnās evakuācijas mutācijas ir tās, kas izraisa patogēnu antigēnu īpašību modifikācijas, lai izvairītos no jau esošas imunitātes. Nepārtraukta vīrusu adaptācija to antigēnajās īpašībās ir pazīstama kā antigēnu evolūcija. Līdz šim SARS-CoV-2 antigēnu attīstība galvenokārt ir aprakstīta S, jo tas ir galvenais COVID-19 vakcīnu mērķis un imūndominējošais mērķis SARS-CoV-2 infekcijas laikā.

Lai gan tie ir antigēniski atšķirīgi, pastāv pārsteidzošas paralēles starp cilvēka koronavīrusu (HCoV) un gripas vīrusu hemaglutinīna (HA) antigēno attīstību. Gan S, gan HA ir nepieciešami saistīšanai un saplūšanai ar mērķa šūnu, un tie ir dominējošie antivielu neitralizēšanas mērķi (47–50). S izvirzās no vīrusa membrānas trimeriskā formā un sastāv no membrānas proksimālā domēna S2, kas satur saplūšanas aparātu, un ārējā domēna S1, kas satur URB. Homoloģija starp SARS-CoV-2 variantiem S ir augstāka S2, salīdzinot ar S1, kas ir visvairāk mainīgais UBA un NTD (40). Gripas HA ir arī trimērisks virsmas glikoproteīns, un tam ir ļoti konservēts kātiņa domēns, salīdzinot ar mainīgāko galvas domēnu, kas satur receptoru saistošo vietu (HA-RBS) (1.A attēls). Gan S, gan HA ir ļoti imunogēni, un ir noteikti antivielu epitopi, kas aptver visu to struktūru. Neliela daļa antivielu saistās ar S-RBD vai HA-RBS, kas satur visspēcīgāko neitralizējošu antivielu mērķus. Tomēr ir aprakstītas arī dažas neitralizējošas antivielas, kas vērstas uz konservētu S2 vai HA kātu (51–53) (1.B attēls). Antigēnu evolūcijas līdzības starp gripas vīrusa HA un koronavīrusu S liecina, ka abām vīrusu ģimenēm, atšķirībā no atkārtotas inficēšanās ar vienu un to pašu celmu, infekcija ar heterologu celmu vai antigēnu novirzes variantu var veicināt neitralizējošus antivielu klonus, kas padara inficēta indivīda imūnsistēma, kurai ir OAS risks (1. attēls, C un D).

Lai gan atsevišķo SARS-CoV-2 GOS mutāciju nozīme S antigēnu evolūcijā lielākoties vēl nav noteikta (40), vienam radniecīgam vīrusam alfakoronavīrusam HCoV{{ ir konstatētas galvenās aminoskābju aizstāšanas, kas veicina imūnsistēmu aizbēgšanu. 3}}E un gripas vīrusi. Parakstu mutācijas, kas definētas šo vīrusu dreifēšanas variantiem, parasti atrodas attiecīgi S-RBD un HA-RBS vai to tuvumā (39, 54, 55). Antivielu neitralizēšana pret šīm vietām ir visefektīvākā, tieši bloķējot kritisko receptoru mijiedarbību. Tomēr ap šīm vietām var rasties specifiskas mutācijas, negatīvi neietekmējot vīrusa piemērotību (39, 54, 56). Acīmredzamā mutāciju uzkrāšanās UBR un NTD GOS liek domāt, ka SARS-CoV-2 gadījumā S antigēnu attīstību līdzīgi var veicināt bēgšana no antivielu neitralizācijas (40, 54). Tomēr papildu GOS signatūras mutācijas atrodas citur vīrusa genomā S un var atspoguļot adaptācijas ārpus imūnsistēmas, piemēram, uzlabota vīrusa piemērotība vai mainīta afinitāte pret ACE2 receptoru (57). Dažas var atspoguļot kompensējošas mutācijas, kas ir netieši saistītas ar imūnsistēmu aizbēgšanu (40). Ir raksturotas arī papildu mutācijas vietās, kuru mērķauditorija ir antivielas ar Fc mediētām funkcijām, piemēram, no komplementa atkarīga citotoksicitāte. Tomēr šīs mutācijas parasti netiek atlasītas populācijas līmenī, un tāpēc tās tiek uzskatītas par mazāk ietekmējošām antigēnu evolūcijā (58, 59). Daļai Uhaņas-Hu-1 specifisko T šūnu ir samazināta reaktivitāte pret Omicron, jo S1 epitopi ir mutējuši (60). Tomēr šīs atšķirības netiek novērotas, analizējot T šūnu reaktivitāti, kas vērsta uz visu S (61–63).

Kopā šie pierādījumi apstiprina, ka SARS-CoV-2 S antigēno evolūciju spēcīgi nosaka antivielu neitralizācija, un tā ir līdzīga HCoV-229ES un gripas HA izraisītajai attīstībai. Tomēr galvenā atšķirība ir tā, ka SARS-CoV-2 un HCoV-229E saista attiecīgi proteīna receptorus ACE2 un cilvēka aminopeptidāzi N, bet gripas vīruss – ar glikāna receptoriem (64, 65). Tas var atšķirīgi ietekmēt abu vīrusu ģimeņu evolūcijas brīvību un ātrumu (54, 66, 67). Izmaiņu veidi, kas var tikt iekļauti SARS-CoV-2 variantos UBD un NTD tuvumā, ir pētīti, bet ātrums, kādā tās var notikt un izplatīties cilvēku populācijā, joprojām nav zināms (66).

Antigēnu kartogrāfija, lai vizualizētu SARS-CoV vīrusu antigēnu attīstību-2

Tā kā neitralizējošām antivielām ir dominējošā ietekme uz koronavīrusu un gripas vīrusu antigēnu attīstību, antigēnu novirzes variantu noteikšanai tika izmantots seruma antivielu krusteniskās neitralizācijas līmenis (68–70). Šādus krusteniskās neitralizācijas titrus var izmantot, lai aprēķinātu "antigēnu attālumu" starp dažādiem vīrusu variantiem un pret tiem radītajiem antiserumiem, kas tiek vizualizēti "antigēnu kartēs" (70) (2.A attēls). Atbalstot vīrusu genoma sekvences datus, antigēnu kartes ir devušas svarīgu jaunu ieskatu antigēnu izmaiņu molekulārajos noteicošajos faktoros. Lai gan antigēnus datus vēlams iegūt ar cilvēka serumiem, kontrolētu dzīvnieku infekciju serumu izmantošana ir piedāvājusi spēcīgu instrumentu, lai uzraudzītu vairāku vīrusu evolūcijas izmaiņas antigēnu kartēs. Turklāt šai kartogrāfijai var izmantot dažādus antivielu testus.

Dažādiem gripas vīrusiem tika izveidotas detalizētas un stabilas antigēnu kartes, izmantojot seruma hemaglutinīna inhibīcijas (HI) titrus kā aizstājēju vīrusu neitralizācijas pārbaudēm (70). Koronavīrusiem ir izmantoti aplikuma samazināšanas neitralizācijas testi, lai noteiktu dažādu variantu antigēnu radniecību (68, 69).\

Tika pierādīts, ka gripa A/H3N2 un HCoV-229E attīstās pa ceļiem, kuros jauni varianti atkārtoti aizstāja priekšgājējus (54, 70). B gripas vīrusa līnija ir sadalījusies divās atšķirīgās evolūcijas atzaros, kas sākotnēji balstījās uz B/Viktorijai un B/Yamagata līdzīgiem celmiem (71). Gripas vīrusiem jauni varianti parādās aptuveni ik pēc 3 līdz 5 gadiem (38, 70).

Pašlaik vienlaikus cirkulē vairāki SARS-CoV-2 varianti, un nav skaidrs, kuri izmirs, turpinās līdzāspastāvēt vai attīstīsies par jauniem variantiem. SARSCoV-2 GOS antigēnu kartes parādīja, ka starp GOS ir ievērojams antigēnu attālums (68, 69, 72). Varianti, kas bija pirms pašreizējiem GOS (Delta, Omicron BA.1 un BA.2), antigēni ir vairāk līdzīgi oriģinālajam Wuhan-Hu{10}} celmam, izņemot Zeta variantu (69). Omikrona varianti pašlaik ir visattālākā izcelsme no Uhaņas-Hu-1 (55, 69). Pārsteidzoši, Delta varianti ir antigēniski novietoti pretēji sākotnējā celma Omicron variantiem, kas var sarežģīt vakcīnas izstrādi. Gripas vīrusa antigēnu kartēm specifiski HI titru kritumi antivielu ainavā ir saistīti ar vakcīnas neveiksmi vai neefektivitāti (73). Šādas korelācijas atrašana SARS-CoV-2 GOS būtu svarīga otrās paaudzes SARS-CoV-2 vakcīnu izstrādē. Jo īpaši, tā kā mums nav pilnīgas izpratnes par to, kas nodrošina imūno aizsardzību un kādi ir S evolūcijas ierobežojumi, var būt neaizsargātas antigēnu vietas, uz kurām var vērst universālās vakcīnas (74, 75).

Savstarpējas neitralizācijas potenciāls, ko var secināt no antigēnu kartogrāfijas, spēcīgi ietekmē indivīda imūnās aizsardzības līmeni un imūnreakcijas attīstību pēc secīgām infekcijām un vakcinācijām ar antigēniski saistītiem vīrusu celmiem. Antivielu repertuārs, ko izraisa indivīda infekcija un vakcinācijas vēsture, ir nosaukts par antivielu ainavu (32) (2.B attēls). Antivielu ainavas ietekmē iedarbības secība un veids, piemēram, vakcinācija vai infekcija, un slimības smagums, un tās var mainīties, vakcinējot vai inficējot ar jaunu antigēnu celmu (32, 76). Tādējādi indivīda antivielu ainavai iedarbības laikā ir liela ietekme uz imūnās aizsardzības līmeni un imūnās atbildes veidu, ko izraisa inficēšanās ar jaunu vīrusa variantu. Tas ietver iespējamo ietekmi uz OAS, nospiedumu veidošanu, antigēnu darba stāžu un atpakaļejošu spēku (2.B attēls).

Sākotnējā antigēna grēka imunoloģiskie mehānismi

Pēc sekundāras inficēšanās ar heterologu celmu antigēnu radniecības līmenis aminoskābju secībā, antigēna apstiprinājums un glikāna sastāvs nosaka atsauktās atmiņas reakcijas un, iespējams, OAS apjomu, funkcionalitāti un plašumu. Gan T šūnām, gan B šūnām OAS ietekmē (a) kinētika, ti, atmiņas ātrums un apjoms pret naivām B un T šūnu reakcijām; b) imūnās atbildes afinitāte un funkcionalitāte; un c) atbildes reakcijas imunoloģisko plašumu iedarbības laikā.

CD8 plus T šūnām var rasties atmiņas atsaukšana un aizkavēta de novo reakcija, jo cilvēka atmiņas CD8 plus T šūnām ir lielāka imunoloģiskās sinapses tieksme nekā naivām CD8 plus populācijām (13). Tas dod atmiņas CD8 plus T šūnām konkurences priekšrocības salīdzinājumā ar naivajām CD8 plus T šūnām. Proti, šī atšķirība starp atmiņu un naivajiem fenotipiem nav novērota ne cilvēka CD4 plus T šūnās, ne peles T šūnās. Tomēr eksperimentālos HIV un CMV imunizācijas un infekcijas pētījumos ar pelēm CD8 plus T šūnu aktivācija ar epitopa variantu pasliktina to darbību, kā rezultātā samazinās aktivācija, proliferācija un citokīnu ražošana un aizkavējas vīrusa klīrenss (19, 77). Cilvēkiem atkārtotas tropu drudža vīrusa infekcijas ar heterologu celmu var izraisīt CD8 plus T šūnu aktivāciju ar zemāku afinitāti pret pašreizējo, salīdzinot ar iepriekšējiem inficētajiem celmiem, un kloniski mazāk daudzveidīgu reakciju (78, 79). Šis efekts ir saistīts ar specifiskām HLA I klases alēlēm, kas daļēji var izskaidrot ģenētisko noslieci uz smagu tropu drudža slimību un OAS (79).

CD4 plus T šūnu gadījumā neviens pierādījums neatbalsta iespiešanas tiešās funkcionālās sekas. Tomēr pēc atkārtotas heterologas izaicinājuma nesen izraisīto CD4 un T šūnu reakciju apjoms samazinās (80–82). To var izskaidrot ar selektīvu atmiņas CD4 plus T šūnu piesaisti, kā rezultātā samazinās imunoloģiskā CD4 un T šūnu platums (81, 82). Šis samazinātais CD4 un T šūnu repertuārs vēlāk var veicināt antivielu nospiedumu apjomu, ierobežojot T palīgfunkcijas līdz B šūnām germinālajos centros (GC). Pašlaik ir ierobežoti pierādījumi par CD4 plus vai CD8 plus T šūnu epitopa izkļūšanu SARS-CoV-2 variantiem (61–63). Tomēr vēl ir jānosaka, vai CD4 plus un CD8 plus T šūnu imunitāte, kas raksturīga HCoV un ļoti patogēniem CoV, piemēram, betakoronavīrusiem SARS-CoV un Tuvo Austrumu respiratorā sindroma koronavīrusam (MERS-CoV), izraisa nospiedumu ietekmi uz SARS-CoV. -2 imunitāte vai otrādi.

Atmiņas B šūnām ir arī raksturīga proliferācijas priekšrocība salīdzinājumā ar to naivajām B šūnu kolēģēm (12). Rezultātā proliferējošie plazmasblasti, kas rodas pēc heterologas flavivīrusa imunizācijas, galvenokārt ir vērsti uz iepriekšējām flavivīrusu infekcijām dzīvnieku modeļos un dabiskām flavivīrusu infekcijām cilvēkiem (83–85). Heterosubtipiskas infekcijas var arī palielināt antivielas, kas neefektīvi saistās ar pastiprinošo antigēnu, izmantojot vairākas zemas afinitātes mijiedarbības ar virsmas B šūnu receptoriem, kas lielā blīvumā tiek ekspresēti atmiņas B šūnās. Līdz ar to ražotā šķīstošā antiviela var būtiski nesaistīties ar mērķa antigēnu (86, 87). Alternatīvi, jau esošas antivielas, kas saistās ar konservētiem epitopiem, maskē neoepitopus un tādējādi novērš de novo B šūnu reakcijas veidošanos (88, 89).

Atšķirībā no T šūnām, atmiņas B šūnas var veidot savu specifiku, izmantojot sekundāras GC reakcijas, lai turpinātu afinitātes nobriešanu ar folikulu palīgu T šūnu (Tfh šūnu) palīdzību. Ja antigēnais attālums starp primāro un pastiprinošo variantu ir ierobežots, atmiņas B šūnas var tikt apmācītas, lai tās mērķētu arī uz jauno celmu (29, 90). Tomēr Tfh šūnu skaits ir ievērojami samazināts smagiem COVID-19 pacientiem (91). Līdz ar to tiek traucēta GC reakcija, kas novērš gan jau esošu, gan jaunu B šūnu klonu afinitātes nobriešanu pret SARS-CoV-2. Tā vietā smagiem COVID-19 pacientiem ir paaugstināta atmiņas B šūnu reakcija un spēcīga ekstrafolikulāra B šūnu reakcija, kas sastāv no kloniem ar tuvu dzimumšūnu B šūnu receptoriem, kas liecina par nelielu afinitātes nobriešanu (92).

Sākotnējais antigēnu grēks SARS-CoV-2 imunitātē un COVID-19 vakcinācijā

Tiek apspriesta sākotnējā SARS-CoV-2 celma imunitātes, ko izraisa vakcinācija vai infekcija, ietekme uz aizsardzību pret jauniem GOS. Lai gan agrākie GOS (beta, gamma un delta) saturēja parakstu mutācijas, kas saistītas ar imūnsistēmas izkļūšanu no neitralizējošām antivielām, atveseļošanās un pēcvakcinācijas serumi ar augstiem titriem joprojām neitralizēja variantus (68, 93). Tomēr, lai gan daudzas vakcīnas piedāvā plašāku S-specifisku reakciju pret variantiem nekā infekcija ar oriģinālo SARS-CoV-2, šīs vakcīnas izraisa ierobežotu savstarpēju neitralizāciju pret antigēniski vistālāk esošajiem GOS, piemēram, Omicron variantiem (55, 62). ). Personām, kuras saņēma trīs vakcīnas devas, ir 10- līdz 20-reizi augstāki neitralizējošie titri pret attāliem Omicron variantiem nekā indivīdiem, kuri saņēma divas devas (55, 94). Turklāt trešā mRNS vakcīnas pastiprināšana izraisīja lielāku B šūnu atmiņas reakcijas plašumu un neitralizācijas spēju, palielinot klonu skaitu, kas vērsti uz ļoti konservētiem URB epitopiem, salīdzinot ar divu devu saņēmējiem (95). Tomēr daudzi vakcinētie indivīdi joprojām ir uzņēmīgi pret infekciju un Covid-19 attīstību pēc Omicron infekcijas (96) (3.A attēls).

Aizsardzības pret GOS ilgmūžība, izmantojot tikai homologu pastiprināšanu, var būt ierobežota potenciāli nepārtrauktas SARS-CoV-2 antigēnu evolūcijas un imunitātes pavājināšanās dēļ. Rezultātā antivielu titrus, kas ir pietiekami, lai savstarpēji neitralizētu turpmākos GOS, var sasniegt tikai īsu laiku pēc vakcinācijas vai pastiprināšanas ar oriģinālajiem S antigēniem. Vēl viena problēma ir tāda, ka sākotnējo S-specifisko reakciju homologa pastiprināšana ar atkārtotu vakcināciju vai Wuhan-Hu{5}} infekciju var izraisīt sākotnējā celma nospiedumu veidošanos un tādējādi izraisīt OAS veida reakciju, ja tiek ietekmēta ar GOS (3. attēls, B). un C). Patiešām, vakcinētiem indivīdiem, kas inficēti ar Alfa vai Delta variantu, ir salīdzinoši mazāka reakcija uz variantam specifiskiem epitopiem, salīdzinot ar nevakcinētiem indivīdiem, kas liecina par OAS (97). Tomēr hibrīda imunitāte, ko izraisa vakcinācijas un infekcijas kombinācija, palielina kopējos titrus ar spēju saistīties un neitralizēt GOS, tostarp Omicron, salīdzinājumā ar divu un trīs devu imunizāciju (98–103). Tādējādi potenciāli izrāvienu infekcijas, kas parasti ir vieglas, var nodrošināt pietiekamu aizsardzību pret pašreizējiem un gaidāmajiem variantiem (102–104). Tomēr, paļaujoties uz šo aizsardzību, pastāvēs ilgstoši Covid{15}} simptomu risks un tiks apdraudētas neaizsargātas grupas, piemēram, vecāka gadagājuma cilvēki vai cilvēki ar novājinātu imūnsistēmu un cilvēki ar pamatslimībām. Turklāt nesen tika konstatētas vairākas imūnās nospieduma pazīmes hibrīdimūniem indivīdiem, kuri pirms vakcinācijas bija inficēti ar Uhaņas-1 celmu, kuriem Omicron infekcijas izraisītā GOS krusteniski reaģējošo antivielu titru un T šūnu palielināšanās tika atcelta. , parādība, ko sauc par hibrīda imūnsistēmas slāpēšanu (60). Šie pētījumi apstiprina, ka GOS iedarbības kombinācijas ne vienmēr var radīt tādas pašas antivielu ainavas un aizsardzības potenciālu.

Heteroloģiskās vakcinācijas stratēģijas, kurās izmanto GOS specifiskās vakcīnas, tiek pārbaudītas mazos kohortos pētījumos un dzīvnieku modeļos, lai noteiktu to efektivitāti un drošību. Personas, kuras divas reizes tika vakcinētas ar mRNS-1273 (sākotnējais S), tika pastiprinātas ar homologām vakcīnām vai Beta varianta mRNS vakcīnas mRNS-1273.351 vai to maisījumu. Lai gan provizoriskie rezultāti liecina, ka vakcīnas bija drošas un vispārējie neitralizējošie titri bija paaugstināti visiem pētījuma dalībniekiem, beta varianta neitralizācija nebija ievērojami labāka pēc varianta pastiprinājuma ievadīšanas (105). Turklāt makaka modelī vakcinācija ar Ad26.COV2.S (sākotnējais S), kam sekoja heterologs pastiprinājums ar Ad26.COV2.S.351 (Beta variants), neradīja ievērojami paaugstinātu neitralizācijas titrus Beta un Omicron variantiem, salīdzinot. ar homologu stimulu. Turklāt neitralizējošie S saistošie titri tika labāk palielināti, nevis neitralizējošie un RBD saistošie antivielu titri (106). Potenciāli otrs heterologs palielinājums uzlabotu titrus pret variantiem, jo ​​titri pēc primārās vakcinācijas parasti ir pieticīgi. Tomēr šie novērojumi stingri atbalsta sākotnējās vakcīnas izraisīto neitralizējošu antivielu nospiedumu un norāda uz OAS.

Lai gan homologa un heterologa pastiprināšana ar SARSCoV-2 smaiļu vakcīnu un hibrīdo imunitāti palielināja neitralizācijas titrus pret GOS, ir svarīgi uzraudzīt, cik labi imunitāte var tikt veidota, lai vērstos pret neoepitopiem GOS. Pateicoties plašajām GC reakcijām, kas izraisa somatisko hipermutāciju un atmiņas B šūnu apriti, repertuārā tiek atlasītas un saglabātas plaši reaktīvas neitralizējošas antivielas, kas potenciāli aizsargā pret GOS (75). Proti, jau ir ziņots, ka seruma antivielu titri pirms pastiprināšanas pret sākotnējo S apgriezti korelē ar GOS antivielu reaktivitāti pēc pastiprināšanas (107). Tas norāda, ka augsti antivielu titri pret sākotnējo celmu samazina proteīna varianta imunogenitāti, iespējams, epitopu maskēšanas vai antigēna slazdošanas rezultātā (32, 108). Tas palielinās nospieduma efektu, jo samazinās imūnās atbildes reakcija pret jauniem GOS. Tāpēc efektīvu spēcīgu GOS neitralizējošu antivielu ģenerēšanu ar heterologajām vakcīnām var panākt tikai tad, ja samazinās esošie oriģinālie S-specifisko seruma antivielu titri. Lielākā daļa pētījumu, kas novērtē GOS neitralizācijas potenciālu indivīdiem ar hibrīda imunitāti, piemēram, tiem, kas inficēti ar Omicron variantu pēc vakcinācijas, tiek veikti agri pēc inficēšanās, kad joprojām turpinās GC reakcijas, plazmasblastu klonālā paplašināšanās un antivielu nobriešana. Šie rezultāti maz ticams, ka atspoguļos seruma vai atmiņas B šūnu reakciju imūnās atveseļošanās laikā, kas, kā tika pierādīts, prasīs vismaz 6 mēnešus un, iespējams, pat ilgāk (74, 75, 109). Turklāt, neskatoties uz novērojumiem, ka homologās vai heterologās COVID-19 vakcīnas primārās pastiprināšanas režīmi parasti izraisa ilgstošas ​​GC reakcijas un lielāku neitralizēšanas titrus pret tiem pašiem vai heterologiem celmiem, antivielu reakcijas apjoms ir ierobežots, salīdzinot ar dabisku infekciju. , kas ietekmēs arī nospieduma efektus un turpmākās iespējas jaunām vakcīnām (110). Ir nepieciešami pētījumi ar ilgāku novērošanu, lai noteiktu hibrīda imunitātes ilgtermiņa ietekmi uz aizsardzību pret GOS.

Sākotnējais antigēnu grēks imunitātē pret citiem cilvēka koronavīrusiem

Iepriekš esošas seruma antivielas un B un T šūnas, kas spēj atpazīt SARS-CoV-2, ir konstatētas naiviem, nevakcinētiem indivīdiem. Šīs reakcijas, visticamāk, ir veidojušas iepriekšējas infekcijas ar plaši izplatītiem sezonāliem cilvēka koronavīrusiem (HCoV), kas izraisa saaukstēšanās simptomus, tostarp alfa koronavīrusus HCoV229E un HCoV-NL63, kā arī betakoronavīrusus HCoV-OC43 un HCoV-HKU1 (111, 112). Ļoti neliela daļa SARS-CoV-2– naivu populāciju ir priekšimūna pret augsti patogēniem betakoronavīrusiem (hpCoV) SARS-CoV, kas izraisīja uzliesmojumu ap 2003. gadu, un MERS-CoV, kas tika atklāts 2012. gadā un joprojām. izraisa zoonozes infekcijas Tuvajos Austrumos un Ziemeļāfrikā (113, 114). Šiem HCoV un hpCoV ir dažādas secības un strukturālās homoloģijas pakāpes ar SARS-CoV-2 (115), kas lielā mērā korelē ar krusteniskās reaktivitātes līmeni B un T šūnu imunitātē.

Neskatoties uz augsto sezonālā HCoV seroprevalenci, nevakcinētiem indivīdiem ir augsta jutība pret SARS-CoV-2 infekciju, kas liecina, ka sezonālā HCoV imunitāte piedāvā ierobežotu savstarpēju aizsardzību (116). Tomēr imūnās atbildes veidošanos pret SARS-CoV-2 ietekmē jau esošā HCoV imunitāte un ļoti nelielai populācijas daļai hpCoV imunitāte. Papildus jauna tipam specifiskas reakcijas attīstībai pēc SARS-CoV-2 infekcijas, tiek palielinātas jau esošās HCoV antivielas (87, 93, 117, 118). Jo īpaši serumā tiek paaugstināti HCoV-OC43 S2 specifiskie IgG titri, taču šīs antivielas nav saistītas ne ar aizsardzību pret SARS-CoV-2 vai neitralizāciju, ne ar HCoV-OC43 neitralizāciju (87, 93, 117). Iepriekš esošo HCoV-OC43 S2 specifisko B šūnu aktivācija un proliferācija izraisa antivielu veidošanos ar ierobežotu nosakāmu krustenisko reaktivitāti pret SARS-CoV-2 S trimeru (87). Šis HCoV specifiskais pastiprinošais efekts ir novērojams arī pēc COVID-19 mRNS vakcīnu ievadīšanas, lai gan tas nav tik pamanāms kā dabiskas infekcijas gadījumā (119). Šis palielinājums ir visievērojamākais pacientiem ar smagu COVID-19 (87, 93, 117, 118). Turklāt pētījumi par smagiem un letāliem COVID-19 gadījumiem liecināja par imūnsistēmas nospiedumu un de novo SARS-CoV-2 tipam specifiskās reakcijas traucējumiem (93, 117). Šīs negatīvās saiknes starp sezonālo HCoV specifisko imunitāti un COVID{45}} smaguma pakāpi parāda OAS pazīmes.

Tāpēc SARS-CoV-2-specifisko imūnreakciju apjomu un plašumu pēc primārās inficēšanās spēcīgi ietekmē iepriekšējās HCoV un hpCoV infekcijas (kuru gaita un apjoms ir atšķirīgs katram cilvēkam) un COVID-19 vakcinācijas statuss, kas ir salīdzinoši viendabīgs, jo pašreizējās koronavīrusu vakcīnas ir balstītas uz to pašu S. Pašlaik nav zināms, kā antigēnu attālums starp HCoV un hpCoV ir saistīts ar SARS-CoV-2 GOS, jo šo vīrusu antigēnu kartes nav noteiktas. radīts. Interesanti varētu būt turpmākie pētījumi par potenciālo nospiedumu ietekmi un SARS-CoV-2 vakcinācijas klīnisko ietekmi uz HCoV imunitāti bērniem.

Nobeiguma piezīmes un turpmākās norādes par vakcināciju pret SARS-CoV-2

Pašreizējās vakcīnas ir mazāk efektīvas pret nesen cirkulējošiem SARSCoV-2 variantiem, kas radušies daļēji imūnās populācijās un kas antigēniski atšķiras no sākotnējā SARS-CoV-2 WuhanHu-1 celma (61, 120). Ja vakcīnas iedarbība pasliktinās, var rasties vajadzība pēc alternatīvām vakcinācijas stratēģijām, piemēram, periodiskas vakcīnas atjaunināšanas, kas ir līdzīgas gripas vakcīnu atjaunināšanas stratēģijai, vai plašākā nozīmē efektīvāku otrās paaudzes vakcīnu izstrāde. Tā kā potenciāli nepārtraukti parādās SARS-CoV-2 antigēnu novirzes varianti, kas izbēg no imunitātes, ko izraisījusi vakcinācija un infekcija, jaunās vakcinācijas stratēģijās jāapsver metodes, kā pārvarēt vai ierobežot OAS potenciāli negatīvās sekas.

Pētījumi par to, kā pārvarēt OAS, ir veikti gripas kontekstā. Pirmkārt, tika pierādīts, ka atjauninātas heterologās vakcinācijas kombinēta ievadīšana ar īpašiem dendritisko šūnu aktivizējošiem palīglīdzekļiem, piemēram, Bordetella pertussis toksīnu vai skvalēna bāzes eļļa ūdenī nanoemulsiju, izjauc OAS ietekmi dzīvnieku modeļos (121). Pašreizējās mRNS un vīrusu vektora COVID-19 vakcīnu platformas vēl ir jāsalīdzina, ņemot vērā to potenciālu aktivizēt dendritiskās šūnas un to ietekmi uz indivīdiem ar iespiestu imunitāti.

Otrkārt, ilgstošie primārās pastiprināšanas režīmi ar 6 līdz 12 mēnešu intervālu starp imunizāciju palielināja vakcīnas efektivitāti H5 gripas celmu vakcīnu pētījumos un var samazināt OAS ietekmi (90, 108). Antigēnu slazdošana un GC kapacitātes ierobežojumi agrīnas pastiprinātas imunizācijas laikā var kavēt antivielu reakciju uz jauniem antigēniem (122). Turpmākajos COVID-19 vakcīnu kohortos pētījumos jānovērtē atšķirības starp homologu vai heterologu COVID-19 vakcīnu ievadīšanu laika intervālā, lai uzlabotu adaptīvās imūnreakcijas apjomu, plašumu un funkcionalitāti (97).

Treškārt, vienlaicīga imunizācija ar vairākiem antigēnu variantiem var novērst OAS iedarbību T šūnās un B šūnās, izvairoties no negatīvas iejaukšanās starp antigēniem (77). Tas apstiprina to, cik svarīgi ir turpināt izsekot SARS-CoV-2 evolūcijas modeļiem, piemēram, izmantojot antigēnu kartogrāfiju, lai izstrādātu vakcīnas, kas ietver visus cirkulējošos variantus kā imunogēnus ar adjuvantiem (121). Vienlaicīga cirkulējošo celmu imunizācija ir ierosināta kā risinājums universālai aizsardzībai pret gripas vīrusu, ja to lieto bērnībā (123). SARS-CoV-2–naivas populācijas vai indivīdi ar ļoti vājinātu imunitāti var gūt labumu arī no vienlaicīgas imunizācijas ar SARS-CoV-2 cirkulējošo GOS antigēniem. Sākotnējie pētījumi par divvērtīgajām COVID{9}} mRNS vakcīnām (Uhaņas-1 un Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S kombinācijas) ir apkopojuši daudzsološus datus, piemēram, palielinātu neitralizējošu antivielu skaitu un samazinātu skaitu. plaušu iekaisums pēc provokācijas, salīdzinot ar homologu mRNS{14}} pastiprinātāju ievadīšanu (124).

Ceturtkārt, konservētu domēnu noņemšana no imunogēna var palīdzēt pārvarēt OAS iespiestiem indivīdiem. Sākotnējā pilna garuma S pirmsimūnās makaka modelī dzīvnieki tika imunizēti ar adjuvantu beta variantu RBD vai oriģinālo RBD. Šeit, ja nebija S1 vai S2, beta neitralizējošā reakcija tika efektīvi pastiprināta, izmantojot Beta-RBD. Pēc adopcijas pārnešanas pelēm ar Beta-RBD pastiprināti imūnserumi nodrošināja plašāku aizsardzību pret smagām slimībām savvaļas tipa vai beta varianta provokācijas infekcijas gadījumā (125).

Piektkārt, atšķirībā no uz variantiem vērstas pieejas tiek pētītas arī plaši reaģējošas vai pat universālas vakcīnas. Cilvēkiem ir identificētas plaši krusteniski aizsargājošas antivielas un B šūnu receptori, kas ir specifiski HA galvas domēnam un HA kātam, un tiek uzskatīti par gripas vīrusa universālo vakcīnu mērķiem (126, 127). Ir identificēti salīdzināmi plaši reaktīvo SARS-CoV-2-neitralizējošo antivielu mērķi UBA, NTD un S2 (74, 75). Potenciāli turpmākās COVID-19 vakcīnas izstrādes pamatā varētu būt mainīgu SARS-CoV-2 S1 domēnu maskēšana vai noņemšana un paļaušanās uz šīm vairāk saglabātajām vietnēm, piedāvājot potenciālo pozitīvo ietekmi, ko sniedz back-boost. Alternatīvi, vakcīnas, kas izraisa plašu T-šūnu imunitāti, pievienojot peptīdus, kas pārstāv konservētus CD4 plus un CD8 plus T-šūnu epitopus no S2 un citiem vīrusu proteīniem, var nodrošināt plašu aizsardzību pret SARS-CoV-2 GOS (128). . Tomēr pirms to ievadīšanas ir rūpīgi jāizpēta SARS-CoV-2 vakcīnu iespējamā iejaukšanās ar HCoV imunitāti. Tāpat ir jāuzrauga iespējamā SARS-CoV-2 imunitātes ietekme uz citu HCoV cirkulāciju un attīstību. Vēl ir jāveic pētījumi, lai noskaidrotu, kura no iepriekšējām stratēģijām ir visefektīvākā SARS-CoV-2 imunitātes kontekstā.

Plašu biobanku un SARS-CoV{1}} uzraudzības datu pieejamība var ļaut mums raksturot un, iespējams, prognozēt līdzsvaru starp savstarpējās aizsardzības un OAS tipa reakciju populācijas līmenī. Viegli pielāgojamas vakcīnu platformas, piemēram, pašreizējās mRNS vakcīnas, piedāvā unikālu iespēju izpētīt (nākamās) imunizāciju kombinācijas, lai optimizētu minimālu nospiedumu efektu un maksimālu efektivitāti pret SARS-CoV-2 variantiem un citām vīrusu ģimenēm ar sarežģītām antigēnām īpašībām. Heteroloģiskās primārās un pastiprinošās iedarbības izpēte ar pašreizējām zināšanām par Covid-19 vakcināciju varētu pārvērst OAS par pozitīvām atpakaļejošām sekām.

Pateicības

Autori atzīst finansiālu atbalstu no Eiropas Savienības pētniecības un inovācijas programmas “Apvārsnis 2020” granta līguma Nr. 874735 (VEO) un Nr. 101003589 (ATGŪT).

Atsauce

1. Zhu N, et al. Jauns koronavīruss no pacientiem ar pneimoniju Ķīnā, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C, et al. Ar 2019. gada jauno koronavīrusu inficēto pacientu klīniskās pazīmes Uhaņā, Ķīnā. Lancete. 2020;395(10223):497–506.

3. Van D, et al. Klīniskās īpašības 138 hospitalizētiem pacientiem ar 2019. gadā jaunu ar koronavīrusu inficētu pneimoniju Uhaņā, Ķīnā. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N, et al. 99 2019. gada jaunā koronavīrusa pneimonijas gadījumu epidemioloģiskās un klīniskās īpašības Uhaņā, Ķīnā: aprakstošs pētījums. Lancete. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C, et al. Riska faktori, kas saistīti ar akūtu respiratorā distresa sindromu un nāvi pacientiem ar koronavīrusa slimību 2019. gada pneimoniju Uhaņā, Ķīnā. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR, et al. Vakcīnu efektivitātes ilgums pret SARS-CoV-2 infekciju un COVID-19 slimību: sistemātiskas pārskatīšanas un metaregresijas rezultāti. Lancete. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Pašreizējo COVID-19 vakcīnu atšķirīgās iezīmes: zināmās un nezināmās antigēna prezentācijas un darbības metodes. NPJ vakcīnas. 2021; 6(1):104.

8. Cerutti YG. Spēcīgas SARS-CoV-2 neitralizējošās antivielas, kas vērstas pret smaile N-termināla domēnu, ir vērstas uz vienu virsvietu. Šūnu saimnieka mikrobs. 2021; 29:829–883.

9. Piccoli L, et al. Neitralizējošo un imūndominējošo vietu kartēšana SARS-CoV-2 Spike receptorus saistošajā domēnā, izmantojot struktūras vadītu augstas izšķirtspējas seroloģiju. Šūna. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS, et al. Neitralizējošo antivielu līmenis ļoti labi norāda uz imūno aizsardzību pret simptomātisku SARS-CoV-2 infekciju. Nat Med.

11. Moss P. T šūnu imūnreakcija pret SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG, et al. Būtiskas atšķirības naivu un atmiņas cilvēka B šūnu proliferācijā kā pastiprinātas sekundārās imūnās atbildes mehānismā. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V, et al. Jaunākās iespējas: cilvēka atmiņas CD8 T šūnu sinapses tendence nodrošina konkurences priekšrocības salīdzinājumā ar naivajiem kolēģiem. J Immunol. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM u.c. Antivielu pret gripas vīrusa antigēniem variantiem vecuma sadalījuma epidemioloģiskā un imunoloģiskā nozīme. J Exp Med. 1953; 98(6): 641–656. 15. Francis T. Par doktrīnu par sākotnējo antigēno grēku. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Sākotnējā antigēna grēka atklāšana. I. Pierādījumi cilvēkā. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Diskvizīcijas par sākotnējo antigēno grēku. II. Pierādījums zemākās radībās. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM, et al. Padziļināta sākotnējā antigēna grēka analīze tropu drudža vīrusa infekcijā. Dž Virols. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Sākotnējais antigēnais grēks pasliktina citotoksisko T limfocītu reakciju uz vīrusiem, kuriem ir epitopu varianti. Daba. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Power UF. Oriģinālās antigēnās grēka un respiratorā sincitiālā vīrusa vakcīnas. Vakcīnas (Bāzele). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com