Ieskats neirodeģeneratīvo slimību patoģenēzē: koncentrēšanās uz mitohondriju disfunkciju un oksidatīvo stresu 1. daļa

Kopsavilkums: Iedzīvotājiem novecojot, pieaug neirodeģeneratīvo slimību sastopamība. Pateicoties intensīviem pētījumiem, ir veikti svarīgi soļi patoģenētisko kaskāžu noskaidrošanā un būtiski ietekmēja mitohondriju disfunkciju un oksidatīvo stresu.

Nepārtraukti uzlabojoties mūsdienu medicīnai un dzīves līmenim, cilvēku vidējais mūža ilgums kļūst arvien garāks, kas arī nozīmē, ka iedzīvotāju novecošana kļūst arvien nopietnāka. Lai gan gados vecākiem cilvēkiem ir jāsaskaras ar daudzām veselības un dzīves problēmām, atmiņas zudums ne vienmēr ir viena no šīm problēmām.

Patiesībā ir daudz vecāka gadagājuma cilvēku ar izcilu atmiņu. Viņi var ne tikai uzturēt savu ikdienas dzīvi, bet arī izmantot savu dzīves pieredzi, lai atrisinātu problēmas. Attiecībā uz atmiņas samazināšanos daudzi cilvēki domā, ka tas ir saistīts ar vecumu, bet patiesībā tas ir tikai maldīgs priekšstats.

Pētījumi liecina, ka nav tiešas saiknes, kas nodrošina zaudējumus un iedzīvotāju novecošanos. Neatkarīgi no tā, vai tas ir jauns vai vecs, mūsu smadzenes spēj atjaunoties, ja vien mēs regulāri trenējamies, mēs varam uzlabot savu atmiņu. Vecāka gadagājuma cilvēku atmiņas pasliktināšanās ir vairāk saistīta ar to, ka viņu smadzenes nav pilnībā novingrinātas, izraisot smadzeņu darbības samazināšanos.

Mēs varam veikt dažus pasākumus, lai stiprinātu savu atmiņu, piemēram, vingrinot smadzenes, veicot dažādas aktivitātes, piemēram, lasot, rakstot, gleznojot, ceļojot un socializējoties. Turklāt mēs varam pievērst uzmanību arī uztura un dzīvesveida paradumiem, piemēram, labas miega kvalitātes uzturēšanai, sabalansētam uzturam un izvairīšanās no neveselīgas uzvedības, piemēram, smēķēšanas vai dzeršanas.

Tāpēc nevajadzētu akcentēt atmiņas samazināšanos iedzīvotāju novecošanas dēļ, bet gan aktīvāk vingrot un uzturēt smadzenes. Uzlabojot savu atmiņu, mēs varam aizsargāt savu veselību un brīvu dzīvi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche iedarbība rodas no dažādām tajā esošajām aktīvajām sastāvdaļām, tostarp miecskābes, polisaharīdiem, flavonoīdu glikozīdiem utt. Šīs sastāvdaļas var dažādos veidos veicināt smadzeņu veselību.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Tomēr pieejamā Alcheimera slimības, Parkinsona slimības un amiotrofiskās laterālās sklerozes ārstēšana galvenokārt ir simptomātiska, sniedzot nelielus ieguvumus un maksimāli palēninot slimības progresēšanu.

Lai gan preklīniskajā vidē zāles, kas vērstas uz mitohondriju disfunkciju un oksidatīvo stresu, sniedza iepriecinošus rezultātus, klīniskie pētījumi neizdevās vai tiem bija nepārliecinoši rezultāti. Visticamāk, ka līdz klīniskās diagnozes noteikšanai patoģenētiskās kaskādes ir pilnībā izplaucis un ievērojams skaits neironu jau ir deģenerējušies, padarot neiespējamu mitohondrijiem mērķētām vai antioksidantu molekulām apturēt vai mainīt procesu.

Kamēr turpmākie pētījumi nenodrošinās efektīvākas molekulas, veselīgs dzīvesveids ar lielu daudzumu uztura antioksidantu un izvairīšanās no eksogēniem oksidētājiem var atlikt neirodeģenerācijas sākšanos, savukārt ģimenes gadījumi var gūt labumu no ģenētiskās pārbaudes un agresīvas terapijas, kas sākta preklīniskajā stadijā.

Atslēgvārdi: mitohondriju disfunkcija; oksidatīvais stress; antioksidanti; Alcheimera slimība; Parkinsona slimība; amiotrofiskā laterālā skleroze.

1. Ievads

Novecošana ir saistīta ar virkni fizioloģisku deficītu un dažādas pakāpes kognitīvo traucējumu, kas ir arī galvenais riska faktors neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, Alcheimera slimībai (AD), Parkinsona slimībai (PD) vai amiotrofiskajai laterālajai sklerozei (ALS) [1].

No milzīgā daudzuma pētījumu, kuru mērķis bija atklāt novecošanās un neirodeģenerācijas mehānismus, parādījās vairākas mīklas daļas, taču mums vēl ir tāls ceļš, lai aptvertu visu attēlu. Tomēr šķiet, ka abos procesos liela nozīme ir oksidatīvajiem bojājumiem, ko izraisa brīvie radikāļi un mitohondriju disfunkcija.

2. Normāla novecošana

Smadzeņu novecošanās notiek molekulārā, šūnu un histoloģiskā līmenī [2]. Tas saista zemāku neironu metaboliskās aktivitātes līmeni, smalkas neironu struktūras izmaiņas vairākās neironu ķēdēs, kā arī sinaptisko atrofiju, citoskeleta anomālijas, fluorescējošu pigmentu uzkrāšanos un reaktīvus astrocītus un mikrogliju [3,4].

Pētījumi norāda uz hipotalāmu kā visa ķermeņa enerģijas metabolisma pakāpeniskas samazināšanās iniciatoru un kontroli [5,6]. Ar neirohormonu sekrēciju, savienojumiem ar endokrīno sistēmu un oreksinerģiskā kodola projekcijām uz retikulāro aktivējošo sistēmu [5], hipotalāms regulē stresa līmeni, vielmaiņu, miegu un ietekmē subjektīvi uztveramo dzīves kvalitāti un sociālo attiecību veidošanu. 7–9].

Suprahiasmatiskā kodola deģenerācija var papildus veicināt diennakts ritma traucējumus un miega traucējumus [10–12]. Miega ierobežošana var izraisīt neironu toksisko atkritumu produktu uzkrāšanos un ierobežot neiroģenēzi novecojošās smadzenēs, izraisot apburto loku, kas pastiprina neirodeģeneratīvo procesu [13].

Papildu faktori veicina vielmaiņas samazināšanos smadzeņu šūnās. Smadzeņu vielmaiņa galvenokārt ir atkarīga no pastāvīgas glikozes un skābekļa piegādes caur asinsriti un ierobežotā mērā no laktāta [14].

Neironu glikozes uzņemšanu nodrošina glikozes transporteri (GLUT), pēc tam heksokināze to pārvērš glikozes{0}}fosfātā (G6P). Tādējādi ATP pieejamība atkarībā no skābekļa padeves un mitohondriju oksidatīvās fosforilācijas (OXPHOS) traucē glikozes uzņemšanu [5,15]. OXPHOS ražo ievērojami lielāku ATP daudzumu, salīdzinot ar glikolīzi [16,17].

Novecošanas laikā samazinātu vielmaiņu var izraisīt mitohondriju disfunkcija un samazināta ATP sintēze, kā arī asinsvadu izmaiņas, kas izraisa ierobežotu skābekļa piegādi.

Lielais šūnu enerģijas patēriņš nervu sistēmā, ko izmanto sinaptiskajai transmisijai (apmēram 80% no smadzeņu enerģijas patēriņa) [18,19], sinaptoģenēzei un sinaptiskajai atzarošanai [18,20], ir saistīts ar augstu reaktīvā skābekļa veidošanās ātrumu. galvenokārt ar elektroniem, kas noplūduši no mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdes (ETC).

Pārmērīgo brīvo radikāļu veidošanos nevar neitralizēt ar antioksidantu aizsardzību, un tas izraisa oksidatīvo stresu, kas ir saistīts ar novecošanu kopš 1950. gadiem, kad Hārmens ierosināja, ka brīvo radikāļu izraisīti biomolekulu, piemēram, proteīnu, lipīdu un DNS bojājumi, izraisa to bioķīmisko un DNS samazināšanos. fizioloģiskā funkcija novecošanā [21].

Patiešām, pētījumi ir parādījuši mainītu fosfolipīdu sastāvu vecāka gadagājuma cilvēku un dzīvnieku smadzenēs, kā arī palielinātu malondialdehīda (lipīdu peroksidācijas marķiera) veidošanos, kas veido nogulsnes, kas saistītas ar intraneironālo lipofuscīnu [22], un paaugstinātu karbonila atlikumu (olbaltumvielu oksidācijas marķieri). 23].

Turklāt novecošanās samazina antioksidantu aizsardzības sistēmas, piemēram, astrocītu glutationa sistēmu [24], kas vēl vairāk pastiprina oksidatīvo stresu [2]. Mitohondrijās notiek virkne ar vecumu saistītu izmaiņu, piemēram, sadrumstalotība vai paplašināšanās [25], palielināts mitohondriju DNS (mtDNS) ) oksidatīvi bojājumi [26], elpošanas ķēdes [27] un kalcija homeostāzes [28] disfunkcijas.

Šīs izmaiņas ir saistītas ar intracelulāro NAD+ līmeņa samazināšanos, kas pasliktina no NA atkarīgo enzīmu, piemēram, sirtuīnu (SIRT) un histona dezacetilāžu, darbību [29, 30]. Sirtuīni ir ļoti evolucionāri konservēti enzīmi, kas iesaistīti dzīves ilguma un novecošanās regulēšanā dažādos organismos, sākot no rauga līdz zīdītājiem [31].

Zīdītājiem SIRT 3, 4 un 5 atrodas mitohondrijās, SIRT 2 citozolā un SIRT 1, 6 un 7 atrodas kodolā [32]. Pētījumi liecina, ka SIRT 1, galvenokārt hipotalāmā, ir galvenais spēlētājs, kas kontrolē zīdītāju organismu novecošanos un ilgmūžību [33,34].

Telomēru saīsināšana, kas veicina hromosomu stabilitāti šūnu replikācijas laikā [35], sākotnēji netika ņemta vērā kā nozīmīga ietekme uz smadzenēm, jo ​​neironi būtībā ir postmitotiskas šūnas, kas vairs nereplicējas.

Tomēr šis viedoklis ir apstrīdēts, demonstrējot šūnu cikla aktivitāti 10–20% neironu veselīgas novecošanās smadzeņu garozā un AD [36,37], kā arī ar nervu cilmes šūnu klātbūtni subventrikulārajā un subgranulārajā zonā. dzīslenes pinumi un smadzeņu apvalki [38]. Turklāt glia šūnas (īpaši mikroglijas) replicējas aktīvi, telomēriem pakāpeniski saīsinot pēc katras šūnu replikācijas [39].

Novecošana izraisa arī iekaisuma fenotipu, kura laikā, reaģējot uz mutācijām un DNS bojājumiem, kodolfaktors-κB (NF-κB) ierosina audzēja nekrozes faktora (TNF-) un dažādu iekaisuma interleikīnu (IL-1, IL) transkripciju. -6, IL-8) [40].

ROS ir izšķiroša loma šajā procesā, jo tie fosforilē un noārda IκB, kas saistās ar NF-κB un inaktivē to [41]. Neliels ROS daudzums ierosina izdzīvošanas signālu kaskādes, aktivētais NF-κB nomāc c-Jun N-termināla kināzes (JNK) un apoptozi un paaugstina antioksidantu un antiapoptotiskos gēnus, piemēram, mangāna superoksididismutāzi (MnSOD) [42].

Tomēr augstas ROS koncentrācijas aktivizē NF-κB caur proteīnu kināzes un ierosina šūnu stresa signālu ceļus. Bojāti neironi maina jonu līdzsvaru intersticiālajā telpā un izraisa citokīnu izdalīšanos, tādējādi aktivizējot mikrogliju [43, 44].

Lai gan TNF- ir svarīga loma mācībās un sinaptiskajā plastiskumā [45], pārmērīga mikroglia aktivācija izraisīs sinapšu deģenerāciju un funkcionālus traucējumus, kas raksturīgi novecošanai un neirodeģenerācijai [46].

Turklāt iekaisuma reakcijas inducē citus transkripcijas faktorus, piemēram, signāla devēju un transkripcijas aktivatoru (STAT-1) un peroksisomu proliferatora aktivētu gamma receptoru (PPAR), kam ir svarīga loma mitohondriju bioģenēzē [47] .

Tādējādi ar novecošanos saistītais sekrēcijas fenotips (SASP), īpaši astrocītos, var izraisīt vairākas ar vecumu saistītas neirodeģeneratīvas slimības [48].

3. Mitohondriji smadzenēs

Augstā smadzeņu vielmaiņas aktivitāte galvenokārt ir atkarīga no oksidatīvās fosforilācijas ATP ražošanai. Tomēr mitohondrijiem smadzenēs ir arī citas svarīgas funkcijas.

Pastāvīgā signalizācija noved pie nepārtrauktām citozola kalcija koncentrācijas izmaiņām, un mitohondrijiem sadarbībā ar endoplazmas tīklu ir izšķiroša nozīme neirotransmisijas regulēšanā, buferējot kalciju presinaptiskajos terminālos un regulējot somatodendrītiskā kalcija līmeni [49, 50]. Turklāt mitohondriji regulē šūnu ciklu un kontrolē šūnu nāvi [51].

Lai veiktu šīs daudzveidīgās funkcijas, izšķiroša nozīme ir mitohondriju piemērotības uzturēšanai, kam nepieciešami efektīvi kvalitātes kontroles mehānismi [52], ko panāk ar mitohondriju bioģenēzi un dalīšanos (vienas organellas atdalīšana divās vai vairākās meitas organellās, kas ir būtiskas dalīšanās vai augšanas šūnu apdzīvošanai ar atbilstošs mitohondriju skaits), saplūšana (process, kurā mitohondrijiem ir kopīgas būtiskas sastāvdaļas) un mitofagija (bojāto mitohondriju likvidēšana, pirms tie noved pie visas šūnas apoptozes) [53,54].

Turklāt mitohondrijiem ir jāpārvietojas pa aksoniem, lai nodrošinātu enerģiju visā aksonā [2].

3.1. Mitohondriju elpošanas ķēde un ROS ražošana

Mitohondrijam ir poraina ārējā mitohondriju membrāna (OMM), kas nodrošina brīvu mazu jonu un neuzlādētu molekulu kustību, un necaurlaidīga iekšējā mitohondriju membrāna (IMM), kas aptver mitohondriju matricu.

Starp IMM un OMM atrodas starpmembrānu telpa [55]. Mitohondriju elektronu transportēšanas ķēde (ETC) sastāv no vairākiem proteīnu kompleksiem, kas atrodas IMM un kas izmanto elektronus, kas atdalīti ar samazinātu nikotīnamīda adenīna dinukleotīdu (NADH) un flavinadenīna dinukleotīdu (FADH2) no Krebsa cikla, lai sūknētu protonus no matricas starpmembrānu telpā. ģenerējot potenciālo gradientu visā IMM, kas tiks izmantots OXPHOS pēdējā posmā, lai sintezētu ATP [56].

Lai šie kompleksi darbotos pareizi, ar salocītu IMM (mitohondriju kristām) ir jāsavieno īpaši konfigurētās struktūrās [57]. Pat normālos apstākļos 1–2% no kopējā patērētā skābekļa noplūst un rada ROS [58].

Vismaz astoņas mitohondriju vietas spēj ģenerēt ROS, un galvenie faktori ir I, II un III kompleksi [55,59]. Lipīdu peroksidācijas, olbaltumvielu oksidācijas un DNS bojājumu dēļ radītā ROS var mainīt mitohondriju funkciju un palielināt ātrumu. ROS veidošanās, kas beidzas ar neironu deģenerāciju [60, 61].

3.2. Mitohondriju un šūnu kalcija homeostāze

Kalcijs ir iesaistīts daudzās neironu funkcijās, piemēram, diferenciācijā, pūslīšu izdalīšanā un sinaptiskajā transmisijā vai šūnu nāvē un izdzīvošanā [62,63]. Pārejošas citozola Ca2+ svārstības darbojas kā otrie vēstneši.

Brīvā citozola Ca2+ līmenis ir nanomolāros, bet ārpusšūnu līmenis ir milimolārs. Kalcija pieplūdums notiek caur ligandu darbināmiem vai sprieguma regulētiem kalcija kanāliem (VGCC), bet Ca2+ var izdalīties arī no intracelulārajiem Ca2+ krājumiem, starp kuriem endoplazmatiskajam tīklam (ER) ir galvenā loma [64]. Agonistu saistīšanās ar inozīta 1,4,5-trifosfāta (IP3) receptoriem vai rianodinereceptoriem (RyRs) izraisa Ca2+ izdalīšanos no ER [65].

Tomēr, lai citozola Ca2+ palielināšanās būtu īslaicīga, kalcijam ātri jāatbrīvojas caur kalcija aizplūšanu, saistoties ar Ca2+-buferproteīniem [66] vai jāuzņemas ER vai mitohondrijās [62]. .

Ca2+ izplūdi nodrošina plazmas membrāna Ca2+-ATPāze, kas sūknē Ca2+pret koncentrācijas gradientu, vienlaikus hidrolizējot ATP, un Na+/Ca2+ apmainītājs (NCX). ), kas paļaujas uz nātrija gradientu, lai izspiestu Ca2+ [67].

ER Ca2+ uzņemšanu veic no ATP atkarīgais sarkoendoplazmatiskais tīkls Ca2+-ATPāze (SERCA) [68], savukārt mitohondriju Ca2+ uzņemšanu veic no sprieguma atkarīga anjonu selektīva kanālu proteīni (VDCA), kas mediē Ca2+ pārnesi starpmembrānu telpā, no kurienes IMM izvietotais mitohondriju Ca2+ uniporters (MCU) tālāk pārnes kalciju mitohondriju matricā.

Mitohondriju kalcija palielināšanās aktivizē ETC dehidrogenāzes un ATP veidošanos [69]. Tomēr kalcija pārslodze var mainīt mitohondriju membrānas potenciālu, atvērt mitohondriju caurlaidības pārejas poras (MPTP) un izraisīt citohroma c izdalīšanos [70].

Tādējādi mitohondriju Ca{0}} koncentrācija ir precīzi jāpielāgo.

Mitohondriju Na+/Ca2+ siltummainis, kas atrodas IMM un ko sauc par NCLX, jo tas var arī apmainīt Li+ pret Ca2+, izspiež Ca2+ no mitohondriju matricas, izmantojot elektroķīmisko gradientu. Na+[71], savukārt no starpmembrānu telpas Ca2+ izspiež Na+/Ca2+ siltummainis 3 un VDAC [72]. 1. attēlā parādīti mehānismi, kas saistīti ar šūnu kalcija homeostāzi.

1. attēls. Intracelulārā kalcija homeostāze. Šūnu Ca2+ pieplūdumu nodrošina no sprieguma atkarīgi kalcija kanāli (VGCC), ligandu regulētie kalcija kanāli (LGCC) un izņēmuma gadījumos nātrija/kalcija apmaiņas (NCX) apgrieztā darbība.

Turklāt Ca2+ var izdalīties no ER pēc inozīta-1,4,5-trifosfāta (IP3) saistīšanās ar specifiskiem receptoriem (IP3R) vai rianodīna receptoriem (RyR).

IP3 tiek ģenerēts, ligandiem saistoties ar plazmas Gproteīnu saistītiem receptoriem, kas aktivizē fosfolipāzi C, lai šķeltu fosfatidilinozīta 4, 5-bifosfātu, kā rezultātā rodas otrais vēstnesis IP3.

Pārmērīgs citozola kalcijs tiek noņemts, izplūstot caur NCX un plazmas membrānuCa2+ ATPāzi (PMCA), un ar sarkoendoplazmas retikulu Ca2+-ATPāzes (SERCA) palīdzību tiek uzņemts ER.

Mitohondriji bufercitozolisko kalciju caur mitohondriju kalcija uniporteru (MCU) un izspiež lieko Ca2+ caur Na+/Ca2+maiņu (NCLX). Turklāt citosola Ca2+ saistošie proteīni (CBP) darbojas kā signālu pārveidotāji.

Kontrolējot intracelulāro Ca2+ koncentrāciju, mitohondriji mijiedarbojas ar ER, izmantojot ar mitohondrijām saistītās ER membrānas (MAM) [73], mikrodomēnus, kur OMM ir tikai 10–100 nanometru attālumā no ER [74,75].

Šīs zonas ir bagātinātas ar ininozīta 1,4,{2}}trifosfāta receptoriem (IP3R) [76], kas veido funkcionālus kompleksus ar VDAC caur šaperonu Grp75 (glikozes regulētais proteīns 75), kas pieder karstuma šoka proteīna 70 saimei [77]. ].

IP3R-Grp75-VDAC kompleksi regulē Ca2+ pārnesi no ER uz mitohondrijiem [74]. ER pievienošanos mitohondrijiem kontrolē fosfofurīna skābā klastera šķirošanas proteīns 2 (PACS2) [78]. Samazinātas kontaktu vietas starp ER un mitohondrijiem, ko izraisa PACS2 dzēšana, izraisa mitohondriju fragmentāciju un apoptozi [79].

PACS2 ir funkcionāli saistīts ar fosfatidilserīna sintāzi -1 (PSS1), enzīmu, kas atrodas MAM un kas mediē lipīdu pārnesi starp ER un mitohondrijiem [80]. Tika konstatēts, ka PACS2 un PSS1 ir pārregulēti AD transgēnām pelēm, kā arī cilvēkiem ar novēlotu AD [74, 81]. Ir aprakstīti vairāki citi MAM komponenti, kas iesaistīti kalcija homeostāzē un signalizācijas kaskādēs, piemēram:

- Bap31 (ar B šūnu receptoriem saistītais proteīns 31), kas mijiedarbojas ar OMM proteīnu Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membrānas proteīnu asociētais proteīns B), kas mijiedarbojas ar OMM proteīna tirozīna fosfatāzes mijiedarbības proteīnu 51 [83];

- Sig-1R (Sigma neopioīdu intracelulārais 1-receptors 1), chaperons, kas saistās ar Grp78; ER stresa apstākļos Grp78 disociējas no ER lipīdu plostiem un aktivizē atlocītu proteīna reakciju (UPR) [ 84,85];

- Proteīnkināzei līdzīgā endoplazmatiskā retikuluma kināze (PERK), kas, aktivizējoties, samazina olbaltumvielu sintēzi, līdz tiek iztīrīts uzkrātais nesalocīts proteīns [86].

3.3. Mitohondriju dinamika

Mitohondriji ir dinamiskas organellas, kas spēj modulēt to skaitu, formu, izmēru un pozīciju citoplazmā, rūpīgi līdzsvarojot divus pretējus procesus: mitohondriju saplūšanu un dalīšanos [87].

Dalīšanos regulē divi proteīni: Drp1 (ar dinamīnu saistīts/līdzīgs proteīns 1) un Dnm2 (dinamīns 2) [88]. Sākotnējais solis ir endoplazmatiskā retikuluma aptīšana ap mitohondrijiem un to diametra samazināšana no 300–500 nm līdz aptuveni 150 nm [89]. MtDNS replikācijas telpiskā saistība ar ER-mitohondriju kontaktu vietām izskaidro mtDNS izplatību replikējošajās organellās [90].

Pēc šī soļa citozola proteīns Drp1 tiek pieņemts darbā jau iezīmētajā OMM sašaurināšanās vietā un saistīts ar fosfolipīdu membrānu ar adaptera proteīniem, piemēram, MFF (mitohondriju dalīšanās faktors) un mitohondriju dinamikas proteīniem 49 un 51 (MiD49 un MiD51) [91].

Pēc Drp1 vervēšanas ap mitohondrijiem veidojas gredzenveida struktūra [92], pēc kuras GTP hidrolīze pastiprina mitohondriju membrānas sašaurināšanos [87].

Pēdējais solis ir Dnm2, GTPāzes, piesaistīšana, kas tiek samontēta atzīmētajā vietā un pabeidz skaldīšanas procesu [93]. IMM sašaurināšanās un dalīšanās ir atkarīga no kalcija un notiek ER un mitohondriju kontakta vietās, iespējams, pat pirms Drp1 vervēšanas [94].

Mitohondriju saplūšana ir pretējs process, kurā divu mitohondriju membrānas saplūst, radot vienu mitohondriju un ļaujot koplietot būtiskas sastāvdaļas starp abām organellām.

Procesu regulē divi citi proteīni ar GTPāzes aktivitāti, Mfn1 un Mfn2 (mitofuzīni 1 un 2) OMM saplūšanai, savukārt IMM fūziju kontrolē cita GTPāze OPA1 (optiskā atrofija 1) [95].

Pēc divu mitohondriju piesaistes (izmantojot GTP domēnus), abi blakus esošie OMM palielina to saskares virsmas laukumu, kam seko to saplūšana GTP hidrolīzes, sekojošu konformācijas izmaiņu un Mfns oligomerizācijas dēļ [96].

Pēc OMMfūzijas IMM saplūšanu veic ar IMM ievietotu OPA1, ko var šķelt divas ar membrānu saistītās metaloproteāzes OMA1 un YME1L, kā rezultātā veidojas divi lielas molekulmasas fragmenti (L-OPA1) un trīs īsāki fragmenti (S-OPA1) [97] .

L-OPA1 mijiedarbība ar kardiolipīnu, kas ievietota IMM, ir ļoti svarīga membrānas saplūšanas virzīšanai [98]. Līdzsvars starp OPA1 OMA1 vai YME1L šķelšanos regulē mitohondriju skaldīšanu [99].

OXPHOS stimulēšana izraisa OPA1 YME1L šķelšanos un mitohondriju fūziju, savukārt OPA1 šķelšanās ar OMA1 ir stresa reakcija, un tā var izraisīt arī mitohondriju fragmentāciju [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com