Terapeitiskās vakcinācijas pret B hepatītu uzlabošana — atziņas no preklīniskajiem imūnterapijas modeļiem pret pastāvīgu B hepatīta vīrusa infekciju 2. daļa

Faktoru kombinācija ietekmē imūnreakciju pret infekciju ar HBV, vīrusam specifisku efektoru T šūnu veidošanos un HBV inficēto hepatocītu elimināciju. Ir vērts atzīmēt, ka HBV klīrenss dabiskajā saimniekorganismā, ti, šimpanzēs, prasa vairākus mēnešus [61, 62], kas atšķiras no imūnās atbildes reakcijas uz citiem vīrusiem, piemēram, gripu, kas vērsta uz plaušu audiem, kur tiek novērota ātra imūnā atbilde [63]. .

Šī prasība par ilgstošu inficēto hepatocītu attīrīšanu no aknām ne tikai pēc HBV, bet arī pēc HAV vai HCV infekcijas norāda uz īpašiem šķēršļiem, kas jāpārvar saimnieka imūnās atbildes reakcijai, lai stiprinātu vīrusam specifisku imunitāti un likvidētu vīrusu. - inficēti hepatocīti.

3. Terapeitiskās vakcinācijas stratēģijas pret hronisku B hepatītu

Ir izmantotas dažādas pieejas, lai izveidotu terapeitisku vakcināciju pret hronisku B hepatītu. Tās visbiežāk balstījās uz jauniem ieskatiem HBV infekcijas imūnpatoģenēzē un jaunām tehnoloģijām, lai uzlabotu vīrusam raksturīgās imunitātes stiprās puses. Tomēr viena no galvenajām problēmām imūnterapijas izstrādē pret hronisku B hepatītu ir piemērota dzīvnieku modeļa trūkums, kas patiesi atspoguļotu visas HBV infekcijas pazīmes cilvēkiem [64]. Cilvēka HBV uzrāda stingrus sugu ierobežojumus. Tikai šimpanzes ir uzņēmīgas pret HBV infekciju, un šajā modelī tika veikti svarīgi atklājumi par HBV infekciozitāti un pretvīrusu imūnreakciju [4, 62, 65], pirms pētījumi tika pārtraukti ētisku iemeslu dēļ.

B hepatīta vīrusa infekcija var izraisīt ilgstošu hronisku organisma imūnsistēmas stimulāciju, kas var izraisīt imūnsistēmas traucējumus un imūnsupresiju. Vīruss replikējas aknās un atbrīvo lielu skaitu vīrusa daļiņu, kas aktivizē imūnās šūnas, piemēram, T šūnas, makrofāgus un dendrītiskās šūnas, izraisot iekaisuma reakciju. Tajā pašā laikā vīruss var arī kavēt imūno šūnu darbību, padarot imūnās šūnas nespējīgas efektīvi attīrīt vīrusu.

Infekcijas laikam pagarinoties, organisma imūnsistēma pamazām zaudē spēju kontrolēt B hepatīta vīrusu, kā rezultātā organismā vairojas liels skaits patogēnu. Šajā laikā organismā parādās dažas imūnsistēmas novirzes, piemēram, antivielu līmeņa pazemināšanās un CD4 plus T limfocītu skaita samazināšanās. Tas viss novedīs pie organisma imunitātes samazināšanās, un ir viegli inficēties ar citiem patogēniem, piemēram, baktērijām un vīrusiem, kas sarežģīs slimību.

Tāpēc pietiekamas un labas imunitātes uzturēšana ir viens no svarīgiem līdzekļiem B hepatīta vīrusa infekcijas profilaksei un kontrolei. Fizisko vingrinājumu stiprināšana, laba garīgā stāvokļa uzturēšana, labu dzīves paradumu veidošana un pietiekama miega nodrošināšana var uzlabot organisma imunitāti. Tajā pašā laikā savlaicīga vakcinācija pret B hepatīta vakcīnu, personīgās higiēnas uzlabošana un izvairīšanās no nevajadzīga dzimumkontakta var arī efektīvi novērst B hepatīta vīrusa infekciju. Tāpēc mums ir jāuzlabo imunitāte. Cistanche ievērojami uzlabo imunitāti. Gaļā esošie polisaharīdi var regulēt cilvēka imūnsistēmas imūnreakciju, uzlabot imūnsistēmu stresa spēju un pastiprināt imūnšūnu baktericīdo iedarbību.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

Lai gan pastāv infekcijas modeļi atsevišķām dzīvnieku sugām ar to konkrētajiem B hepatīta vīrusiem, piemēram, pīļu un pīļu B hepatīta vīrusiem (DHBV) un meža spāres B hepatīta vīrusiem (WHBV), šos modeļus ierobežo būtiskas atšķirības. starp vīrusiem un cilvēka HBV, jo antigēns nav saderīgs, kā arī izteiktas atšķirības imūnās atbildes reakcijās un instrumentu trūkums vīrusa specifiskās imunitātes pētīšanai. Peles kā vēlamie preklīniskie dzīvnieku modeļi imūnpatoģenēzes pētīšanai tiek izmantoti arī HBV patoģenēzes pētījumos.

Tomēr, lai HBV nogādātu hepatocītos sugās, kur infekcija nav iespējama, ir izstrādātas dažādas stratēģijas: pirmkārt, ģenētiskā manipulācija (transgēnas peles, kas ekspresē HBV genomu); otrkārt, HBV genomu hidrodinamiskā injekcija vai, treškārt, vīrusu nesēju ievadīšana HBV genomu ievadīšanai hepatocītos [66,67]. Tādējādi lielākā daļa mūsu zināšanu par imūnpatoģenēzi noturīgā HBV infekcijā un eksperimentālajām pieejām, kas vērstas uz konkrētiem imūnmehānismiem, lai kontrolētu pastāvīgu infekciju, ir iegūtas neoptimālos HBV infekcijas modeļos.

Ir veikti daudzi klīniskie pētījumi pacientiem ar hronisku B hepatītu, lai izpētītu konkrētu koncepciju nozīmi, kā atjaunot aizsargājošu imunitāti, tiklīdz ir izveidojusies pastāvīga HBV infekcija [68–70]. Profilaktiskajās vakcīnās uzsvars tiek likts uz imunitātes indukciju pret HBV virsmas antigēniem, lai radītu neitralizējošas anti-HB antivielas un novērstu infekciju. HBs specifisko CD8 T šūnu indukcija, kas ir vērsta uz HBsAg ekspresējošiem inficētiem hepatocītiem un iznīcina tos, ir mazāk svarīga.

Turpretim terapeitiskajā vakcinācijā arī citi vīrusu antigēni, jo īpaši HB kodola antigēns un vīrusa polimerāze, ir vērsti uz vīrusam specifisko efektoru T šūnu reakcijas plašuma palielināšanu, un galvenā uzmanība tiek pievērsta spēcīgu CD4 un CD8 T šūnu indukcijai. atbildes. Kopumā visas stratēģijas terapeitiskās vakcinācijas izstrādei pret hronisku B hepatītu ietvēra vīrusa replikācijas samazināšanos.

Tālāk mēs apskatīsim dažādas stratēģijas, kas izmantotas, lai izstrādātu terapeitisko vakcināciju pret hronisku B hepatītu, un to iznākumu.

4. Vakcinācijas pret hronisku B hepatītu imunogenitātes stiprināšana

Terapeitiskās vakcinācijas stratēģijas konceptuālā ideja slēpjas pieņēmumā, ka HBV specifiskās B un T šūnu imunitātes nepilnīga indukcija ir atbildīga par vīrusa klīrensa trūkumu [69, 71–73].

Ir izmantotas daudzas pieejas, lai palielinātu vakcīnu imunogenitāti pret hronisku B hepatītu un tādējādi izveidotu spēcīgu vīrusam specifisku imunitāti pret HBV virsmas, nukleokapsīda vai polimerāzes antigēniem, kam pēc tam jākontrolē HBV infekcija, inducējot vīrusam specifiskas neitralizējošas antivielas un vīrusu inficētu hepatocītu likvidēšana caur efektoru T šūnām. Pirmie mēģinājumi izveidot terapeitisko vakcināciju pret hronisku B hepatītu pacientiem tika veikti, palielinot vakcīnu ievadīšanas skaitu, kas sākotnēji tika izstrādātas kā profilaktiskas vakcīnas un tādējādi mērķtiecīgas HBsAg.

Lielākā daļa vakcīnu satur alaunu kā adjuvantu, kas, kā pierādīts, ietver iedzimtas imunitātes indukciju, izmantojot joprojām diezgan slikti definētus ceļus [74], un izraisa spēcīgu Th2 novirzi. Mēģinot palielināt imunogenitāti, profilaktiskās vakcīnas tika injicētas dažādās vietās un jo īpaši intradermāli, jo tiek uzskatīts, ka vietēja intradermāla imūnreakciju aktivizēšana ir labāka [75]. Turklāt tika pētītas uz T šūnām mērķētas vakcīnas vai HBsAg un HBcAg kombinācijas kā imunogēni, lai noteiktu to efektivitāti terapeitiskajā vakcinācijā [76–78]. Tomēr visas šīs pieejas nespēja izārstēt pacientus ar hronisku B hepatītu [59, 70, 71].

Profilaktisko rekombinanto vakcīnu panākumu atslēga ir adjuvantu [74] izmantošana, kas ir pamats 3. signāla nodrošināšanai antigēnu prezentējošām šūnām un lokāla iekaisuma ierosināšanai un līdz ar to arī T šūnu imunitātes pareizai sagatavošanai. Tādējādi alauns, izraisot spēcīgu Th2 novirzi, novērš efektoru T šūnu reakciju indukciju. Citu adjuvantu izmantošana kombinācijā ar daļiņu HBV antigēniem ir parādījusi daudzsološus rezultātus vismaz preklīniskajos modeļos [79]. Imunitātes sensoro molekulu ligandu atklāšana, piemēram, ligandi TLR7, TLR8, TLR9 un cikliskā-di-AMP kā ligandu cGAS/STING ceļam, kā arī ligandu citosola RNS atpazīšanas receptoram RIG-I vai MDA{12}} izraisīja ievērojamu interesi par to lietošanu hroniska B hepatīta ārstēšanai.

Adjuvanti kalpo iekaisuma izraisīšanai un, konkrētāk, dendritisko šūnu funkcionālai nobriešanai, tādējādi palielinot imūnās atbildes spēku pret rekombinantiem antigēniem. Piemēram, TLR9 tiek ekspresēts uz profesionālām antigēnu prezentējošām B un dendritiskajām šūnām, un TLR9 ligandiem, ko izmanto kā adjuvantu, var būt pozitīva ietekme uz imunogenitāti pret vakcīnā iekļautajiem antigēniem [74, 80]. Nesen tirgū tika ieviesta jauna profilaktiska vakcīna pret B hepatītu, kas ietver TLR{5}}ligandu kā adjuvantu, kas ir pārāka par vakcīnām, kuru pamatā ir alauns [81]. Būs interesanti redzēt, vai tas parādīs efektivitāti terapeitiskā vidē pret hronisku B hepatītu.

Ņemot vērā pastāvīgi inficētā saimniekorganisma pastāvīgo iedarbību uz HBV antigēniem, jo ​​īpaši augstu cirkulējošā HBsAg līmeni, tika pamatots, ka adjuvantu lietošana varētu būt pietiekama, lai izraisītu HBV specifisku imunitāti [74]. Līdzīgi kā hroniska B hepatīta ārstēšanas iespēja tika novērtēta TLRligandu perorāla ievadīšana, kas, domājams, noved pie zarnu portāla venozās drenāžas līdz TLR ligandu nogādāšanai aknās [82,83]. Turklāt tika pierādīts, ka citozola imūno sensoro receptoru ligandi, piemēram, helikāze RIG-I, ir efektīvi eksperimentālās HBV infekcijas kontrolē [84–86]. Klīniskajos pētījumos līdz šim, izmantojot TLR agonistus, nav panākta ne HBV kontrole, ne hroniska B hepatīta izārstēšana, kas norāda, ka TLR agonista lietošana var neizraisīt HBV specifisku imunitāti un var izraisīt iedzimtu imunitāti un iekaisumu vien. nav pietiekami, lai pārvarētu imūno toleranci un panāktu hroniska B hepatīta kontroli. Tomēr pašlaik klīniskajos pētījumos tiek novērtēti alternatīvi modeļa atpazīšanas receptoru agonisti, kas izraisa TLR8, Rig-I vai STING; būs interesanti redzēt rezultātu.

Ļoti svarīga ir arī imunogēna izvēle vakcīnā. Tā kā profilaktiskajām vakcīnām ir jāizraisa tikai neitralizējošas antivielas, kas vērstas pret HBV apvalka proteīniem, terapeitiskajām vakcīnām, visticamāk, ir jāizraisa plaša T šūnu reakcija, un tādējādi tajās jāiekļauj citi HBV antigēni, piemēram, HBV kodols un polimerāze [70]. Interesanta pieeja identificēja HBV X proteīnu kā vērtīgu vakcinācijas mērķi, izmantojot noturīgas HBV infekcijas preklīnisko modeli [87]. HBV X proteīns tiek ekspresēts daudz zemākā līmenī nekā citi vīrusu proteīni, un tā mazais daudzums inficētajās aknās var nodrošināt labāku vakcinācijas mērķi, jo modeļu vīrusa augstie antigēnu ekspresijas līmeņi bieži ir saistīti ar T šūnu izsīkuma attīstību [88]. ]. Tomēr hepatocīti ar zemu MHC-I ekspresiju var arī neuzrādīt nevienu peptīdu no šī mazā X proteīna.

Vēl viena pieeja, lai palielinātu vakcīnu imunogenitāti hroniska B hepatīta gadījumā, ir heterologu primārās pastiprināšanas vakcinācijas stratēģiju izstrāde [70]. Adjuvantu proteīnu bāzes vakcīnu, DNS vakcinācijas un uz vektoru balstītu imunizāciju kombinācijas ir pārbaudītas dažādos noturīgu HBV infekciju preklīniskos modeļos, un tās ir devušas daudzsološus rezultātus [89–91]. Konceptuāli, tādu vakcīnu izstrāde, kurās izmanto vīrusu vektorus, lai piegādātu HBV antigēnus un radītu spēcīgu pretvīrusu imunitāti, nodrošina interesantu pieeju terapeitiskās vakcīnas izstrādei. Šim nolūkam izmantotie vīrusu vektori ir adenovīrusu vektori (galvenokārt adenovīrusu vektori, kas nav saistīti ar cilvēku, piemēram, no šimpanzēm), dzeltenā drudža vīrusa vektori un modificēta vaccinia vīrusa Ankara (MVA) vektori [89, 91, 92].

Proteīna ievadīšanas kombinācija, kam seko MVA pastiprināšana, ko dēvē par TherVacB, ir izrādījusies ļoti veiksmīga dažādos preklīniskajos pastāvīgas HBV infekcijas modeļos [59, 91, 93], padarot to par lielisku kandidātu terapeitiskai vakcinācijas stratēģijai HBV ārstēšanai. . Galvenā heterologās primārās vakcinācijas priekšrocība ir gan CD8, gan CD4 T šūnu atbildes reakcijas indukcija. Tā kā CD4 T šūnas ir svarīgas eksperimentālās hroniskas infekcijas pārvarēšanā un ir saistītas ar hroniska B hepatīta klīrensu pacientiem [18,94], vienlaicīga pretvīrusu CD8 un CD4 T šūnu imunitātes indukcija var būt izšķiroša vakcīnas efektivitātei. Pašlaik klīniskajos pētījumos tiek pārbaudītas dažādas primārās un pastiprinātas vakcinācijas kombinācijas, lai noteiktu efektivitāti HBV specifiskās imūnās tolerances pārvarēšanā un hroniska B hepatīta kontrolē (1. tabula).

Nepieciešamību izraisīt spēcīgu HBV specifisku imunitāti, lai pārvarētu HBV specifisko toleranci hroniska B hepatīta gadījumā [2,95], vislabāk var atrisināt, izmantojot heterologas vakcinācijas stratēģijas. Šādas heterologas primārās pastiprināšanas vakcinācijas stratēģijas ir izrādījušās labvēlīgas imunitātes paaugstināšanai pret citām vīrusu infekcijām, piemēram, SARS-CoV-2 [96,97]. Pašlaik notiekošie klīniskie pētījumi sniegs mums svarīgu informāciju par heterologās primārās terapijas vakcinācijas efektivitāti pacientiem ar hronisku B hepatītu.

5. Vietējais atbalsts T šūnu imunitātei aknās, lai palielinātu terapeitiskās vakcinācijas efektivitāti

Aknām ir unikālas tolerogēna orgāna funkcijas [2, 29, 71, 98], un tās var samazināt terapeitiskās vakcinācijas radīto T šūnu efektorfunkciju, tiklīdz tās atpazīst savu antigēnu aknās. Šādus draudus samazināt terapeitiskās vakcinācijas efektivitāti var nebūt iespējams novērst, palielinot terapeitiskās vakcinācijas imunogenitāti, bet var būt nepieciešami papildu pasākumi, lai efektoru T šūnas lokāli aknās varētu kontrolēt vīrusa replikāciju un likvidēt ar vīrusu inficētās šūnas. Dažu pēdējo gadu laikā ir parādījušās trīs dažādas pieejas, kas var palielināt terapeitiskās vakcinācijas efektivitāti.

Terapeitiskās vakcinācijas kombinācija ar koinhibējošo receptoru signālu inhibīciju T šūnās var būt iespēja palielināt vakcinācijas efektivitāti. Tika pierādīts, ka PD1 ekspresija palielinās vīrusam specifiskajās T šūnās ilgstošas ​​infekcijas laikā ar dažādiem vīrusiem, un tika pierādīts, ka PD -1 blokāde palielina HBV specifisko T šūnu efektorfunkciju pacientiem ar hronisku B hepatītu vai preklīniskie modeļi [99–103]. Tomēr anti-PD-1 terapija pacientiem ar hronisku B hepatītu un hepatocelulāru karcinomu neatklāja kontrolpunkta inhibīcijas ietekmi uz HBV specifiskās imunitātes atjaunošanos un no tā izrietošo vīrusu replikācijas samazināšanos [104]. Neraugoties uz šo anti-PD-1 terapijas imunitāti atjaunojošās iedarbības trūkumu, terapeitiskās vakcinācijas kombinācija ar kontrolpunkta inhibīciju var būt noderīga, lai pārvarētu aknu lokālo tolerogēnu mikrovidi, kurā ir augsts PD-L1 ekspresijas līmenis. novērots [33,105]. Pašlaik viens klīniskais pētījums pēta anti-PD-1 antivielu potenciālu terapeitiskās vakcinācijas kontekstā pacientiem ar hronisku B hepatītu (1. tabula).

Augsta līmeņa antigēna ekspresija ir identificēta kā galvenais faktors efektoru T-šūnu reakciju efektivitātes samazināšanā [88, 106], un ir aizdomas, ka tai ir nozīme HBV specifiskās imunitātes vājināšanā hroniskas infekcijas laikā [95, 106, 107]. Nesen mēs esam pierādījuši, ka HBV replikācijas un gēnu ekspresijas samazināšana, izmantojot siRNS vai shRNS pieeju pirms terapeitiskās vakcinācijas divos dažādos peļu pastāvīgas HBV infekcijas modeļos, palielināja terapeitiskās vakcinācijas efektivitāti, lai likvidētu HBV ekspresējošos hepatocītus un panāktu kontroli pastāvīga infekcija [59]. Jāatzīmē, ka ne neitralizējošu antivielu indukcija, kas samazina cirkulējošo HBsAg līmeni, ne siRNS/shRNS mediēta HBV gēna ekspresijas iznīcināšana vien nespēja atjaunot HBV specifisko imunitāti [59]. Tas pastiprina uzskatu, ka lokāla T šūnu efektora funkcijas kavēšana aknās rada atsevišķu šķērsli T šūnām, ko rada terapeitiskā vakcinācija, lai panāktu kontroli pār pastāvīgo infekciju.

Lai gan aknas ir pazīstamas ar savu tolerogēnu funkciju un var ierobežot T šūnu efektoru funkcijas, aknās var izveidoties spēcīga imunitāte pret patogēniem, kas, šķiet, ir cieši saistīta ar mieloīdo šūnu sastāvu aknās [108]. Jo īpaši tolerogēnu aknu makrofāgu (Kupfera šūnu) aizstāšana, izmantojot proinflammatoriskus monocītus, ir saistīta ar imunitātes indukciju aknās [109]. Nesen tika identificēta atsevišķa Kupfera šūnu populācija, kas pēc IL-2 stimulēšanas spēj krusteniski prezentēt hepatocītu atvasinātus antigēnus CD8 T šūnām un tādējādi palielināt HBV specifisko imunitāti pret inficētiem hepatocītiem [110].

Svarīgi ir tas, ka iekaisuma monocītu uzkrāšanās aknās TLR izraisīta iekaisuma rezultātā izraisa masveida T šūnu paplašināšanos aknās īpašās anatomiskās nišās, ko sauc par iMATE (intrahepatiski mieloīdo šūnu agregāti, kas saistīti ar T šūnu paplašināšanos) [111]. T šūnām, kas paplašinās iMATE ietvaros, ir spēcīgs efektora potenciāls, un tās spēj ātri likvidēt ar vīrusu inficētos hepatocītus [111]. Šāds TLR izraisīts un mieloīdo šūnu izraisīts efektoru T šūnu skaita pieaugums aknās arī izraisa transgēnus ekspresējošo hepatocītu elimināciju un rada atmiņas reakcijas [112]. Nesen mēs esam apvienojuši terapeitisko vakcināciju un iMATE indukciju pastāvīgas HBV infekcijas modelī pelēm.

Heteroloģiskās primārās pastiprinošās vakcinācijas (HBV antigēna primārā vakcinācija, kam seko MVA-HBV revakcinācija) kombinācija ar iMATE indukciju palielina HBV specifisko efektoru T šūnu skaitu aknās [113]. Turklāt tas uzlabo arī terapeitiskās vakcinācijas efektivitāti, lai izvadītu no aknām HBV ekspresējošos hepatocītus un novērstu pastāvīgu infekciju [113]. Tas parāda terapeitiskās vakcinācijas sinerģisku aktivitāti, kam seko lokāla T šūnu imunitātes pastiprināšanās aknās (sk. 2. attēlu).

Liels HBV ekspresējošo hepatocītu skaits ierobežo heterologās primārās terapijas vakcinācijas efektivitāti [91]. Terapeitiskās vakcinācijas kombinācijas ar iMATE izraisītu T šūnu ekspansiju aknās spēja kontrolēt infekciju, augstāku HBV infekcijas līmeni nekā tas, ko kontrolē tikai terapeitiskā vakcinācija, vēl vairāk nostiprina uzskatu, ka terapeitiskā vakcinācija rada lielu skaitu vīrusam specifisku efektora T. šūnas, iespējams, sekundārajos limfoīdos audos un lokāla T šūnu paplašināšanās aknās, ir divi atsevišķi mehānismi, kas sinerģē, lai palielinātu terapeitiskās vakcinācijas efektivitāti pret vīrusu inficētiem hepatocītiem aknās.

Rezumējot, heterologās primārās pastiprināšanas vakcinācijas stratēģijās tiek izmantoti sinerģiski principi, lai palielinātu vakcinācijas efektivitāti pret hroniskām vīrusu infekcijām. Iespējas turpmākai vakcīnas efektivitātes palielināšanai var būt vakcīnas izraisītu imūnreakciju lokālas pastiprināšanas kombinācija, piemēram, iepriekšminētā vakcīnas izraisītās T šūnu imunitātes pastiprināšana, palielinot T šūnu imunitātes stiprību lokāli aknās. Turklāt aknu mērķēšanas un piegādes stratēģiju uzlabošana molekulām, kas palielina T šūnu imunitāti aknās, var sniegt papildu priekšrocības imūnās tolerances pārvarēšanai hroniska iekaisuma laikā.

Autora ieguldījums:

Konceptualizācija, PAK un UP; rakstīšana — oriģinālā projekta sagatavošana, PAK; rakstīšana — pārskatīšana un rediģēšana, L.-RH, AK, DW un UP Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums:

Šo pētījumu finansēja Vācijas Pētniecības fonds (DFG), granta numurs 272983813-TRR179.

Institucionālās pārbaudes padomes paziņojums:

Nav piemērojams.

Informētas piekrišanas paziņojums:

Nav piemērojams.

Paziņojums par datu pieejamību:

Nav piemērojams.

Interešu konflikti:

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Maklačlans, JH; Cowie, BC B hepatīta vīrusa epidemioloģija. Cold Spring Harb. Perspektīva. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Procers, U.; Maini, MK; Knolle, PA Dzīvošana aknās: aknu infekcijas. Nat. Immunol. 2012, 12, 201–213. [CrossRef]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Aknu imūnregulācija un tās iesaiste vīrusu hepatīta infekcijā. Gastroenteroloģija 2014, 146, 1193–1207. [CrossRef]

4. Timma, R.; Vīlands, S.; Šteigers, C.; Greiebs, J.; Reimanis, KA; Pērsels, RH; Chisari, FV CD8 (plus) T šūnas mediē vīrusa klīrensu un slimības patoģenēzi akūtas B hepatīta vīrusa infekcijas laikā. J. Virols. 2003, 77, 68–76. [CrossRef]

5. Liu, J.; Yang, HI; Lī, MH; Lu, SN; Džena, CL; Vanga, LY; Tu, SL; Iloeje, UH; Čens, CJ; Grupa, R.-HS Spontāna B hepatīta virsmas antigēna seroklīresa sastopamība un noteicošie faktori: kopienas novērošanas pētījums. Gastroenteroloģija 2010, 139, 474–482. [CrossRef]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Vīrusu noturības rezervuārs un galvenais šķērslis hroniska B hepatīta izārstēšanai. Gut 2015, 64, 1972–1984. [CrossRef]

7. Vejs, L.; Ploss, A. B hepatīta vīrusa cccDNS veidošanās mehānisms. Vīrusi 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Nēģeris, F.; Aghemo, A.; Berenguers, M.; Dalgards, O.; Dušeiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. EASL ieteikumi C hepatīta ārstēšanai: sērijas galīgais atjauninājums. J. Hepatols. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbahs, BD; Rice, CM C hepatīta vīrusa replikācijas atšķetināšana no genoma līdz funkcijai. Daba 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Sja, Y.; Reizingers, F.; Džans, K.; Štādlers, D.; Čens, X.; Sprinzl, MF; Koppenšteiners, H.; Makovska, Z.; Volcs, T.; un citi. Kodolhepatīta B vīrusa cccDNS specifiska un ne hepatotoksiska degradācija. Zinātne 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allveiss, L.; Dandri, M. CccDNA loma HBV uzturēšanā. Vīrusi 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Attacking B hepatīta vīrusa cccDNA–The Holy Grail to B hepatīta izārstēt. J. Hepatols. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Ceļā uz jaunu B hepatīta vīrusa terapijas laikmetu: tiekšanās pēc funkcionālas ārstēšanas. Pasaule J. Gastroenterols. 2021, 27, 2727–2757. [CrossRef]

14. Martiness, MG; Villerets, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Vai mēs varam izārstēt B hepatīta vīrusu ar jauniem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem? Liver Int. 2020, 40 (1. pielikums), 27.–34. [CrossRef]

15. Naggie, S.; Lok, AS Jauna B hepatīta terapija: ceļš uz ārstēšanu. Annu. Med. pr. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Urbāns, S.; Neimanis-Hafelins, C.; Lampertico, P. D hepatīta vīruss 2021. gadā: virusoloģija, imunoloģija un jaunas ārstēšanas pieejas grūti ārstējamai slimībai. Gut 2021, 70, 1782–1794. [CrossRef]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. B hepatīta vīrusa un C hepatīta vīrusa infekcijas imunoloģija. Nat. Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Van, H.; Luo, H.; Vans, X.; Fu, X.; Mao, Q.; Xiang, X.; Džou, Y.; Viņš, V.; Džans, Dž.; Guo, Y.; un citi. HBV specifisko CD4 T šūnu TNF-alfa/IFN-gamma profils ir saistīts ar aknu bojājumiem un vīrusa klīrensu hroniskas HBV infekcijas gadījumā. J. Hepatols. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, ASV; McCarthy, NE CD4 T šūnas B hepatīta vīrusā: "Jums nav jābūt citotoksiskam, lai strādātu šeit un palīdzētu". J. Hepatols. 2020, 72, 9.–11. [CrossRef]

20. Rehermann, B. Hroniska vīrusu hepatīta patoģenēze: T šūnu un NK šūnu atšķirības. Nat. Med. 2013, 19, 859–868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com