Iekaisuma procesi, kas saistīti ar NASH saistīto hepatocelulāro karcinomu

Hepatocelulārā karcinoma (HCC) ir ceturtais galvenais ar vēzi saistītās nāves cēlonis visā pasaulē. Pēdējos gados bezalkoholiskā taukaino aknu slimība (NAFLD) ir kļuvusi par pieaugošu HCC cēloni, un ir paredzams, ka nākamajā desmitgadē palielināsies ar NAFLD saistīto HCC sastopamība. Hronisks iekaisums tiek uzskatīts par NAFLD progresēšanas virzītājspēku un galveno aknu kanceroģenēzes faktoru. Aknu iekaisums NAFLD rodas no pastāvīgas iedzimtas imunitātes stimulēšanas, reaģējot uz hepatocelulāriem bojājumiem un zarnu disbiozi, kā arī aktivizējot adaptīvo imunitāti. Tomēr iedzimtās un adaptīvās imunitātes relatīvās lomas procesos, kas izraisa HCC, joprojām ir nepilnīgi raksturotas. Tas ir saistīts ar sarežģīto mijiedarbību starp dažādām aknu šūnu populācijām, ko spēcīgi ietekmē arī no zarnām iegūti baktēriju produkti un vielmaiņas/uztura signāli. Turklāt šķiet, ka NAFLD / NASH kancerogēnie mehānismi ietver signālu aktivizēšanu, ko izraisa hipoksijas izraisīti faktori. Šajā pārskatā aplūkoti jaunākie dati par dažādu iekaisuma šūnu ieguldījumu ar NAFLD saistītajā HCC un to iespējamo ietekmi uz pacienta reakciju uz pašreizējo ārstēšanu.

Cistanche deserticola ma

Ievads

Pēdējā desmitgadē bezalkoholiskā taukaino aknu slimība (NAFLD) ir kļuvusi par visizplatītāko hronisku aknu slimību cēloni visā pasaulē, un tās izplatība pasaulē ir aptuveni 25%, sākot no 13% Āfrikā līdz 42% Dienvidaustrumāzijā [1]. Pašreizējie aprēķini liecina, ka NAFLD izplatība Eiropā, ASV un Āzijā palielināsies par 2030, ietekmējot vairāk nekā 400 miljonus cilvēku [2]. Nesen slimība ir saņēmusi jaunu ar vielmaiņas disfunkciju saistītu taukaino aknu slimību (MAFLD) terminoloģiju, kas labāk koncentrējas uz pozitīviem diagnostikas kritērijiem, kas saistīti ar insulīna rezistenci, aptaukošanos un II tipa diabētu [3]. Aknu bojājumi, kas saistīti ar MAFLD/NAFLD, ietver dažādu stāvokļu spektru, sākot no vienkāršas steatozes līdz steatohepatītam, kas līdz šim joprojām saukts par bezalkoholisko steatohepatītu (NASH), kas apvieno taukainas aknas ar parenhīmas bojājumiem (apoptozi un balonu veidošanos, fokusa nekrozi, lobulāru/portālu iekaisumu). dažādas pakāpes fibroze [4]. Lai gan vienkāršai steatozei ir zems turpmāku aknu komplikāciju risks, NASH var progresēt līdz fibrozei/cirozei, un ar NASH saistīta aknu fibroze ir spēcīgākais slimības specifiskās mirstības prognozētājs [4]. bažas ir saistītas ar arvien biežāko saistību starp NASH un hepatocelulārās karcinomas (HCC) attīstību. Pašlaik HCC veido lielāko daļu primāro aknu ļaundabīgo audzēju un ir ceturtais galvenais ar vēzi saistītās mirstības cēlonis visā pasaulē, kas izraisa vairāk nekā 800,{ {15}} nāves gadījumu katru gadu [5]. Atšķirība starp citiem vēža veidiem, pēdējo desmitgažu laikā nāves gadījumu skaits no HCC daudzās valstīs ir palielinājies, savukārt 5-gadu izdzīvošanas rādītājs saglabājas aptuveni 18% [5]. Lai gan ar MAFLD / NAFLD saistītā HCC sastopamība joprojām ir mazāka nekā citu etioloģiju HCC, nesenā efektīvas terapijas izplatība aknu vīrusu infekcijām maina šo scenāriju. Attīstītās valstis saskaras ar arvien lielāku ar NAFLD saistīto HCC slogu, kas šobrīd veido aptuveni 1–38% no visiem HCC [6], taču paredzams, ka 2030. gadā šie skaitļi palielināsies par 122%, padarot MAFLD/NAFLD par izplatītāko cēloni. HCC nākamajā desmitgadē [6]. Turklāt, atšķirībā no vīrusu HCC, ar MAFLD/NAFLD saistītais HCC rodas līdz pat 50% gadījumu, ja nav cirozes [6]. Aprēķinātais ikgadējais HCC biežums MAFLD/NAFLD bez cirozes pacientiem ir mazāks (0,1–1,3 uz 1,000 pacientgadu), salīdzinot ar pacientiem ar cirozi (0,5–2,6% uz 1,000 pacienta gadi) [6]. Tomēr HCC skrīninga protokolu trūkums MAFLD / NAFLD pacientiem bez cirozes veicina novēlotu diagnostiku un kavē šo audzēju ārstēšanu. Šie aspekti un fakts, ka MAFLD/NAFLD izplatība ir augstāka nekā citu aknu slimību izplatība, prasa steidzamus pasākumus, lai kontrolētu riska faktorus, kas saistīti ar MAFLD/NAFLD saistītu HCC attīstību [7]. No histopatoloģiskā viedokļa ar NAFLD saistītos HCC bieži raksturo specifiska morfoloģija, kas pazīstama kā steatohepatīts HCC, kas ietver makrovezikulāro steatozi, šūnu balonēšanu kopā ar Mallory-Denk ķermeņu klātbūtni, iekaisumu un mainīgu fibrozi, kas atgādina NASH iezīmes [8]. Turklāt, salīdzinot ar citu etioloģiju HCC, šiem audzējiem ir palielināta iekaisuma marķieru, piemēram, C-reaktīvā proteīna un seruma amiloīda A, krāsošana [8].

Līdz šim mehānismi, kas ir atbildīgi par HCC rašanos un attīstību NAFLD / NASH, joprojām ir slikti izprotami. Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka HCC risks ir cieši saistīts ar aptaukošanās un II tipa diabēta izplatību [7,9]. Turklāt starp ģenētiskajiem faktoriem, kas predisponē MAFLD/NAFLD dažādās etniskajās grupās, rs738409 polimorfisms patatīnam līdzīgā fosfolipāzes domēnā, kas satur 3 (PNPLA3), šķiet visizplatītākais riska faktors, kas saistīts ar slimības progresēšanu līdz progresējošai fibrozei un HCC [7, 9]. Šie dati liecina par iespēju, ka hepatocītu lipīdu homeostāzes traucējumi, kas izraisa taukainas aknas un lipotoksicitāti, varētu būt šūnu fons, kas ir atbildīgs par neoplastisko transformāciju. Tomēr nesen veiktā metaanalīze liecina, ka NAFLD progresēšanas ātrums uz HCC palielinās vairāk nekā 10- reizes pacientiem ar konstatētu NASH, salīdzinot ar pacientiem ar vienkāršu steatozi [7]. Tādā pašā veidā ar NAFLD / NASH saistīto HCC molekulārais raksturojums ir parādījis, ka audzēja mutācijas slodze ir lielāka ne-cirozes gadījumā nekā cirozes gadījumā, norādot uz iespēju, ka aknu iekaisumam var būt liela nozīme šo specifisko audzēju patoģenēzē. [10]. Šajā virzienā ar NAFLD saistīto HCC peļu modeļi ietver plašu lobulāru iekaisumu, un aknu vēža attīstība ir nenozīmīga eksperimentālos apstākļos, kas izraisa tikai vienkāršu steatozi [11]. Turklāt dažos no šiem modeļiem, piemēram, holīna deficīta augsta tauku satura (CDHF) diēta vai aknu kancerogēna dietilnitrozamīna (DEN) ievadīšanas kombinācija ar NASH izraisošām ārstēšanas metodēm, piemēram, augstu tauku/ogļhidrātu (HFC) vai holīna. Ar aminoskābju nepietiekamu (CDAA) diētu, aknu iekaisuma modulācija tieši ietekmē HCC attīstību [12–14]. Lai gan hronisks iekaisums tiek atzīts par kritisku aknu kanceroģenēzes posmu, precīzi mehānismi, kas izraisa HCC, joprojām ir nepilnīgi noskaidroti, savukārt jaunie pierādījumi norāda uz imūnšūnu pretaudzēju aktivitātēm NASH [15]. Šajā pārskatā mēs detalizēti apspriedīsim gan iedzimto, gan adaptīvo imūno šūnu ieguldījumu aknu kanceroģenēzē, kas saistīta ar NAFLD / NASH, kā arī iespējamos ietekmes faktorus, kas modulē NASH aknu iekaisuma vidi.

Cistanche tubulosa priekšrocības

Iekaisuma mehānismi NASH evolūcijā

Pāreja no vienkāršas steatozes, kas raksturo NAFLD, uz NASH ir sarežģīts process, kas ietver vairākus faktorus, tostarp vielmaiņas disfunkcijas, lipotoksicitāti, zarnu disbiozi, oksidatīvo stresu un hepatocelulāro nekrozi. Visi šie faktori stimulē hroniska iekaisuma indukciju, kas ir atbildīga par audu bojājumu saglabāšanos, parenhīmas šūnu reģenerāciju, mutaģenēzi un HCC progresēšanu [16]. Aknas satur dažādas imūnās šūnas, kas fizioloģiskos apstākļos palīdz saglabāt imūntolerantu mikrovidi [17]. Aknu imūntolerance ir būtiska audu homeostāzes uzturēšanai, jo aknas nepārtraukti tiek pakļautas ar pārtiku iegūtiem antigēniem un baktēriju produktiem, kuru izcelsme ir zarnu mikrobiota un sasniedz orgānu caur portāla cirkulāciju [17,18]. NAFLD aknās palielināts brīvo taukskābju (FFA) pieplūdums izraisa lipotoksiskus bojājumus, oksidatīvo stresu un šūnu nāvi, kas kopā ar zarnu disbiozi izraisa iekaisumu, kas grauj šādu imūntolerantu vidi [19, 20]. Attiecībā uz disbiozi NAFLD ir saistīta ar kaitīgu baktēriju celmu patoloģisku augšanu, kas izraisa palielinātu gļotādas barjeras caurlaidību, kas pazīstama kā noplūdes zarnu sindroms, tādējādi veicinot baktēriju produktu pārvietošanos uz aknām [18]. Interesanti, ka līdzīgas izmaiņas zarnu mikrobiomā ir redzamas arī ar NAFLD saistītajos HCC [21]. Šajā scenārijā šūnu bojājumu noturība un ar patogēniem saistītu molekulāro modeļu (PAMP) pieplūdums veicina hronisku aknu iekaisumu, kas izraisa fibrozi un cirozi, darbojoties kā auglīga augsne HCC attīstībai [15, 16]. Hronisks iekaisums un hepatocītu nāve arī izraisa aknu zvaigžņu šūnu (HSC) diferenciāciju līdz miofibroblastiem, kas ir galvenais ekstracelulārās matricas (ECM) komponentu avots [22]. Hronisks audu zudums veicina arī šūnu proliferāciju, kas ietver gan hepatocītus, gan aknu cilmes šūnas [23], savukārt iekaisums veicina reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, palielinot DNS bojājumu un mutāciju biežumu [24]. Augstu šūnu proliferācijas ātruma un DNS mutāciju kombinācija rada ideālus apstākļus ļaundabīgai transformācijai [15]. Šajos apstākļos trombocīti var sniegt papildu ieguldījumu aknu iekaisuma atbalstīšanā, jo jaunākie ziņojumi ir aprakstījuši palielinātu trombocītu infiltrāciju aknās gan cilvēkiem, gan pelēm, kas cieš no NASH [25, 26]. NAFLD/NASH pacientiem ir arī palielināts vidējais trombocītu tilpums (MPV), kas liecina par augstu trombocītu veidošanos [27], kas korelē ar iekaisuma un fibrozes pakāpi [28]. Trombocīti tiek ātri aktivizēti pēc audu bojājumiem, izdalot IL1 -ielādētas mikrodaļiņas [29], kā arī granulas, kas satur iekaisuma cito/ķīmokīnus un augšanas faktorus, tostarp audzēja nekrozes faktoru (TNF), interleikīnu-6 (IL{{). 24}}), transformējošais augšanas faktors (TGF- 1), trombocītu izcelsmes augšanas faktors (PDGF), endotēlija augšanas faktors (EGF), insulīnam līdzīgais augšanas faktors 1 (IGF-1), asinsvadu endotēlija augšanas faktors A (VEGF-A), hepatocītu augšanas faktors (HGF) un fibroblastu augšanas faktors (FGF) [30,31]. Konsekventi trombocītu aktivācijas farmakoloģiskā inhibīcija pelēm atceļ aknu imūno šūnu infiltrāciju un novērš NASH izraisītu HCC attīstību [26]. Jāatzīmē, ka trombocīti var arī veicināt audzēja progresēšanu un metastāzes, veicinot regulējošo T-limfocītu (Tregs) diferenciāciju ar TGF- 1 signālu starpniecību un atbrīvojot pro-angioģenētiskus faktorus [32] (1. attēls). Lai gan pašreizējais viedoklis liecina, ka iedzimtie imūnmehānismi ir galvenais elements aknu iekaisuma atbalstīšanā NASH gadījumā, arvien vairāk pierādījumu liecina par adaptīvās imunitātes papildu lomu NASH progresēšanā līdz fibrozei un HCC [33]. Histoloģija rāda, ka B- un T-limfocīti atrodas vai nu lobulāros, vai periportālos infiltrātos [34], bieži veidojot fokusa agregātus, kas atgādina ārpusdzemdes limfoīdas struktūras [35]. B- un T-limfocītu infiltrācija aknās ir redzama arī dažādos NASH eksperimentālajos modeļos, kur tā ir paralēla parenhīmas ievainojuma un lobulārā iekaisuma pasliktināšanās [33]. Šajos iestatījumos B-limfocītu atbilde ietver CD43−/CD23+ B2-šūnu daļu, savukārt T-limfocīti ietver proinflammatorisku CD4+ interferonu (IFN-) ražojošo T. -helper 1 (Th-1), IL-17, kas ražo T-palīgs 17 (Th-17) un citotoksiskās CD8+ T-šūnas [33;36]. Adaptīvās imunitātes ietekmi uz NASH vēl vairāk apstiprina novērojumi, ka steatoze, parenhīmas ievainojumi un lobulārais iekaisums ir samazināts Rag1-/- pelēm ar imūndeficītu, kurām trūkst nobriedušu B- un T-šūnu [12], kā arī tiek ievērota selektīva B-limfocītu vai CD8+ T-šūnu ablācija [36,37]. No mehānisma viedokļa Th-1 un Th-17 CD4+ radītais citokīnu tīkls var stimulēt makrofāgu proinflammatorisko aktivitāti [33,38], savukārt CD{ {82}} T-šūnas ir citotoksiskas pret hepatocītiem, izmantojot no antigēniem neatkarīgus mehānismus [36]. Savukārt iedzimtas imunitātes šūnas atbalsta limfocītu funkcijas, atbrīvojot interleikīnu 12 (IL-12), 15 (IL-15) un 23 (IL-23), kā arī limfocītu ķīmokīnus. CXCL9-10-11 [33,38]. Tomēr hronisks iekaisums dziļi ietekmē arī aknu imūnsistēmu, ļaujot vēža šūnām izkļūt imūnsistēmai, veidojot mikrovidi, kas ir pakļauta audzēja augšanai [39]. Vēža attīstība ir saistīta ar makrofāgu pārprogrammēšanu no pro-iekaisuma uz imūnsupresīvu fenotipu, ko papildina regulējošo CD4+/FOXp3+ Tregu un izsmelto CD8+-T-limfocītu bagātināšanās [40, 41].

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

Aknu makrofāgi trasē no NASH uz HCC

Aknu iekšienē briesmu signālu klātbūtne tiek uztverta, iesaistoties modeļa atpazīšanas receptoriem (PRR), kas izteikti uz Kupfera šūnām (KC), izraisot to aktivāciju [17] un proinflammatorisku cito/kemokīnu, piemēram, TNF-, CCL2, CXCL10, sekrēciju. un CXCL8 (IL-8), kas veicina cirkulējošo leikocītu piesaisti un aktivāciju, kas ir atbildīgi par aknu iekaisuma uzturēšanu [42]. Starp pieņemtajām šūnām izšķiroša nozīme ir monocītiem, kas aknās diferencējas no monocītiem atvasinātos makrofāgos (MoMF), kam raksturīga pro-iekaisuma uzvedība [42,43]. Slimības evolūcijas laikā MoMF ievērojami veicina iekaisuma reakciju, un, ieskaujot mirušos/mirstošos steatotiskos hepatocītus, veidojas agregāti, kas pazīstami kā lipogranulomas vai aknu kronim līdzīgas struktūras (CLS) [44–46]. Proti, makrofāgi, kas veido hCLS, uzrāda savdabīgu fenotipu, ko raksturo trigerējošo receptoru ekspresija, kas izteikta mieloīdās šūnās 2 (TREM2), CD63 un glikoproteīnos CD9 un NMB (GPNMB) [45–47]. Sakarā ar to saistību ar NASH, šīs šūnas ir pārdēvētas par NASH saistītajiem makrofāgiem (NAM) [45]. Interesanti, ka no fenotipiskā viedokļa NAM atgādina ar rētu saistītos makrofāgus, kas aprakstīti cilvēka fibrotiskajās aknās [48]. Šajā ziņā NAM ražo profibrogēnus mediatorus, piemēram, osteopontīnu (OPN) un galektīnu-3, un lokalizējas reģionos, kas bagāti ar kolagēna šķiedru nogulsnēšanos, kas liecina par to iespējamu iesaistīšanos ar NASH saistītā fibroģenēzē [49]. Tomēr CCR2-nokaušanas pelēm monocītu piesaistes traucējumi samazina hCLS veidošanos, vienlaikus veicinot aknu fibrozi, kas liecina, ka NAM varētu būt neviendabīga populācija, kas ir iesaistīta arī audu rētu kontrolēšanā [46]. Pašlaik vairāki pierādījumi liecina par NAM profibrogēno lomu [49–51] un norāda uz to līdzdalību pārejā no NASH uz HCC, jo lipo granulomu klātbūtne ir saistīta ar HCC attīstību [52]. Patiešām, lielākā daļa HCC attīstās cirozes reģeneratīvo mezgliņu kontekstā, kur sinusoidālās porainības samazināšanās kopā ar Disse telpas kolagenizāciju var traucēt imūno uzraudzību [53]. Turklāt gan cilvēkiem, gan pelēm CD44+-makrofāgus saturošu lipogranulomu klātbūtne pavada CD4+/FOXp3+ Tregu un audzēja slodzes paplašināšanos, kas liecina par iespējamu NAM ieguldījumu veicinot imūnsupresīvu mikrovidi [52] (1. attēls). Interesanti, ka cilvēka HCC audzēju mikrovidē ir arī bagātīgi infiltrēti TREM{41}}makrofāgi, kuriem ir pro-angiogēns un imūnsupresīvs fenotips [54] (1. attēls), savukārt HCC pacienti ar paplašinātu TREM frakciju2+- makrofāgi uzrāda zemu izdzīvošanas līmeni [54]. Lai gan šie rezultāti liecina, ka TREM2 signalizācijai var būt galvenā loma aknu kanceroģenēzē, TREM{48}}izpaušanas makrofāgu ieguldījums HCC attīstībā joprojām ir jāizpēta, jo TREM ir palielināts audzēju izmērs un skaits{49}} deficīta peles, kas pakļautas hepatokarcinoģenēzes protokolam [55]. Šo paradoksu var izskaidrot, ņemot vērā TREM2 lomu aknu iekaisuma mazināšanā, pārslēdzot makrofāgus no pro-iekaisuma uz audu reparatīvu fenotipu [56]. Turklāt TREM2 aknu makrofāgi var būt neviendabīgāki nekā tas, kas izriet no pašreizējiem raksturojumiem. TREM2 iesaistīšanos NAFLD/NASH iestatīšanā vēl vairāk apstiprina nesenais pierādījums, ka TREM2 līmenis plazmā pozitīvi korelē ar NASH smagumu cilvēkiem, norādot uz iespējamu TREM2 izmantošanu kā diagnostikas marķieri pacientu stratifikācijai [57].

1. attēls. Imūnās/iekaisuma šūnu ietekme uz imūnsistēmu ar NASH saistītā HCC Ar NASH saistīto HCC imūno ainavu raksturo šūnu kopu paplašināšanās, kas demonstrē spēcīgas imūnsupresīvas aktivitātes, piemēram, monocītu un polimorfonukleāro mieloīdu nomācošās šūnas (M- un PMN). -MDSC), ar audzēju saistītie neitrofīli (TAN), aktivēti trombocīti, imūnsupresīvi TREM{7}} makrofāgi, regulējošās T-šūnas un IgA+/PDL-1+ plazmas šūnas. Kopumā šīs šūnu apakškopas palīdz ierobežot vēža imūno uzraudzību, ražojot lielu daudzumu imūnmodulējošu mediatoru, piemēram, transformējošo augšanas faktoru- 1 (TGF- 1) un interleikīnu (IL)-10, kas viņu organismā. savukārt, neitralizē efektora T-šūnu funkcijas. Ar NASH saistītais HCC izceļas ar netradicionālu aktivētu CD4+/ICOS+/PD-1+ T–T-šūnu uzkrāšanos un izsmelto CD8+/PD1+, kas, iespējams, rodas no hroniska antigēnu stimulācija, cita starpā ietverot oksidatīvā stresa radītos epitopus (OSE) un ar bojājumiem un patogēniem saistītus molekulāros modeļus (DAMP un PAMP). Pāreja no NASH uz HCC ir saistīta arī ar progresējošu disfunkcionālu NK / NKT šūnu attīstību, kurām ir traucēta citotoksiskā aktivitāte pret vēža šūnām.

Neitrofilu granulocītu jaunā loma ar NASH saistītajā HCC

Pēc KC aktivācijas, izņemot monocītus, neitrofīli ātri tiek piesaistīti aknās, reaģējot uz CXCL1/2 un CXCL8 veidošanos, kas izraisa ievērojamu aknu neitrofilo leikocītu paplašināšanos NASH [28]. Neitrofilu aktivācija, ko veic DAMP un PAMP, veicina aknu iekaisumu ar ROS veidošanos un cito/kemokīnu, elastāzes un mieloperoksidāzes (MPO) izdalīšanos [58]. Elastāze ir iesaistīta arī NETozes izraisīšanā, procesā, kurā neitrofīli rada ārpusšūnu slazdus (NET), proti, tīmeklī līdzīgas struktūras, kas sastāv no DNS pavedieniem, histoniem un neitrofilu proteāzēm [58]. NETosis sākotnēji tika aprakstīts kā mehānisms mikroorganismu ieslodzīšanai un nogalināšanai infekciju laikā [59]. Tomēr vairāki pētījumi parādīja NET veidošanās palielināšanos pat sterilos apstākļos, piemēram, NASH, kur tas uztur iekaisumu un veicina HCC attīstību [60]. Šo pēdējo efektu veicina neitrofilu mijiedarbība ar aktivētajiem trombocītiem [61]. Līdz ar to neitrofilu samazināšanās ievērojami uzlabo patoloģiskās pazīmes, kas saistītas ar eksperimentālo NASH [62]. Vairākos ziņojumos ir aprakstīta arī nozīmīga neitrofilu piesaiste dažādos NASH-HCC modeļos, kas liecina par to ieguldījumu vēža attīstībā [40, 60, 63]. Neitrofīli ir neviendabīga šūnu populācija, kas ietver vairākus funkcionālus fenotipus, starp kuriem labāk raksturojami tie, kas saukti par N1 un N2 [63]. N1 neitrofīliem ir citotoksiska aktivitāte pret vēža šūnām, un tos uzskata par pretvēža šūnām, savukārt N2 apakškopai ir priekšvēža spēja, jo tā imūnsupresīva iedarbība pret T-šūnām [63, 64]. Neitrofīli, kas atrodas NASH aknās un NASH-HCC mikrovidē, rada lielu daudzumu TGF- 1 un iegūst N2- līdzīgu fenotipu, kas veicina imūnuzraudzību, kas izvairās no vēža [65]. Turklāt jaunākie pētījumi ir pierādījuši turpmāku ar audzēju saistīto neitrofilu (TAN) neviendabīgumu, kas izolēti no NASH-HCC, parādot, ka šīm šūnām ir īpaši raksturīga augsta ķīmokīna receptora CXCR2 un ar karcinoembrionālo antigēnu saistītās šūnu adhēzijas molekulas 8 (CEACAM8; CD66b) ekspresija. ) [66]. TAN NASH-HCC atbrīvo arī NET, kas, iesaistoties Toll-like receptor 4 (TLR4), veicina na¨ıvo CD4+ T-šūnu pārprogrammēšanu uz CD4+/FOXp{{ 43}} Tregi, kas spēj neitralizēt CD8+ T-šūnu funkcijas [40] (1. attēls). Tas atklāj savstarpējo sarunu starp iedzimto un adaptīvo imunitāti kā galveno mediatoru ar NASH saistītā audzēja veidošanās procesā, norādot uz tās iespējamo izmantošanu kā terapeitisku mērķi.

Dabisko killer un dabisko killer T-šūnu ieguldījums NASH saistītajā HCC

Dabiskās killer (NK) šūnas ir neviendabīga iedzimtas imunitātes sastāvdaļa, un gan pelēm, gan cilvēkiem tās veido lielu daļu aknu leikocītu [67, 68]. Neskatoties uz to, ka NK šūnas ir daudz aknās, līdz šim to patoloģiskā ietekme uz NASH joprojām ir diskusiju jautājums strīdīgo rezultātu dēļ [69]. Nesen Wang et al. [70] parāda, ka NASH pavada aktivēto NK šūnu paplašināšanās, ko raksturo augsta slepkavas aktivējošā receptora NKG2D, granzīma B un INF- ekspresija. Šie rezultāti saskan ar novērojumiem cilvēka NASH, kas liecina par paaugstinātu NKG2D līmeni perifērajās NK šūnās [71]. NK šūnu ieguldījumu NASH vēl vairāk apstiprina eksperimenti, izmantojot transkripcijas faktora Nfil3 (Nfil3−/−) nokautu pelēm, kurām trūkst tradicionālo NK (cNK) šūnu, nezaudējot aknu rezidentu NK (NK) šūnu daļu [72]. Salīdzinot ar savvaļas tipa metiena biedriem, Nfil3-/- pelēm ir vājākas NASH galvenās iezīmes. Gluži pretēji, peles ar NKp{{13}deficītu, kurām trūkst gan cNK, gan LrNK šūnu, nav aizsargātas pret NASH izraisītu aknu bojājumu [73]. Kopumā šie rezultāti liecina, ka cNK šūnas var veicināt slimības pasliktināšanos, savukārt LrNK šūnām var būt aizsargājoša darbība NASH. Līdz šim ir maz zināms par NK šūnu ietekmi uz NASH-HCC, jo ir ierobežots pētījumu skaits. Tomēr dati no vīrusu etioloģijas HCC nesen parādīja, ka cNK un LrNK šūnas ir samazinātas audzēja mikrovidē [74]. Turklāt abām apakšgrupām ir neregulēts fenotips, kam raksturīga bagātīga kontrolpunkta receptoru T-šūnu imūnglobulīna un mucīna domēnu saturošā proteīna 3 (TIM-3) ekspresija, kas nomāc citokīnu sekrēciju un citotoksicitāti, kas kavē NK mediētu audzēja uzraudzību [74] ] (1. attēls).

Natural Killer T (NKT) šūnas pārstāv īpašu T-limfocītu apakškopu, kas atrodas saskarnē starp iedzimto un adaptīvo imunitāti. NKT šūnām ir raksturīga T-šūnu receptoru (TCR) un NK šūnu virsmas receptoru (NK1.1 pelēm vai CD161/CD56 cilvēkiem) līdzekspresija [75]. Lielākā daļa aknu NKT šūnu sastāv no I tipa vai nemainīga NKT (iNKT), kas izmanto invariantu TCR, ko kodē V gēns, bet atlikušie 5% ir II tipa NKT šūnas, kas paļaujas uz oligoklonālo TCR repertuāru [75]. NKT šūnas atpazīst lipīdu antigēnus, ko piedāvā MHC I klases līdzīgais proteīns CD1d, un tiek uzskatīti par galvenajiem spēlētājiem imūnreakciju un audzēja uzraudzības starpniecībā [75]. Pieejamie pierādījumi liecina, ka NKT šūnas paplašinās NASH aknās un tām ir izšķiroša nozīme slimības patoģenēzē [75–77]. Patiešām, iejaukšanās NKT šūnās efektīvi uzlabo parenhīmas bojājumus, iekaisumu un fibrozi dažādos NASH eksperimentālajos modeļos [76, 78]. Jo īpaši iNKT šūnu trūkums J 18−/− pelēm vai iNKT šūnu blokāde ar retinoīnskābes receptoru agonistu tazarotīnu samazina CD8+ T-šūnu infiltrāciju NASH aknās [78], kas liecina par stingru mijiedarbību. starp citotoksiskām T-šūnām un iNKT šūnām mehānismos, kas atbalsta steatohepatītu. Kopējais CD8+ T-limfocītu un NKT šūnu izsīkums arī novērš HCC attīstību 2 m−/− pelēm, kuras saņem holīna deficītu ar augstu tauku saturu [12]. Šāda ietekme ietver citokīna LIGHT veidošanos, kas pazīstama arī kā audzēja nekrozes faktora virsģimenes loceklis 14 (TNFSF14), un LIGHT deficīts novērsa HCC attīstību, neietekmējot CD8+ T šūnu skaitu vai aktivācijas statusu, bet būtiski samazinot. intraaknu NKT šūnu infiltrācija [12].

Adaptīvā imunitāte NASH progresēšanā uz HCC: B limfocītu loma

Kā minēts iepriekš, pieaugošie pierādījumi norāda uz adaptīvās imunitātes ieguldījumu lobulārā iekaisuma atbalstīšanā NASH. Šajos iestatījumos B-šūnu aktivācija parādās kā agrīns NASH notikums [35,37], jo eksperimentālās NASH sākšanās ir saistīta ar ievērojamu CD43−/CD23+ B{{5} frakcijas palielināšanos. }}šūnas, kas veicina aknu iekaisumu, ražojot pro-iekaisuma citokīnus, piemēram, TNF- un IL-6. B2-šūnu aktivāciju veicina B-šūnu aktivējošā faktora (BAFF) [35], kas ir viens no citokīniem, kas veicina B šūnu izdzīvošanu un nobriešanu, ekspresijas aknās. Interesanti, ka cirkulējošais BAFF līmenis pacientiem ar NASH ir augstāks nekā pacientiem ar vienkāršu steatozi un korelē ar steatohepatīta un fibrozes smagumu [79]. Attiecībā uz mehānismu, kas saistīts ar B-limfocītu reakciju izraisīšanu NASH, jaunākie dati liecina par gan mieloīdo diferenciācijas primārās atbildes reakcijas 88 (MyD88), gan B-šūnu receptoru (BCR) signālu ceļu aktivizēšanu, reaģējot uz zarnu disbiozi. Patiešām, fekāliju mikrobiotas transplantācija no NAFLD pacientiem uz veselām pelēm izraisa slimības histopatoloģiskās pazīmes, tostarp palielinātu intrahepatisko B šūnu skaitu, kurām ir paaugstināta antigēnu prezentējošu un kostimulējošu molekulu ekspresija [37]. Papildus zarnu disbiozei oksidatīvais stress var būt vēl viens svarīgs B šūnu aktivācijas izraisītājs, jo NASH pacientiem intrahepatisku B/T šūnu agregātu izplatība ir saistīta ar augstāku cirkulējošo IgG līmeni pret oksidatīvā stresa radītiem epitopiem (OSE) [35]. ]. Turklāt subkutāna imunizācija ar OSE pasliktina eksperimentālo NASH, veicinot ievērojamu humorālo reaktivitāti, kā arī IFN- -radošo CD4+ T palīgšūnu paplašināšanos [80]. Saskaņā ar to NASH mikrovide palielina B2-šūnu antigēnu prezentācijas spēju, stimulējot galveno histokompatibilitātes kompleksu I (MHCI) un II (MHCII) un CD86 kostimulējošās molekulas ekspresiju [ 37]. Turklāt in vitro intrahepatiskās B-šūnas tieši ietekmē CD4+ T palīgšūnu (Th) funkcijas, veicinot Th1 aktivāciju [81]. Šādu efektu veicina intrahepatiskās, bet ne liesas B-šūnas, kas liecina par savdabīga B-šūnu fenotipa klātbūtni, kas lokāli diferencēts bez sistēmiskas iesaistes [37]. B- un T-šūnu savstarpējo sarunu apstiprina arī dati, kas iegūti par pelēm, kurām trūkst B-šūnu vai kurām ir funkcionāli bojātas B-šūnas, kas liecina par vieglāku aknu bojājumu un mazāku Th1-aktivētā INF{{ piesaisti aknās. 46}}CD4+ T-šūnas, salīdzinot ar kontroles pelēm [35,37]. Turklāt NASH aknās B-šūnas ekspresē profibrogēnus gēnus, piemēram, TGF- 1 un Timp-2, kas apstiprina jau pieejamos datus par B-šūnu lomu audu rētu veidošanā [82–84]. Jāatzīmē, ka NASH pacientiem bieži ir paaugstināts cirkulējošais IgA līmenis, kas pozitīvi korelē ar fibrozes rādītāju [85]. Pašlaik šo IgA izcelsme nav zināma. Tomēr IgA ražojošās plazmas šūnas ir nosakāmas to peļu aknās, kurām ir hepatocītiem raksturīgs T šūnu proteīna tirozīna fosfatāzes (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) deficīts, kurām attīstās plaša NASH, ja tās baro ar augstu tauku saturu [{{63] }}].

Papildus lomai hroniska iekaisuma un fibroģenēzes veicināšanā B-šūnām piemīt arī kancerogēna iedarbība [84]. Patiešām, aknās infiltrējošo B-šūnu daudzums pacientiem, kuriem ir HCC, korelē ar audzēja agresivitāti un īsāku dzīvildzi bez slimībām [84]. Vienšūnu RNS sekvencēšana (scRNA-seq) arī atklāj, ka HCC matrica ir bagātināta ar plazmas šūnām, salīdzinot ar cirozes vai veselu donoru aknu audiem [87], savukārt HCC pacientiem ar mazāku aknu plazmas šūnu īpatsvaru. augstāks izdzīvošanas rādītājs [87]. Shalapour un kolēģi nesen ziņoja, ka IgA+ plazmas šūnām, kas saistītas ar NASH iegūto HCC, ir imūnsupresīvs fenotips, ko raksturo PD-L1 un IL-10 ekspresija un ka tās kavē CD8+ T-šūnu aktivāciju [ 86]. Līdz ar to IgA deficīts atjauno CD{20}} T-šūnu spēju neitralizēt audzēja augšanu [87]. Kopumā šie dati liecina par iespēju, ka B-šūnu diferenciācijai līdz IgA izdalošām plazmas šūnām var būt izraisoša loma ar NASH saistītā HCC attīstībā (1. attēls).

cistanche tubulosa — pretiekaisuma līdzeklis

Adaptīvā imunitāte NASH progresēšanā uz HCC: T-šūnu loma

Par T-šūnu iespējamo ietekmi uz NASH liecina augstā IFN ražojošo Th1 CD4+ T-šūnu izplatība gan bērnu, gan pieaugušo NASH pacientu vidū [88,89]. Turklāt pelēm ar INF- -deficītu, kas pakļautas steatogēnai diētai, ir mazāka nosliece uz plašu aknu bojājumu, salīdzinot ar savvaļas tipa pelēm [90]. Līdzīgi, selektīva CD4+ T-šūnu samazināšanās uzlaboja hepatocelulāros bojājumus, samazinot IFN ekspresiju kopā ar klasiski aktivizētiem makrofāgu marķieriem ar OSE imunizētām NASH pelēm [80]. Šos rezultātus vēl vairāk apstiprina dati, kas iegūti no humanizētām pelēm, kurām uzpotēta funkcionāla cilvēka imūnsistēma, kurā NASH attīstību pavada fibrotiskajos reģionos lokalizētu CD4+ T-šūnu paplašināšanās un palielināta INF-produkcija. un IL-17A. Jāatzīmē, ka tām pašām pelēm CD4+ T-šūnu samazināšanās samazina ar NASH saistītu imūno šūnu infiltrāciju, fibrozi un iekaisuma mediatoru pārprodukciju [91]. Šie pēdējie novērojumi nozīmētu arī iespējamu Th17 CD4+ T-šūnu ieguldījumu, kam raksturīga IL-17A sekrēcija. Lai gan vairāki pētījumi ir apstiprinājuši Th17 šūnu ietekmi uz NASH patoģenēzi, kopējais attēls joprojām ir neskaidrs [92–96]. Nesen vienas šūnas RNS sekvencēšanas (scRNA-seq) analīze ir identificējusi NASH specifisku aknu Th17 šūnu apakškopu ar nosaukumu ihTh17 [97]. Šīm šūnām ir raksturīga augsta CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) ekspresija un liela daudzuma iekaisuma mediatoru sekrēcija [97]. Jāatzīmē, ka ihTh17 uzkrāšanās aknās korelē ar hepatocelulāro bojājumu apmēru gan eksperimentālajā, gan cilvēka NASH [97], savukārt ihTh17 šūnu pārnešana izraisa aknu bojājumus Rag2-/- pelēm ar novājinātu imūnsistēmu, kas saņem diētu ar augstu tauku saturu un kuras parasti ir. aizsargāts pret NASH [98]. Turklāt Th17 šūnām ir arī tieša loma aknu fibroģenēzē, jo tās var veicināt aknu zvaigžņu šūnu (HSC) aktivāciju, jo, stimulējot ar IL-17A, HSC kļūst jutīgāka pret transformējošo augšanas faktoru (TGF-). , iegūstot palielinātu spēju ražot kolagēna šķiedras [99]. Papildus CD4+ T-šūnām arvien vairāk pierādījumu norāda uz citotoksisko CD8+ T-šūnu patoģenētisko lomu NASH. Šīs šūnas ir palielinātas gan cilvēka, gan peles NAFLD/NASH aknās [12,80,100,101], īpaši pieaugušiem NASH pacientiem ar fibrozes punktu skaitu, kas ir lielāks vai vienāds ar 2, kas liecina par iespējamu iesaistīšanos aknu fibroģenēzē [102]. CD8+ T-šūnu patoloģiskās sekas NASH vēl vairāk apstiprina novērojums, ka pelēm ar traucētu CD8+ T-šūnu aktivāciju attīstās mazāk steatozes un fibrozes, salīdzinot ar kontroles metiena biedriem [103]. Tāpat CD8+ T-šūnu samazināšanās uzlabo lobulāro iekaisumu un fibrozi, samazinot piesaistīto makrofāgu un aktivēto HSC skaitu [12,101,104]. Šos eksperimentālos novērojumus var viegli izskaidrot, ņemot vērā, ka aknās piesaistītajām CD8+ T-šūnām ir aktivizēts fenotips, kam raksturīga paaugstināta pro-iekaisuma mediatoru ekspresija [12,105]. Konkrēti, CD8+ T-šūnu piesaiste aknās un aktivizēšanās šķiet cieši saistīta ar I tipa interferona signalizāciju, jo himēriskās peles, kurām trūkst interferona-receptora 1. apakšvienības (INF-R1) CD8+ T-šūnās. CD8+ T-šūnu samazināšanās aknās. [105]. Nesen Dudek et al. [100] ir raksturojušas ar NASH saistītās CD8+ T-šūnas, parādot, ka šīm šūnām ir CXC motīva ķemokīna receptors 6 (CXCR6), efektormolekulas un ieprogrammētais šūnu nāves proteīns 1 (PD-1). pēdējais liecina par aktivizētu/izsmeltu fenotipu. Jāatzīmē, ka šie autori ir arī ziņojuši, ka CXCR6+/PD1+/CD8+ T šūnām ir “autoagresīva” uzvedība un, ja tās tiek pakļautas vielmaiņas stimuliem, piemēram, acetāts un ekstracelulāri. ATP, nogalina hepatocītus no antigēniem neatkarīgā veidā. Kopumā šie dati liecina par CD{106}} T-šūnu kritisko lomu NASH aknu bojājumu saglabāšanā, kas izraisa audu rētas. Tomēr nesen tika ierosināts, ka audu rezidentu atmiņas CD8+ T (CD8+ Trm) šūnām ir nozīme aknu fibrozes kontrolē eksperimentālās NASH izšķiršanas laikā. Šis efekts ir atkarīgs no CD{111}} Trm šūnu citotoksiskās aktivitātes pret HSC. Patiešām, CD8+ Trm šūnas piesaista HSC CCR5-atkarīgā veidā un stimulē to nāvi, izmantojot Fas/Fas ligandu ceļu [106]. Šos novērojumus apstiprina arī dati, kas iegūti par cilvēkiem, kur CD8+ Trm šūnu uzkrāšanās aknās ir līdzīga slimības smagumam, kas liecina par šo šūnu iespējamu lomu NASH progresēšanas regulēšanā [106]. Ņemot vērā šos rezultātus, scenārijs šķiet sarežģītāks nekā vienkārša CD{118}} T-šūnu iesaistīšana slimības progresēšanas atbalstīšanā. Tāpēc turpmākos pētījumos ir jādefinē precīza dažādu CD{120}} T šūnu apakškopu loma dažādās slimības stadijās.

Paralēli priekšstatiem par T-limfocītu iesaistīšanu NASH patoģenēzē arvien vairāk pierādījumu liecina par to iespējamo iesaistīšanos procesā, kas izraisa HCC attīstību. Šajā gadījumā cilvēka HCC infiltrējošo limfocītu daudzdimensiju plūsmas citometrijas analīze atklāj CD4+ T-šūnu [107] bagātināšanos, kas ietver netradicionālas aktivētas šūnas, kas ekspresē abus aktivācijas marķierus, piemēram, inducējamo kostimulējošo molekulu (ICOS). ), un inhibējošiem receptoriem, piemēram, T-šūnu imūnreceptoriem ar Ig un ITIM domēniem (TIGIT) un PD-1. Interesanti, ka šīs šūnas nerada pro-iekaisuma citokīnus pēc stimulācijas ex vivo, bet tā vietā tās raksturo transkripcijas faktora Foxp3 un proliferācijas marķiera Ki67 ekspresija, kas norāda, ka HCC attīstība ir saistīta ar lokāli proliferējošu regulējošo T-šūnu paplašināšanos ( Tregs) [107] (1. attēls). Šie rezultāti atbilst koncepcijai, ka NASH pirmsvēža stadijas ir saistītas ar progresējošu CD4+/Foxp3+ Tregs uzkrāšanos aknās [40]. Tregi ir imūnsupresīva CD4+ T-šūnu apakškopa, kas īpaši neitralizē T-šūnu funkcijas, tādējādi veicinot vēža imūnuzraudzības zudumu [108,109] (1. attēls). Konsekventi Trega samazināšanās ar NASH saistītā HCC eksperimentālā modelī būtiski ierobežo audzēja slodzi, palielinot INF- -radošo CD4+ un CD8+ T-šūnu daudzumu aknās [40]. Papildus Tregs jaunākie pierādījumi norāda uz Th17 T-šūnu lomu ar NASH saistītā HCC attīstībā, jo Th17 šūnu diferenciācijas farmakoloģiskā nomākšana novērsa HCC NASH pelēm [13]. Interesanti, ka līdzīgi rezultāti ir iegūti arī, traucējot IL-17A signalizāciju [13], norādot uz iespējamu terapeitisko mērķi, lai novērstu ar NASH saistītu HCC. Šīs CD4+ Tregs un Th17 šūnu darbības ir pretrunā ar datiem, kas liecina, ka selektīva CD4+ T-šūnu samazināšanās paātrina HCC augšanu, ja NASH tiek inducēts pelēm ar hepatocītu specifisku Myc pārmērīgu ekspresiju. [110]. Šiem dzīvniekiem CD4+ T-šūnu zudums rodas mitohondriju oksidatīvā stresa dēļ, kas izriet no lipīdu metabolisma traucējumiem [110]. Pašlaik nav skaidrs, kā šie dati ir saistīti ar CD4+ T-šūnu paplašināšanos, kas novērota daudzos dažādos NASH modeļos [33], un kā CD4+ T-šūnu samazināšanās var veicināt audzēja augšanu. Ir iegūti vēl pretrunīgi dati par citotoksisko CD8+ T-limfocītu lomu ar NASH saistītā HCC. Daudzās eksperimentālās sistēmās CD8+ T-šūnu samazināšanās ierobežo audzēju sastopamību [41]. Tomēr CD8+ T-šūnu ablācija veicina HCC, ja transgēnās peles, kas pārmērīgi ekspresē urokināzes plazminogēna aktivatoru (uPA), tiek barotas ar diētu ar augstu tauku saturu [86]. Šīs neatbilstības varētu būt saistītas ar atšķirībām eksperimentālajos apstākļos, kā arī ar šo šūnu dubulto lomu iekaisuma atbalstīšanā, kā arī vēža šūnu augšanas kontrolē. [111]. Nesenais Pfister un kolēģu ziņojums [41] atklāj šīs neatbilstības, parādot, ka CD8+ T-šūnu samazināšanās pēc NASH sākuma, bet pirms HCC izstrādes, efektīvi samazina HCC sastopamību pelēm. CD8+ T-šūnu vienas šūnas kartēšana ir parādījusi, ka tās izsaka aktivācijas/izsmelšanas marķierus un augstu imūnmodulējošās molekulas PD-1 līmeni. Pārsteidzoši, neskatoties uz lielo CD8+/PD-1+ T-šūnu izplatību NASH izraisītos HCC, šie audzēji nereaģē uz anti-PD-1 terapiju, kas tā vietā veicina agrāku HCC rašanos. . Līdzīga uzvedība ir redzama arī, inducējot HCC uz NASH fona pelēm ar PD1-deficītu [41]. Šie novērojumi ir pretrunā ar iepriekšējiem ziņojumiem, kas parāda anti-PD{81}} līdzekļu efektivitāti audzēja regresijas veicināšanā HCC modeļos, kas nav NAFLD [112], un liecina par iespēju, ka no NASH iegūtiem HCC CD8+ /PD-1+ T-šūnām trūkst imūnās uzraudzības funkciju, un tā vietā tām ir audus bojājoša darbība, ko daļēji neitralizē PD-1 signalizācija, tādējādi izskaidrojot anti-PD nelabvēlīgo ietekmi{{92} } aģenti uz audzēja attīstību [41] (1. attēls). Interesanti, ka cilvēka NAFLD/NASH aknās ir nosakāmas arī CD8+/PD-1+ T-šūnas ar gēnu ekspresijas profilu, kas ir salīdzināms ar grauzēju NASH novēroto, kas liecina par iespēju, ka aknu steatoze/steatohepatīts īpaši aktivizē CD{ {98}}/PD-1+ T-šūnas tādā veidā, kas veicina slimības attīstību un ierobežo reakciju uz HCC imūnterapiju [41] (1. attēls). Šie novērojumi saskan ar divām nesen veiktām metaanalīzēm, kurās ņemti vērā vienpadsmit III fāzes klīniskie pētījumi, kuros piedalījās vairāk nekā 5700 pacientu ar progresējošu HCC, kas liecina, ka imūnterapijas priekšrocības, kas vērstas uz PD{106}} vai PDL-1, galvenokārt tiek novērotas pacientiem. ar vīrusu izcelsmes HCC, savukārt tā pati ārstēšana ir neefektīva pacientiem ar NAFLD saistītu HCC [41,113]. Papildus šim viedoklim Leslijs un kolēģi nesen ziņoja, ka CXCR2 antagonizācija neitrofilos sensibilizē peles, kurām ir NASH-HCC, pret anti-PD-1 imūnterapiju, samazinot audzēja slodzi un palielinot izdzīvošanas līmeni [66]. Šķiet, ka šāds efekts ir saistīts ar audzēja granulocītu pārprogrammēšanu uz pro-iekaisuma fenotipu, ko pavada pastiprināta XCR{117}}konvencionālo 1. tipa dendritisko šūnu (cDC1) un CD{120}} T šūnu aktivācija [66]. Neatkarīgi no tā, vai tas ir apstiprināts cilvēkiem, CXCR2/PD{123}} inhibitoru kombinēta lietošana varētu būt veiksmīga stratēģija, lai uzlabotu ar NASH saistītu HCC terapiju, atjaunojot vēža imūno uzraudzību. Neskatoties uz to, steidzami ir nepieciešami papildu pētījumi, izmantojot specifiskāku pacientu stratifikāciju NAFLD / NASH etioloģijai, lai labāk raksturotu faktorus, kas veicina sliktu reakciju uz pašreizējo terapiju šiem subjektiem.

2. attēls. Hroniska iekaisuma, vielmaiņas nelīdzsvarotības un hipoksijas ieguldījums imūnsistēmas pārveidošanā ar NASH saistītā HCC

Pāreja no NASH uz HCC ir sarežģīts process, kas ietver vairākus faktorus, piemēram, lipotoksicitāti, oksidatīvo stresu, zarnu disbiozes vielmaiņas nelīdzsvarotību, hroniskus ievainojumus un hipoksiju, kas savukārt stimulē hronisku iekaisumu, kas izraisa audu rētas, un HCC attīstību. Hronisks iekaisums, hipoksija un vielmaiņas nelīdzsvarotība arī izraisa dziļu imūnsistēmas pārprogrammēšanu, kā rezultātā tiek zaudēta tās pretvēža iedarbība, tādējādi radot vēzim pakļautu mikrovidi, kurā ļaundabīgās šūnas var netraucēti vairoties.

Ķīniešu herb cistanche augs-Pretaudzēju

Imūnmodulējošie mehānismi, kas ir ar NASH saistītā HCC pamatā

Dati, kas iegūti nesenajos pētījumos, kuros pētīta iekaisuma un imūno šūnu loma procesos, kas noved pie NAFLD/NASH evolūcijas līdz HCC, ir pierādījuši, ka ar slimības attīstību saistītie vielmaiņas traucējumi ne tikai veicina aknu iekaisumu, bet arī var īpaši ietekmēt aknu spēju. imūnsistēma, lai novērstu vēža šūnu augšanu. Patiešām, NASH aknas ir unikāla bioloģiska mikrovide, kurā vielmaiņas traucējumu līdzāspastāvēšana kopā ar hronisku iekaisumu nosaka būtisku imūnsistēmas pārprogrammēšanu [114] (2. attēls). Šajā kontekstā hroniska imūnšūnu aktivizēšana stimulē pretiekaisuma un/vai izsmelta fenotipa iegūšanu, izraisot imūnās uzraudzības zudumu un vēža attīstību [114,115] (2. attēls). Piemēram, pacientiem ar NASH saistītu HCC CD4+ un CD8+, kas ekspresē inhibējošo receptoru citotoksisko T-limfocītu antigēnu 4 (CTLA-4; CD152), izplatība ir augstāka, salīdzinot ar to. ar tiem, kas cieš no vīrusu izraisītas HCC [116]. Proti, CTLA-4+/CD8+ T šūnu klātbūtne pozitīvi korelē ar seruma palmitoleīnskābes (C16:1n7) un palmitīnskābes (C16:0) attiecību, savukārt in vitro CD{ {22}} T-šūnu pakļaušana palmitīnskābes iedarbībai ievērojami palielina CTLA-4 ekspresējošo šūnu frakciju [116]. CD8+ T šūnās no NASH-HCC ir arī vairāku vielmaiņas ceļu, piemēram, glikolīzes, tauku oksidācijas un mitohondriju elpošanas, traucējumi. Šādi vielmaiņas traucējumi izraisa mainītu šūnu kustīgumu, kas galu galā noved pie pretvēža spējas zuduma [117]. Jāatzīmē, ka metformīna papildināšana atjauno CD8+ T šūnu funkcionālās īpašības, iedarbojoties uz šūnu enerģijas metabolismu [117,118]. Starp vielmaiņas traucējumiem, kas rodas NASH, holesterīna metabolisma novirze ir tipiska pazīme, kas nopietni ietekmē slimības attīstību. Nesenā pētījumā Tang et al. [119] ziņoja, ka holesterīna uzkrāšanās NKT šūnās izraisa lipīdu peroksidāciju, kas izraisa to funkcionālos traucējumus un veicina ortotopiskā audzēja augšanu aptaukošanās pelēm. Tādos pašos apstākļos aknu NKT šūnu citolītiskās funkcijas tiek atjaunotas, ārstējot peles ar statīniem, lai normalizētu holesterīna līmeni plazmā [120]. Kopumā šie rezultāti liecina, ka pārmērīga holesterīna uzņemšana var veicināt vēža imūnsistēmu izkļūšanu, ietekmējot NKT funkcijas NASH progresēšanas laikā (2. attēls). Tāpēc stratēģijas, kas veltītas NKT šūnu mediēto imūnreakciju uzlabošanai, varētu būt iespējama terapeitiska pieeja, lai kontrolētu HCC attīstību NASH. Holesterīna uzkrāšanās veicina arī disfunkcionālu atjaunojošu makrofāgu diferenciāciju, kas saglabājas pat pēc holesterīna ierobežošanas [121]. Metaboliskie faktori kombinācijā ar hronisku antigēnu stimulāciju ietekmē arī T-šūnas, veicinot CD4+ un CD8+ T-šūnu uzkrāšanos aknās, kas ekspresē ar timocītu atlasi saistīto augstas mobilitātes grupas kastes proteīnu (TOX), kodolfaktors, kas noved pie izsmelta fenotipa iegūšanas. Konkrēti, TOX ekspresija efektor-T-šūnās veicina inhibējošo receptoru, piemēram, PD-1 [115], augšupregulāciju. Vienlaikus NASH veicina ar audzēju saistīto makrofāgu (TAM) bagātināšanu aknās, kam ir augsta PD-L1 ekspresija, kas, saistoties ar PD-1 uz efektor-T šūnām, pārsūta imūnsupresīvus signālus [122] (2. attēls). Papildus ietekmei uz limfocītiem ir ierosināts, ka NASH aknu vide veicina mieloīdu nomācošo šūnu (MDSC) piesaisti [123]. MDSC ir neviendabīga nenobriedušu mieloīdu šūnu populācija ar mainīgu diferenciācijas stāvokli. MDSC sastāv no divām galvenajām apakšpopulācijām, kas pazīstamas kā monocītu MDSC (M-MDSC) un granulocītu vai polimorfonukleāro MDSC (PMN-MDSC). M-MDSC ir kopīgas fenotipiskas pazīmes ar monocītiem, savukārt PMN-MDSC ar neitrofiliem [124]. Neatkarīgi no to apakšklasifikācijas MDSC ir izšķiroša nozīme audzēja mikrovidē (TME), veicot imūnsupresīvas funkcijas, producējot vairākus faktorus, tostarp argināzi 1 (Arg1), inducējamo slāpekļa oksīda sintāzi (iNOS), indoleamīnu 2,3- dioksigenāze 1 (IDO1), TGF, IL-10 un ROS [124]. Turklāt, izdalot asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF), prokineticīnu 2 (Prok2) un matricas metaloproteināzi 9 (MMP9), MDSC veicina audu remodelāciju un angiogēzi, tādējādi uzturot audzēja augšanu. Interesanti, ka MDSC palielinās NASH aknās, kā arī NASH-HCC [123,125], jo zemas pakāpes iekaisums un vielmaiņas traucējumi stimulē rapamicīna kompleksa 1 (mTORC1) ar šūnu ciklu saistītās kināzes (CCRK) / zīdītāju mērķa aktivāciju. kas uzlabo MDSC piesaisti (1. attēls). Visbeidzot, hronisks audu bojājums NASH ir cieši saistīts ar dziļu ārpusšūnu matricas remodelāciju, kas izraisa aknu fibrozi un cirozi, kas ir labvēlīga augsne vēža attīstībai [16]. Šajā sarežģītajā procesā ir iesaistīti vairāki faktori, tostarp TGF{81}}, kam ir izšķiroša nozīme, atbalstot audu rētu veidošanos, bet kam ir arī spēcīga imūnmodulējoša darbība [126]. Šajā perspektīvā TGF- 1 stimulē funkcionālās izmaiņas neitrofilos, kas iegūst imūnsupresīvu fenotipu [65] un var veicināt Trega diferenciāciju [40] (2. attēls). Tā rezultātā Treg izplešanās audzējos kavē efektoru T-šūnu funkcionālo aktivitāti [40]. TGF- 1 arī veicina makrofāgu pāreju uz pretiekaisuma fenotipu, kas raksturo ar audzēju saistītos makrofāgus (TAM) [126]. Visbeidzot, TGF- 1 veicina B-limfocītu izotipisku pāreju no IgM uz IgA ražojošām šūnām, kurām, kā minēts iepriekš, ir raksturīga imūnregulējoša aktivitāte [86,127]. IgA+-ražojošās plazmas šūnas ekspresē inhibējošas molekulas, piemēram, PDL{101}} un izdala IL-10 — spēcīgu pretiekaisuma citokīnu, kas spēcīgi inhibē citotoksisko CD{104}} T šūnu darbību [128 ], tādējādi pasliktinot imūnā vēža uzraudzību ar NASH saistītā HCC [86] (2. attēls). Kopumā šie dati stingri norāda, ka vielmaiņas traucējumu dēļ, kas raksturo NAFLD / NASH attīstību, imūnās / iekaisuma reakcijas, kas saistītas ar HCC attīstību, var ievērojami atšķirties no tām, kas atrodas citu etioloģiju HCC, kas, iespējams, izskaidro šo specifisko audzēju klīniskās īpatnības.

Hipoksijas izraisīti faktori (HIF) un ar NASH saistīta HCC iekaisuma mikrovide

Iepriekšējās sadaļās ir izklāstīta to faktoru sarežģītība, kas ietekmē aknu iekaisumu ar NASH saistītās kanceroģenēzes laikā. Papildu problēma ir aknu hipoksijas un hipoksijas izraisīto faktoru (HIF) loma NASH progresēšanā un HCC attīstībā [129–135] (2. attēls). HIF ir evolucionāri konservētu heterodimēru transkripcijas faktoru grupa, pamata spirāles-cilpas-spirāles Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS) ģimenes locekļi, kas reaģē uz izmaiņām šūnu pO2, regulējot simtiem HIF mērķa gēnu ekspresiju. [136–139]. HIF veido apakšvienība (HIF), kas ir hipoksija inducējama un jutīga pret skābekli, un konstitutīvi izteikta apakšvienība (HIF). Skābekļa sensora releji dioksigenāzēm, kas ir atbildīgas par HIF apakšvienības specifisko prolila (prolilhidroksilāzes vai PHD) vai asparaginila (faktors, kas inhibē HIF1 vai FIH1) atlieku hidroksilēšanu. Normoksijas apstākļos prolilhidroksilētais HIF tiek ubikvitinēts ar E3 ubikvitīna ligāzes kompleksu, kas satur von Hippel-Lindau (VHL) proteīnu, kas izraisa proteasomu degradāciju. Tajā pašā laikā HIF hidroksilēšana uz asparaginila atlikumiem bloķē heterodimēra transkripcijas aktivitāti. Šūnu reakcija uz hipoksiju tiek nodrošināta, pakāpeniski inhibējot PHD, kas ir jutīgi pret nelielu pO2 samazināšanos un/vai bloķējot FIH1 aktivitāti, kas ir jutīga pret smagākiem hipoksijas apstākļiem [136–139]. Pēc tam heterodimērs HIF var veidot transkripcijas kompleksu ar koaktivatora cAMP-reakcijas elementu saistošo (CREB) saistošo proteīnu (CBP) un histona acetiltransferāzi p300 (p300 HAT), kas saistās ar uz hipoksiju reaģējošiem elementiem (HRE) promotorā vai pastiprinātājā. mērķa gēnu sekvences, kas kontrolē: i) vielmaiņas pāreju uz anaerobo glikolīzi; (ii) intracelulārā pH regulēšana; (iii) angioģenēze un vazodilatācija; iv) izdzīvošana, izplatība un izcelsme/diferenciācija; un (v) iekaisuma reakcijas [136–139].

Papildus fizioloģiskajām funkcijām HIF kontrolētie mērķa gēni ir arī kritiski kanceroģenēzes procesā daudzos orgānos, tostarp aknās. Patiešām, arvien vairāk datu norāda uz HIF lomu HCC angiogenēzes, epitēlija pārejas uz mezenhimālo pāreju, metastāžu un vielmaiņas pārprogrammēšanas regulēšanā [133–135, 140, 141]. HCCs HIF mērķa gēnus aktivizē ne tikai hipoksija, bet arī vairāki dažādi no hipoksijas neatkarīgi signāli, tostarp augšanas faktori, citokīni, vielmaiņas vai oksidatīvie spriedzi un onkogēna aktivācija, izmantojot “HIF nekanonisku regulējumu” [142,143]. Šie mehānismi varētu būt nozīmīgi, jo, kā nesen apsprieda Cramer un Vaupel [144], līdz šim nav pieejams uzticams pO2 mērījums cilvēka HCC, lai gan noteiktas šo audzēju īpašības, piemēram, hipervaskularitāte, nekrotiskās zonas un rezistence pret terapiju, var liecināt par smagas hipoksijas klātbūtne cilvēka HCC [144]. No pieejamajiem datiem izriet, ka HIF-1 aktivācija var veicināt audzēja attīstību, stimulējot šūnu proliferāciju, vielmaiņas izmaiņas, angioģenēzi, vēža invāziju un metastāzes [145,146]. Un otrādi, HIF-2 ieguldījums HCC attīstībā nav tik labi raksturots [147–150], neskatoties uz HIF-2 aktivāciju, kas veicina HCC rezistenci pret ķīmijterapiju [151]. Turklāt in vitro dati liecina, ka HIF-1 notriekšana uzlabo HIF-2 ekspresiju un otrādi [152]. Tomēr lielākā daļa šo rezultātu nāk no pētījumiem bez audzēja etioloģijas norādēm vai attiecas uz ar vīrusu saistītiem HCC. HIF lomas raksturojums NAFLD/NASH ir parādījis, ka HIF-2 regulētie gēni ir iesaistīti taukskābju sintēzē/uzņemšanā un lipīdu uzglabāšanā [153,154]. Hepatocītu specifiskā HIF-2 dzēšana uzlabo taukainas aknas, parenhīmas bojājumus un lobulāro iekaisumu NASH, uzlabojot slimības attīstību līdz fibrozei [155]. Šie rezultāti saskan ar novērojumu, ka HIF-2 aktivācija ir cilvēka NAFLD galvenā iezīme, kas korelē ar fibrozes izplatību [154]. Turklāt mēs esam ziņojuši, ka HIF-2 ir pārmērīgi izteikts divās trešdaļās HCC, kas attīstās NAFLD pacientiem ar HIF-2 kodola lokalizāciju, kas ir izplatīta HCC, kuru izcelsme ir cirozes aknās [14]. HIF-2 nozīmi vēl vairāk apstiprina eksperimenti, kas inducēja no NASH iegūtiem HCC pelēm, kurām nav hepatocītu HIF-2 (hHIF-2 −/− peles). Šiem dzīvniekiem HIF-2 samazināšanās uz pusi samazina HCC mezgliņu skaitu un izmēru, salīdzinot ar savvaļas tipa pelēm [14]. Šāds efekts ir saistīts ar p21 un p53 indukciju vēža šūnās, norādot, ka hepatocītu HIF-2 var tieši veicināt vēža šūnu proliferāciju un izdzīvošanu (1. attēls) [14]. Tie paši eksperimenti arī parāda, ka HIF-2 trūkums parenhīmas šūnās samazina HCC TAM infiltrāciju, kā arī PDL-1 transkriptus [14]. Lai gan Imtiyaz et al. [156] ir parādījis, ka makrofāgu HIF2 modulē CXCR4, M-CSFR un fibronektīna 1 (FN1) ekspresiju, veicinot makrofāgu audzēju infiltrāciju, mūsu dati liecina par iespējamu hepatocītu izraisītu faktoru papildu ieguldījumu TAM piesaistes modulēšanā NASH iegūtajos HCC. . Mēs esam parādījuši, ka SerpinB3 (SB3), HIF2 -regulēts serīna proteāzes inhibitors, darbojas kā pro-iekaisuma mediators eksperimentālās NASH progresēšanā, stimulējot TREM-2+ makrofāgu infiltrāciju un augšup. -pro-iekaisuma citokīnu regulēšana [157]. Interesanti, ka cilvēkiem NASH-HCC HIF-2 ekspresija būtiski korelē ar SB3 ekspresiju, savukārt eksperimentālajos modeļos traucējumi hepatocītu HIF-2 ietekmē SB3 ekspresiju [155]. Tomēr SB3 nav vienīgais HIF{77}}regulētais mediators, ko ražo hepatocīti, jo NASH aknās HIF-2 stimulē ar histidīnu bagātā glikoproteīna (HRG) sekrēciju, kam ir nozīme aknu iekaisuma uzturēšanā [155] ]. Pašlaik mehānismi, ar kuriem SB3 varētu veicināt makrofāgu piesaisti HCC, un iespējamā mijiedarbība starp SB3 un HRG joprojām ir slikti raksturoti. HIF1 varētu būt papildu lomas TAM funkcijas modulēšanā HCC, kā Wu et al. [158] ir ziņojuši, ka HCC pacientiem HIF1 stimulē mieloīdās šūnās -1 (TREM-1) izteiktā pro-iekaisuma modulatora iedarbināšanas receptora makrofāgu ekspresiju un ka TREM-1 pozitīvi TAM tiek piesaistīti. imūnsupresīvi Tregs pret HCC, kā rezultātā samazinās CD8+ T-šūnu infiltrācija un slikta izdzīvošana. Attiecīgi TREM-1 pozitīvo TAM blokāde novērš imūnsupresiju un anti-PDL1 rezistenci HCC [158]. Papildu saites, kas attiecas uz HIF1 , NASH un HCC, izriet no pētījumiem, kuros izmantotas peles, kurām daļēji ir defekts SART1 gēnam, kas kodē jaunu no skābekļa neatkarīgu HIF-1 ubikvitīna ligāzi, ko sauc par hipoksiju saistīto faktoru (HAF), kas ir atbildīgs par selektīva no skābekļa neatkarīga HIF degradācija{102}} [159]. SART1+/− peļu tēviņiem spontāni attīstās ar NASH saistīts HCC saistībā ar ievērojamu HIF-1 regulējumu gan cirkulējošās, gan aknās infiltrējošās imūnās šūnās, bet ne hepatocītos. Šo peļu makrofāgi uzrāda pastiprinātu citokīna CCL5 veidošanos, kas izraisa pastiprinātu neitrofilu infiltrāciju, un CCL5 neitralizācija samazina gan neitrofilo infiltrāciju, gan HCC attīstību SART1+/− [160]. Šie rezultāti atbilst priekšstatam, ka HIF1 var uzturēt neitrofilu izdzīvošanu hipoksiskos apstākļos, izmantojot NF-kB signālu [161], un ka vēža šūnas var piesaistīt šos leikocītus, izdalot vairākus ķemokīnus [162]. Interesanti, ka HIF1 var arī veicināt neitrofilu N2 polarizāciju [108], savukārt antivielu izraisīta neitrofilo leikocītu samazināšanās mazina HCC attīstību pelēm [163]. Kas attiecas uz NASH saistītu HCC, nfkb1 zudums veicina neitrofīliju un ar novecošanos saistītus hroniskus aknu bojājumus, kas saistīti ar taukainām aknām, fibrozi un HCC attīstību [163]. MDSC ir vēl viena šūnu populācija, ko var potenciāli modulēt HIF HCC, jo MDSC ir konstatēti galvenokārt cilvēka HCC hipoksiskajos reģionos [164]. Attiecīgi ir ziņots, ka HIF1 aktivizē ar audzēju saistītos MDSC, kā rezultātā tiek nomāktas gan antigēnam specifiskas, gan ne-antigēnam specifiskas T-šūnas [165], ekspresējot PD-L1 [166]. Tomēr zināšanas par HIF-1 un HIF-2 relatīvajām lomām iekaisuma/imūno šūnu funkcijas modulēšanā NASH un ar NASH saistītā HCC joprojām ir lielā mērā nepilnīgas, un turpmākie pētījumi šajā jomā ir ļoti pelnīti. .

Cistanche papildinājuma priekšrocības — kā stiprināt imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Secinājums un perspektīvas

Pēdējos gados arvien lielāku interesi ir izraisījis specifisku imūno/iekaisuma mehānismu ieguldījums NAFLD/NASH evolūcijas atbalstīšanā HCC, un pieaugošie dati ir atklājuši dažādu mieloīdo un limfocītu šūnu apakškopu iesaistīšanos. Turklāt jaunie pierādījumi liecina, ka šīs šūnas audzēja vidē iegūst īpašus fenotipus, kas var spēcīgi ietekmēt to uzvedību slimības progresēšanas un kanceroģenēzes procesā. Dažādu aknu šūnu populāciju mijiedarbību spēcīgi ietekmē arī no zarnām iegūti baktēriju produkti, vielmaiņas/uztura signāli un hipoksija. Šie faktori, visticamāk, spēj modulēt pretējos veidos šūnu reakcijas, iespējams, izskaidrojot, kāpēc imūnās/iekaisuma šūnas var uzturēt HCC attīstību, atbalstot hronisku iekaisumu un vienlaikus veicinot vēža šūnu imūnās izvairīšanos. Šīs sarežģītības izpratne nākamajos gados būs izaicinājums pētniekiem šajā jomā. Šo pētījumu ietekme uz ar NASH saistītā HCC diagnostiku un ārstēšanu jau ir jūtama, izskaidrojot iespējamos iemeslus sliktajai reakcijai uz imūnās kontrolpunkta inhibitoriem, kas novēroti šiem pacientiem. No tā var prognozēt, ka sīkāka informācija par imūno/iekaisuma šūnu darbībām ar NASH saistītā kanceroģenēzē radītu novatoriskas terapijas, kas pielāgotas šai HCC formai.

Atsauces

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. et al. (2018) NAFLD un NASH globālais slogs: tendences, prognozes, riska faktori un profilakse. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatols. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. et al. (2018) NAFLD slimību sloga modelēšana Ķīnā, Francijā, Vācijā, Itālijā, Japānā, Spānijā, Apvienotajā Karalistē un Amerikas Savienotajās Valstīs par periodu 2016-2030. J. Hepatols. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. et al. (2020) George1 J. Jauna ar vielmaiņas disfunkciju saistītās taukainās aknu slimības definīcija: starptautiska eksperta vienprātības paziņojums. J. Hepatols. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW un Rinella, M. (2021) Bezalkoholiska taukainu aknu slimība. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Hepatocelulārā karcinoma. N. Engl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB and Loomba, R. (2021) Ar NAFLD saistītā HCC globālā epidemioloģija: tendences, prognozes, riska faktori un profilakse. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatols. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R. un Harrison, SA (2023) NAFLD saistītā hepatocelulārā karcinoma: pieaugošais izaicinājums. Hepatology 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM un Lee, H. (2019) Atjauninājums par hepatocelulāro karcinomu: Patologu pārskats. Pasaule J. Gastroenterols. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. un Colombo, M. (2022) Hepatocelulārās karcinomas atšķirīgās iezīmes bezalkoholiskās taukainās aknu slimībās. Dig. Aknas Dis. 54, 154–163,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu ´e-Gili, M., Torres-Martin, M. u.c. (2021) Hepatocelulārās karcinomas molekulārais raksturojums pacientiem ar bezalkoholisku steatohepatītu. J. Hepatols. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ un Karin, M. (2019) Preklīniskie modeļi NASH virzītas HCC izpētei: cik tie ir noderīgi? Šūnu Metab. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K. u.c. (2014) Intrahepatisku CD8+ T šūnu un NKT šūnu metaboliskā aktivizēšana izraisa nealkoholisku steatohepatītu un aknu vēzi, mijiedarbojoties ar hepatocītiem. Vēža šūna. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. et al. (2016) Ar vielmaiņas iekaisumu saistītais IL-17A izraisa bezalkoholisku steatohepatītu un hepatocelulāru karcinomu. Vēža šūna. 30, 161–175,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R. u.c. (2022) Hepatocītu specifiskā HIF2 dzēšana novērš ar NASH saistītu aknu kanceroģenēzi, samazinot vēža šūnu proliferāciju. Cell Mol. Gastroenterols. Hepatols. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY un Seki, E. (2019) Iekaisums un aknu vēzis: molekulārie mehānismi un terapeitiskie mērķi. Semin. Aknas Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. un Heikenwalder, M. (2019) No NASH līdz HCC: pašreizējās koncepcijas un nākotnes izaicinājumi. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatols. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. un Tacke, F. (2016) Imunoloģija aknās – no homeostāzes līdz slimībai. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatols. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. et al. (2021) Zarnu barjera un caurlaidība veselības, aptaukošanās un NAFLD jomā. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. un Crawford, PA (2022) Integrējot mitohondriju oksidatīvā metabolisma ietekmi uz lipotoksicitāti un iekaisumu NAFLD patoģenēzē. Biochim. Biophys. Acta Mol. Šūna. Biol. Lipids 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. et al. (2021) Izpratne par zarnu mikrobioma un mikrobu metabolītu lomu bezalkoholiskā tauku aknu slimībā: pašreizējie pierādījumi un perspektīvas. Biomolecules 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. and Zhang, X. (2022) Diēta un zarnu mikrobioms taukainās aknās un ar to saistītajā aknu vēzī. J. Gastroenterols. Hepatols. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Kārters, JK un Frīdmens, SL (2022) Aknu zvaigžņu šūnu un imūnsistēmas mijiedarbība NASH. Priekšpuse. Endokrinols. (Lozanna) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK un Kumar, A. (2022) Aknu reģenerācija cirozes gadījumā. Dž.Klins. Exp. Hepatols. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T. u.c. (2013) Palielināts aknu oksidatīvais DNS bojājums pacientiem ar bezalkoholisku steatohepatītu, kuriem attīstās hepatocelulārā karcinoma. J. Gastroenterols. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP un Heikenwalder, M. (2019) Trombocīti hroniskas aknu slimības gadījumā, no sola līdz gultai. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) Trombocītu GPIb ir starpnieks un potenciāls iejaukšanās mērķis NASH un sekojošā aknu vēža gadījumā. Nat. Med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. un Akcit, F. (2005) Vidējais trombocītu daudzums pacientiem ar aptaukošanos. Int. Dž.Klins. Prakse. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.{2}}.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN un Feldstein, AE (2012) Vidējais trombocītu daudzums kā paaugstināta kardiovaskulārā riska marķieris pacientiem ar bezalkoholisko steatohepatītu. Hepatoloģija 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT un McIntyre, TM (2011) Lipopolisaharīdu signalizācija bez kodola: kināzes kaskādes stimulē proinflammatorisku IL-1 -bagātu mikrodaļiņu trombocītu izdalīšanos. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. un van der Sluijs, P. (2015) Trombocītu sekrēcijas uzvedība: tikpat daudzveidīga kā granulas ... vai ne? J. Thromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. and Minuz, P. (2019) Trombocītu izcelsmes ekstracelulāras pūslīši kā antitrombocītu līdzekļu mērķis. Kādi ir pierādījumi? Priekšpuse. Pharmacol. 10, 1256,Skatīt šeit: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L ¨aubli, H. un Borsig, L. (2010) Selektīni veicina audzēja metastāzes. Semin. Cancer Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. and Albano, E. (2020) Adaptīvā imunitāte: jauns spēlētājs NAFLD attīstībā. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatols. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM un Brunt, EM (2014) Taukainu aknu slimības patoloģiskās pazīmes. Gastroenterology 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz`ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. et al. (2018) B2-Limfocītu reakcija uz oksidatīvā stresa radītiem antigēniem veicina bezalkoholiskās taukaino aknu slimības (NAFLD) attīstību. Brīvais radiks. Biol. Med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. un Heikenwalder, M. (2022) T šūnas: draugi un ienaidnieki NASH patoģenēzē un hepatokarcinoģenēzē. Hepatology 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. et al. (2021) Mikrobiotas vadīta intrahepatisko B šūnu aktivizēšana saasina NASH, izmantojot iedzimtu un adaptīvu signalizāciju. Hepatoloģija 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. and Gautier, EL (2022) Imūnās šūnas izraisītas bezalkoholiskā steatohepatīta pazīmes. Nat. Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. un Kelley, RK (2019) Imūnterapija hepatocelulārā karcinomas gadījumā: kompleksā saskarne starp iekaisumu, fibrozi un imūnreakciju. J. Immunother. Cancer 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. et al. (2021) Regulējošā T-šūnu un neitrofilu ārpusšūnu slazda mijiedarbība veicina kanceroģenēzi bezalkoholiskā steatohepatīta gadījumā. J. Hepatols. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u ˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. et al. (2021) NASH ierobežo pretvēža uzraudzību ar imūnterapiju ārstētā HCC. Nature 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M. un Feldstein, AE (2018) Iekaisuma izraisīšana un izzušana NASH. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatols. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. and Tacke, F. (2017) Macrophages in nonalcoholic fatty liver disease: a role model of pathogenic immunometabolism. Semin. Aknas Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. un Savard, C. (2013) Aknu holesterīna kristāli un kronim līdzīgas struktūras atšķir NASH no vienkāršas steatozes. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S. u.c. (2019) Starpšūnu šķērsruna ainava veselās un NASH aknās, ko atklāja vienas šūnas sekrēcijas gēnu analīze. Mol. Šūna. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) Dinamiskās izmaiņas rezidentu un pieņemto makrofāgu sastāvā ietekmē audu remodelāciju NASH. Cell Rep. 34, 108626,Skatīt šeit: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H. u.c. (2020) Nišai specifiska epiģenētisko ainavu pārprogrammēšana veicina mieloīdo šūnu daudzveidību bezalkoholiskā steatohepatīta gadījumā. Immunity 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT et al. (2019) Cilvēka aknu cirozes fibrotiskās nišas atrisināšana vienas šūnas līmenī. Nature 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S., et al. (2013) Aknu kronim līdzīga struktūra: unikāla histoloģiska iezīme bezalkoholiskā steatohepatīta gadījumā pelēm un cilvēkiem. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC et al. (2017) Holesterīna kristalizācija hepatocītu lipīdu pilienos un tās loma peles NASH. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M. u.c. (2020) Šķērsruna starp aknu makrofāgiem un apkārtējām šūnām bezalkoholiskā steatohepatīta gadījumā. Priekšpuse. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) Galvenās vides iezīmes, kas veicina aknu vēzi, ja nav cirozes. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP un Iannakone, M. (2017) Aknu efektora CD8+ T šūnu dinamikas noteicošie faktori. J. Hepatols. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. et al. (2022) Integrētā analīze izceļ TREM2+ makrofāgu imūnsupresīvo lomu hepatocelulārā karcinomas gadījumā. Priekšpuse. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM et al. (2021) TREM-2 aizsargā aknas pret hepatocelulāro karcinomu, izmantojot daudzfaktorālus aizsardzības mehānismus. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl{10}}

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP un Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) Trem-2 veicina atjaunojošu makrofāgu un endotēlija šūnu rašanos atveseļošanās laikā no aknām audu bojājumi. Priekšpuse. Immunol. 11, 616044, https://doi.org