Intranazālā insulīna ievadīšana, lai novērstu aizkavētu neirokognitīvo atveseļošanos un pēcoperācijas neirokognitīvos traucējumus, 2. daļa

Klīniskie pierādījumi

Hormonu insulīnu no suņiem pirmo reizi izolēja 1921. gadā Kanādas ārsts ķirurgs doktors Frederiks Bantings un medicīnas students Čārlzs Bests [27] (2. tabula). Pēc tam tas tika injicēts intravenozi vai subkutāni dzīvnieku un cilvēku modeļos. Klīniskie novērojumi ziņoja par šādiem secinājumiem: glikozes koncentrācijas samazināšanās asinīs, glikozūrijas izzušana, acetona ķermeņu izzušana no urīna un ogļhidrātu izmantošanas palielināšanās. Insulīna lietošana kā neglikēmijas pārvaldības terapija aizsākās 1930. gados, kad Manyfreed Sakel to izmantoja intravenozi, lai ārstētu atkarību no morfija un šizofrēniju [28]. Sakela metode sastāvēja no četru fāzu pieejas, kas noveda pie insulīna izraisītas komas: sagatavošanās fāze, šoka fāze, atpūtas fāze un gala fāze. Pacienti ar šizofrēniju ziņoja par visu veidu halucināciju samazināšanos vai izzušanu insulīna izraisītas hipoglikēmijas un gaišās fāzes pagarināšanās laikā, tādējādi pierādot insulīna psihotropās iedarbības klīniskos pierādījumus [28]. Turklāt insulīna izraisīts hipoglikēmijas šoks tika izmantots demences praecox pacientiem [29]. Visas šīs pieejas tika atmestas pēc antipsihotisko līdzekļu (piemēram, hlorpromazīna) ieviešanas klīniskajā praksē [30].

Plazmas insulīns nonāk smadzeņu intersticiālajā šķidrumā un cerebrospinālajā šķidrumā (CSF), izmantojot IR mediētu transcitozes mehānismu caur endotēlija BBB šūnām [31]. Turklāt ir pierādīts, ka daži smadzeņu apgabali, piemēram, hipotalāms, hipokamps un smadzeņu stumbrs, neatkarīgi ražo insulīnu [32]. Ir pierādīts, ka intranazāla insulīna ievadīšana cilvēkiem ir iespējama, droša, efektīva un neatkarīga no BBB [33]. Ievadīšana pa šo ceļu izmanto ožas un trīszaru neironus, kas iziet cauri cribriform platei un izraisa ātru izplatīšanos CNS (minūšu laikā) [33]. Peptīdu hormons ir nosakāms CSF vismaz 80 minūtes, un mazāk nekā 3 procenti ievadītā insulīna sasniedz sistēmisko asinsriti, neizraisot sistēmisku hipoglikēmiju vai aknu pirmā loka metabolismu [33].

Tika pierādīts, ka intranazālai insulīna ievadīšanai ir pleiotropiska iedarbība akūtā, subakūtā un hroniskā fāzē pēc akūtiem išēmiskiem insulta gadījumiem [34]. Akūtās fāzes laikā insulīns nomāc pro-iekaisuma transkripcijas reakciju, izraisa vazodilatējošu iedarbību, veicinot endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes aktivāciju, pastiprina trombolīzes ietekmi un samazina galīgo infarkta apjomu. Papildus akūtajai fāzei insulīna iedarbība attiecas uz subakūtu un hronisku fāzi, izmantojot anti-apoptotisku efektu, veicinot neirīta reģenerāciju, neirotransmisiju un funkcionālo savienojamību [33, 34]. Ietekme uz neirokognitīvo un atmiņas veiktspēju bija pozitīva saskaņā ar rezultātiem, kas iegūti 38 veseliem indivīdiem bez atmiņas traucējumiem, kas tika novērtēti ar dubultmaskētu un starp subjektu salīdzinājumu, kas liecināja par labāku vārdu atcerēšanās spēju un pašapziņu kognitīvos uzdevumos pēc {{9 }}nedēļas ārstēšana [35]. Vēl viens sistemātisks pārskats parādīja, ka tikai lielas intranazālā insulīna devas (160 SV/mirst) salīdzinājumā ar mazākām devām (lielākas par vai vienādas ar 60 SV/mirst) izraisīja potenciālu labvēlīgu ietekmi uz veseliem cilvēkiem, ar lielāku uzlabojumu sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem. 36].

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtuCistanche ieguvumi atmiņas uzlabošanai

Jaunākie klīniskie pierādījumi apstiprina intranazālu insulīna ievadīšanu arī pacientiem ar atmiņas traucējumiem, piemēram, pacientiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem (MCI), AD, Parkinsona slimību (PD) un vairāku sistēmu atrofijas diagnozi [37–43]. Tika novērtēta intranazāla insulīna ievadīšanas terapeitiskā iedarbība 26 indivīdiem ar atmiņas traucējumiem (13 ar agrīnu AD un 13 ar amnestisku MCI) un 35 kontroles grupām [37]. Insulīna terapija atviegloja verbālās atmiņas atsaukšanu, ar spēcīgāku ietekmi uz pacientiem ar traucētu apolipoproteīna E4 (APOE) pacientiem, salīdzinot ar APOE4 plus tiem. Cits sistemātisks pārskats, kurā iekļauti septiņi pētījumi un kopumā 293 pacienti, parādīja, ka intranazāla insulīna ievadīšana pacientiem ar MCI vai AD uzlaboja verbālo atmiņu un stāstu atcerēšanos, īpaši pacientiem ar APOE4 [38]. Nav skaidrs, vai atšķirība ir saistīta ar spēcīgāku saistību starp insulīna rezistenci un AD pacientiem bez, salīdzinot ar tiem, kuriem ir riska alēle, vai arī insulīna ievadīšana pastiprina smadzeņu glikozes metabolisma traucējumus APOE4 plus genotipa nesējiem [39]. Turklāt bija pozitīvi rezultāti funkcionālajā stāvoklī un ikdienas aktivitātēs. Ikdienas intranazālā insulīna terapija 4 mēnešus pacientiem ar MCI un AD uzlaboja aizkavētu atmiņu un saglabāja smadzeņu tilpumu, samazinot smadzeņu hipometabolisma progresēšanu [40]. Intranazālās insulīna ievadīšanas nozīme tika pētīta divos randomizētos kontrolētos pētījumos (RCT), kuros piedalījās attiecīgi 104 un 60 MCI vai AD pacienti [18,41]. Pirmajā insulīnu ievadīja 4 mēnešus, bet otrajā – ilgstošu detemira insulīna ievadīšanu 21 dienu. Insulīna ievadīšana uzlaboja verbālo, vizuālo telpisko un darba atmiņu un saglabāja vispārējās izziņas un funkcionālās spējas, savukārt placebo saņēmušie dalībnieki uzrādīja samazinātu fludeoksiglikozes 18 uzņemšanu parietotemporālajā, frontālajā, precuneus un ķīļveida zonā. Perspektīvā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā izmēģinājuma pētījumā, kurā piedalījās 16 iekļauti pacienti (15 ar Parkinsona slimību un 1 ar multiplās sistēmas atrofijas diagnozi), ziņoja, ka intranazāla insulīna ievadīšana 4 nedēļas uzlaboja PD pacientu kognitīvo un motorisko darbību. vairāku sistēmu atrofijas gadījumā nebija slimības progresēšanas, salīdzinot ar intranazālu sterila fizioloģiskā šķīduma ievadīšanu [42].

Diskusija

Šis stāstījuma pārskats ir paredzēts, lai ziņotu par pieejamajiem preklīniskajiem un klīniskajiem pierādījumiem par intranazālā insulīna ietekmi, novēršot izmaiņas smadzeņu molekulārajā modelī un/vai neiro-uzvedības traucējumus, kas ietekmē anestēzijas izraisītu DNR/NCD.

Apkopotie preklīniskie pierādījumi liecina, ka anestēzijas ievadīšana uzlabo tau proteīna fosforilācijas statusu smadzenēs, samazina smadzeņu sinaptisko proteīnu un BDNF ekspresiju un izraisa kognitīvo samazināšanos gan savvaļas tipa, gan AD modeļos, tostarp pieaugušām un vecām pelēm; ilgstoša neiro-uzvedības ietekme tiek parādīta arī tad, ja anestēzija tiek ievadīta jaundzimušo pelēm. Kā liecina preklīniskie pierādījumi, insulīns var mazināt anestēzijas izraisītu apoptozi un tau fosforilāciju dažādos līmeņos (1. attēls). Lai gan tiek ziņots, ka bioķīmiskās izmaiņas, tostarp tau proteīna hiperfosforilācija, ir pārejošas, ir ziņots par ilgstošām kognitīvām un neirobiheiviorālām sekām, kas apstiprinātas vairākos pētījumos. Ir konstatēts, ka insulīna intranazālā ievadīšana ir efektīva, lai novērstu anestēzijas izraisītas bioķīmiskās, kognitīvās un neiro-uzvedības izmaiņas.

Vispārējie anestēzijas līdzekļi veicina DNR / pNCD, netieši veicinot neironu apoptozi un traucējot sinaptisko proteīnu sintēzi. Neironu apoptozi veicina tau proteīna hiperfosforilēšana, galvenokārt ar kināzes GSK-3 palīdzību, ko stimulē anestēzijas līdzekļi. Turklāt mTOR-eEF2 ceļa inhibīcija samazina specifisku sinaptisko proteīnu un BDNF sintēzi. Ir pierādīts, ka insulīna intranazālā ievadīšana samazina GSK-3 aktivitāti, aktivizējot PI3K/PDK1/AKT signālu ceļu, un stimulē mTOR-eEF2 ceļu, tādējādi novēršot vispārējās anestēzijas kaitīgo ietekmi.

Insulīns ir peptīdu hormons, un glikozes koncentrācija asinīs ir galvenais tā sekrēcijas regulators [13]. IR ir atrodami daudzos audos dažādās koncentrācijās, un tie nodrošina intracelulāru tirozīna fosforilācijas transdukciju, kas nosaka divus galvenos insulīna signalizācijas ceļus: (1) PI3K/PDK1/AKT, kas veicina glikozes intracelulāro transportu, glikogēna, olbaltumvielu un lipīdu sintēzi; stimulē aksonu izaugumu; un tam ir anti-apoptotisks ceļš, kas inhibē proapoptotiskus proteīnus, un (2) mTOR/eEF2K/eEF2, kas veicina mitozi ar gēnu transkripciju, šūnu proliferāciju, izdzīvošanu, kustīgumu un proteīnu sintēzi. Starp šiem diviem intracelulārajiem ceļiem ir zināma šķērsruna. CNS-IR ir raksturīgs sadalījums smadzenēs, ar vislielāko koncentrāciju talāmā, astes-putamenā, hipokampā, amigdalā un parahipokampālajā girusā; vidēja koncentrācija smadzenītēs, smadzeņu garozā un astes kodolā; un zemākā koncentrācija melnajā substantiā, sarkanajā kodolā, baltajā vielā un smadzeņu kātiņos. Šis specifiskais sadalījums un intracelulārā signalizācijas ceļa anti-apoptotiskā un šūnu proliferācijas darbība liecina, ka CNS-IR funkcija var būt saistīta ar kognitīvo veiktspēju, atmiņu un neiromodulāciju, jo insulīns ietekmē neironu metabolismu, neironu funkciju un neirotransmisiju. Insulīnam ir trofiska funkcija CNS, regulējot šūnu augšanu, diferenciāciju un neironu izdzīvošanu. Turklāt insulīnam ir neiromodulējoša loma, jo tas piedalās sinaptiskajā plastiskumā, modulējot ierosinošo un inhibējošo receptoru aktivitātes.

Cistanche tabletes

DNR/pNCD rašanās ir viena no nopietnākajām nevēlamajām komplikācijām pēc operācijas un anestēzijas, kas izraisa sliktu atveseļošanos, pastiprinātu sociālās un finansiālās palīdzības izmantošanu un augstāku mirstības līmeni [7,43]. Tas ir saistīts ar atmiņas un valodas traucējumiem un var ilgt mēnešus vai pat gadus [9]. Patoģenēze joprojām nav skaidra, taču tādi riska faktori kā paaugstināts vecums, zema sākotnējā izziņa, izglītības līmenis, DM vēsture, dehidratācija, nepietiekams uzturs, lielas operācijas (sirds un ortopēdiskas), intraoperatīvas asinsspiediena svārstības un hiperglikēmija, pēcoperācijas elpošanas komplikācijas, veids Ir pierādīts, ka veicina anestēzijas dziļumu un dziļumu [8]. Tika pierādīts, ka anestēzija izraisa sistēmisku un neiroiekaisuma reakciju, A proteīnu uzkrāšanos, tau proteīna fosforilācijas palielināšanos, mitohondriju disfunkciju un kalcija disregulāciju [44].

Lai novērstu šo nopietno komplikāciju, ir pārbaudītas vairākas farmakoloģiskas un nefarmakoloģiskās stratēģijas [8,43]. Sistemātiskā pārskatā tika pārbaudītas 16 zāles, lai novērstu DNR/pNCD, un tika pierādīts, ka tikai 3 no tām ir saistītas ar ieguvumiem: lidokaīns, magnija sulfāts un ketamīns [43]. Sākotnējos pētījumos lidokaīns un magnija sulfāts tika ievadīti intra un pēcoperācijas laikā, savukārt ketamīns tika pārbaudīts kā viena deva vispārējās anestēzijas indukcijas laikā [45–48]. Nefarmakoloģiski pārbaudītā pieeja ietver vides pielāgojumus (piemēram, normālu diennakts funkciju un labu miega kvalitāti), uzvedības iejaukšanos, intraoperatīvu anestēzijas dziļuma monitoringu ar bispektrālo indeksu (BIS) vai smadzeņu oksimetriju, pēcoperācijas rehabilitāciju, psiholoģisko un sociālo atbalstu un papildu un alternatīvā medicīna [8].

Insulīna klīniskā izmantošana kā intravenozi ievadīta ne-glikēmijas pārvaldības terapija vispirms tika aprakstīta morfīna atkarības ārstēšanai, šizofrēnijas simptomu mazināšanai un demences praecox ārstēšanai. Tika pierādīts, ka šiem pacientiem insulīna izraisītajam hipoglikēmiskajam šokam ir psihotropa iedarbība. Šī pieeja sastāvēja no četrām fāzēm (sagatavošanās fāze, šoka fāze, atpūtas fāze un terminālā fāze), un pēc antipsihotisko līdzekļu ieviešanas tā tika pārtraukta. Pēc tam tika konstatēts, ka intranazālā insulīna ievadīšana ir droša un pozitīvi ietekmē neirokognitīvo darbību, atmiņas veiktspēju, ikdienas aktivitāti un smadzeņu apjomu akūtā, subakūtā un hroniskā fāzē pēc išēmiska insulta, gan veseliem indivīdiem, gan pacientiem ar. atmiņas traucējumi, piemēram, MCI, AD, PD un vairāku sistēmu atrofija. Ir pārbaudītas vairākas pieejas, lai novērstu DNR/pNCD, un tās ietver pirmsrehabilitāciju un uzlabotu atveseļošanos. Nav efektīvas farmakoloģiskās terapijas, kas būtu sasniegušas pietiekamu pierādījumu līmeni, lai garantētu klīnisku lietošanu, un intranazālais insulīns varētu būt novatoriska pieeja [13, 49, 50]. Interesanti, ka, ievadot intranazāli, insulīns apiet BBB un sasniedz smadzenes pa ožas un trīskāršā nerva perineirālajām telpām [33,49]. Pēc tam tas tiek izplatīts pa smadzeņu perivaskulārajām telpām, nepaaugstinot perifēro insulīna līmeni vai nepazeminot glikozes līmeni asinīs. Tas varētu izskaidrot saistītās ietekmes neesamību uz sistēmisko glikēmiju, tādējādi padarot šo terapiju piemērotu perioperatīvai lietošanai bez būtiskas ietekmes uz glikozes koncentrāciju asinīs.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 mēneši pēc operācijas un intranazālās insulīna ievadīšanas loma DNR/NCD rašanās novēršanā. Vēl viens ierobežojums ir galīgo norāžu trūkums par deguna ievadīšanas sistēmu lietderību un piemērotību insulīna ievadīšanai. Nesenā klīniskajā pētījumā pacientiem ar AD netika ziņots par atšķirībām divu dažādu intranazālās insulīna ievadīšanas instrumentu izmantošanā [19]. Šo pētījumu varētu izmantot, lai nākotnē izstrādātu klīniskos pētījumus.

Cistanche piedevas

Nākotnes perspektīvas

Intranazālās insulīna ievadīšanas potenciālās ietekmes daudzsološā loma DNR/pNCD un uzvedības traucējumu rašanās mazināšanā vai, iespējams, izvairīšanās no tā rašanās pēc vispārējās anestēzijas jāmudina pētniekus izstrādāt klīniskos pētījumus, kuru mērķis ir apstiprināt vai izslēgt šos atklājumus cilvēkiem. Tā kā ir ziņots par intranazālās insulīna ievadīšanas terapeitisko iedarbību dažādos klīniskos apstākļos, tostarp veseliem indivīdiem, pacientiem ar akūtu išēmisku insultu un pacientiem ar atmiņas traucējumiem ar dažādu etioloģiju un smagumu, ir iespēja pārbaudīt tā iedarbību arī perioperatīvā vidē. Ideālā gadījumā dažādas populācijas apakšgrupas būtu jāpārbauda īpaši izstrādātos RCT, tostarp veseli pacienti un indivīdi ar iepriekšēju kognitīvo deficītu, kas uzņemti plānotajā operācijā un randomizēti, lai saņemtu intranazālu insulīnu vai fizioloģisko šķīdumu. Starp attiecīgajiem rezultātiem, kas būtu jāizpēta, ir kognitīvais stāvoklis pirms un pēc operācijas, iespējams, ar ilgstošu novērošanu.

Secinājumi

DNR/pNCD ir galvenās komplikācijas, kas var rasties pēc operācijas un anestēzijas. Ir pārbaudītas vairākas farmakoloģiskas un nefarmakoloģiskās stratēģijas, lai novērstu to rašanos, taču tikai dažas izrādās efektīvas. Intranazālā insulīna lietošana, ņemot vērā pieejamos preklīniskos pētījumus un ierobežotos klīniskos pierādījumus, var efektīvi veicināt DNR/NCD profilaksi. Šo terapeitisko efektu var izskaidrot ar iedarbību uz insulīna smadzeņu receptoriem un iejaukšanos anestēzijas izraisītas kognitīvās pasliktināšanās molekulāros mehānismos. Turklāt iespēja, ka insulīna intranazāla ievadīšana varētu būt preventīva ārstēšana, atklāj ļoti svarīgus jautājumus, kas ir jāizpēta. Turpmāka šī ar insulīnu saistītā izziņas saudzējošā efekta molekulārā pamata apstiprināšana varētu gan stiprināt līdz šim savāktos pierādījumus, gan būt stabils terapeitiskais mērķis. Turpmākie klīniskie pētījumi ir atbilstoši jāplāno ar izvēlētām pacientu grupām, pirmsoperācijas skrīningu un pēcoperācijas ilgtermiņa novērošanu, lai vēl vairāk apstiprinātu pieejamos pierādījumus par intranazāla insulīna ievadīšanu perioperatīvi, lai samazinātu vai novērstu DNR/pNCD sastopamību pēc anestēzijas. .

sausa Cistanche

Kā Cistanche ekstrakts novērš aizkavētu neirokognitīvo atveseļošanos un pēcoperācijas neirokognitīvos traucējumus?

Cistanche ekstrakts ir plaši pētīts un populārs ārstniecības augs, ko gadiem ilgi izmanto Austrumāzijas medicīnā, pateicoties tā acīmredzamajām pretiekaisuma un neiroprotektīvajām īpašībām. Nesenie pētījumi liecina, ka Cistanche var spēlēt lomu aizsardzībā pret pēcoperācijas neirokognitīviem traucējumiem un veicinot aizkavētu neirokognitīvo atveseļošanos.

Pēcoperācijas kognitīvā disfunkcija, ko bieži dēvē par pēcoperācijas delīriju vai pēcoperācijas neirokognitīviem traucējumiem, ir bieži sastopama ķirurģisku procedūru komplikācija, īpaši gados vecākiem pacientiem. To raksturo kognitīvi traucējumi, piemēram, apjukums, dezorientācija un atmiņas zudums, kas var izraisīt ilgstošu uzturēšanos slimnīcā, pazemināt dzīves kvalitāti un palielināt veselības aprūpes izmaksas.

Pētījumi liecina, ka Cistanche ekstrakti var samazināt iekaisuma izraisītus smadzeņu bojājumus, tostarp neironu bojājumus un kognitīvos traucējumus, padarot to par efektīvu ārstēšanas iespēju personām, kuras saņem operāciju. Cistanche var uzlabot atveseļošanās procesu pēc operācijas, nodrošinot uzturvielas, kas ir būtiskas optimālas neiroloģiskās funkcijas atbalstam.

Pētnieki apgalvo, ka atšķirībā no daudzām citām zālēm, Cistanche piedevām ir nenozīmīgas blakusparādības, un to uzskata par drošu lielākajai daļai cilvēku, ja to lieto paredzētajās devās. Tomēr, lai nodrošinātu atbilstošu terapeitisko lietošanu, ir ieteicama medicīniska uzraudzība.

Visbeidzot, Cistanche ekstrakts ir pierādījis potenciālu kā neiroprotektīvu līdzekli un var uzlabot kognitīvo funkciju gados vecākiem pieaugušajiem. Lai gan pētījumi šajā sakarā joprojām turpinās, līdzšinējie atklājumi liecina, ka tai varētu būt būtiska nozīme pēcoperācijas kognitīvās pasliktināšanās novēršanā un atveseļošanās procesa uzlabošanā pēc ķirurģiskas iejaukšanās. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu optimālo devu, novērtējot tās efektivitāti atkarībā no vecuma, veselības stāvokļa, dzimuma un etniskās piederības, lai ļautu ārstiem sniegt ekspertu padomu.

Atsauces

1. Evered, L.; Silberts, B.; Knopman, DS; Skots, DA; DeKosky, ST; Rasmusens, LS; Ak, ES; Krosbijs, G.; Bergers, M.; Ekenhofa, RG; un citi. Ieteikumi ar anestēziju un ķirurģiju saistīto kognitīvo izmaiņu nomenklatūrai-2018. Anestezioloģija 2018, 129, 872–879.

2. Evereds, L.; Silberts, B.; Skots, DA; Eckenhoff, RG Ieteikumi jaunai perioperatīvās kognitīvo traucējumu nomenklatūrai. Alcheimera demence. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilota, F.; Kveva, E.; Matot, I. Anestēzija un kognitīvie traucējumi: sistemātisks klīnisko pierādījumu pārskats. Eksperts. Rev. Neiroters. 2016, 16, 1311–1320.

4. Nīdhems, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Pēcoperācijas kognitīvā disfunkcija un demence: kas mums jāzina un jādara. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silberts, BS Pēcoperācijas kognitīvā disfunkcija un nekardiāla ķirurģija. Anesth. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Hārtens, AE; Šērens, TW; Absalom, AR Pārskats par pēcoperācijas kognitīvo disfunkciju un neiroiekaisumiem, kas saistīti ar sirds ķirurģiju un anestēziju. Anestēzija 2012, 67, 280–293.

7. Šteinmets, J.; Kristensens, KB; Lunds, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD grupa: pēcoperācijas kognitīvās disfunkcijas ilgtermiņa sekas. Anestezioloģija 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Kveva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperatīvā kognitīvā novērtēšana. Curr. Atzinums. Anesteziols. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanīds, J.; Kveva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperatīvā hiperglikēmija un neirokognitīvais iznākums pēc operācijas: sistemātisks pārskats. Minerva Anesteziols. 2018, 84, 1178–1188.

10. Balards, C.; Džounss, E.; Gauge, N.; Ārslenda, D.; Nilsens, OB; Saksbijs, BK; Leurijs, D.; Korbets, A.; Vesness, K.; Katsaiti, E.; un citi. Optimizēta anestēzija, lai samazinātu pēcoperācijas izziņas samazināšanos (POCD) gados vecākiem pacientiem, kuriem tiek veikta plānveida operācija, randomizēts kontrolēts pētījums. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Graso, deputāts, II; Lahaye, LA; Daniels, R.; Bidls, CJ; Slattum, PW Pēcoperācijas kognitīvās disfunkcijas sastopamība un riska faktori gados vecākiem pieaugušajiem, kuriem tiek veikta liela nekardiāla operācija: perspektīvs pētījums. J. Anesteziols. Clin. Pharmacol. 2015, 31., 30.–36.

12. Meisons, SE; Noels-Stors, A.; Ritchie, CW Vispārējās un reģionālās anestēzijas ietekme uz pēcoperācijas kognitīvās disfunkcijas un pēcoperācijas delīrija sastopamību: sistemātisks pārskats ar metaanalīzi. J. Alcheimera Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilota, F.; Laureta, deputāte; Tevari, A.; Hake, M.; Hara, N.; Učino, H.; Rosa, G. Insulīns un smadzenes: jaukas attiecības ar intensīvo aprūpi. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinriders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kāns, CR Insulīna darbība smadzenēs regulē sistēmisko metabolismu un smadzeņu darbību. Diabēts 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Integrēta un vienojoša hipotēze par sporādiskas Alcheimera slimības metabolisko pamatu. J. Alcheimera Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandijs, S.; Mazais, D.; Kāns, CR; Paskāls-Leone, A.; Pawlyk, A.; Šervins, R.; Smith, P. Sarežģīti mehānismi, kas savieno neirokognitīvo disfunkciju ar insulīna rezistenci un citām vielmaiņas disfunkcijām. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frēlihs, L.; Blūms-Dēgens, D.; Rīderers, P.; Hoyer, S. Neironu insulīna receptoru signālu pārraides traucējumi sporādiskas Alcheimera slimības gadījumā. Ann. NY Akad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Amatniecība, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minošima, S.; Vatsons, GS; Klakstons, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; un citi. Intranazālā insulīna terapija Alcheimera slimībai un amnestiski viegliem kognitīviem traucējumiem: izmēģinājuma klīniskais pētījums. Arch. Neirol. 2012, 69., 29.–38.

19. Amatniecība, S.; Ramans, R.; Čau, TW; Rafii, MS; Saule, CK; Rismans, RA; Donohue, MC; Brūveris, JB; Dženkinss, C.; Harless, K.; un citi. Intranazālā insulīna drošība, efektivitāte un iespējamība vieglu kognitīvo traucējumu un Alcheimera slimības demences ārstēšanai: randomizēts klīniskais pētījums. JAMA Neirol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Čeņs, Y.; Skrien, X.; Liangs, Z.; Džao, Y.; Dai, CL; Ikbals, K.; Liu, F.; Gong, CX intranazālais insulīns novērš anestēzijas izraisītu tau hiperfosforilāciju 3xTg-AD pelēm. Priekšpuse. Novecojošas neirozes. 2014., 6., 100.

21. Džans, Y.; Dai, CL; Čens, Y.; Ikbals, K.; Liu, F.; Gong, CX intranazālais insulīns novērš anestēzijas izraisītu telpisko mācīšanos un atmiņas deficītu pelēm. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Čens, Y.; Dai, CL; Vū, Z.; Ikbals, K.; Liu, F.; Džans, B.; Gong, CX intranazālais insulīns novērš anestēzijas izraisītus kognitīvos traucējumus un hroniskas neiro-uzvedības izmaiņas. Priekšpuse. Novecojošas neirozes. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Pengs, S.; Li, J.; Yu, Q.; Ikbals, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulīna intranazāla ievadīšana mazina hroniskas uzvedības anomālijas un neironu apoptozi, ko izraisa vispārējā anestēzija jaundzimušo pelēm. Priekšpuse. Neirosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X; Džans, Dž.; Liu, F.; Ikbals, K.; Gong, CX Jaundzimušo anestēzijas iedarbība izraisa kognitīvus traucējumus vecumdienās: profilakse ar intranazālu insulīna ievadīšanu pelēm. Neirotox. Res. 2020, 38., 299.–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Džans, Y.; Čens, Y.; Vū, Z.; Ikbals, K.; Liu, F.; Gong, CX intranazālais insulīns palielina sinaptisko olbaltumvielu ekspresiju un novērš anestēzijas izraisītus kognitīvos deficītus, izmantojot mTOR-eEF2 ceļu. J. Alcheimera Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Skrien, X.; Vejs, Z.; Zengs, K.; Liangs, Z.; Huangs, F.; Ke, D.; Vangs, K.; Vangs, Dž. Z.; Liu, R.; un citi. Intranazālais insulīns novērš anestēzijas izraisītus kognitīvos traucējumus vecām pelēm. Curr. Alzheimer Res. 2019., 16., 8.–18.

27. Banting, FG; Labākais, CH; Collip, JB; Kempbels, WR; Fletcher, AA Aizkuņģa dziedzera ekstrakti cukura diabēta ārstēšanā. Var. Med. Asoc. J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. Psihožu hipoglikēmiskās terapijas izcelsme un būtība. Bullis. NY Akad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Maks, CW; Burch, BO Insulīna šoka terapija demences praecox gadījumā: ziņojums par vairākiem gadījumiem. Kalifornija Rietumi. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Finks, M.; Šovs, R.; Gross, GE; Coleman, FS Hlorpromazīna un insulīna komas salīdzinošs pētījums psihozes terapijā. J. Am. Med. Asoc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Insulīna transportēšana smadzenēs un cerebrospinālajā šķidrumā. Vitam. Horm. 2015, 98., 229.–248.

32. Dorns, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Zīglers, M.; Hāns, HJ; Ansorge, S. Insulīns un glikagonam līdzīgi peptīdi smadzenēs. Anat. Rec. 1983, 207, 69–77.

33. Liutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoija, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Intranazālais insulīns un Insulin-Like Growth Factor 1 kā neiroprotektori akūtā išēmiskā insulta gadījumā. Tulk. Stroke Res. 2015, 6, 264–275.

34. Liutas, VA; Novaks, V. Intranazālā insulīna neiroprotekcija išēmiskā insulta gadījumā. Neirāls. Regen. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benedikts, C.; Halšmids, M.; Schultes, B.; Dzimis, J.; Kern, W. Intranazālais insulīns, lai uzlabotu atmiņas funkciju cilvēkiem. Neuroendocrinology 2007, 86, 136.–142.

36. Šemešs, E.; Rūdičs, A.; Hārmens-Bēms, I.; Cukierman-Yaffe, T. Intranazālā insulīna ietekme uz kognitīvo funkciju: sistemātisks pārskats. Dž.Klins. Endokrinols. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Rēgers, MA; Vatsons, GS; Frejs, WH, 2.; Baker, LD; Cholerton, B.; Kīlings, ML; Belonija, DA; Fišels, MA; Plymate, SR; Šelenbergs, GD; un citi. Intranazālā insulīna ietekme uz izziņu gados vecākiem pieaugušajiem ar atmiņas traucējumiem: modulācija pēc APOE genotipa. Neirobiol. Novecošana 2006, 27, 451–458.

38. Avdžerinoss, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Intranazālais insulīns Alcheimera demences gadījumā vai viegliem kognitīviem traucējumiem: sistemātisks pārskats. J. Neirols. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benedikts, C.; Frejs, WH, 2.; Schiöth, HB; Schultes, B.; Dzimis, J.; Hallschmid, M. Intranazālais insulīns kā terapeitiska iespēja kognitīvo traucējumu ārstēšanā. Exp. Gerontols. 2011, 46, 112–115.

40. Čepmens, CD; Schiöth, HB; Grillo, Kalifornija; Benedikts, C. Intranazālais insulīns Alcheimera slimībā: viela pārdomām. Neirofarmakoloģija 2018, 136, 196–201.

41. Klakstons, A.; Baker, LD; Hansons, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgans, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Bīls, C.; Craft, S. Ilgstošas ​​darbības intranazālais detemira insulīns uzlabo izziņu pieaugušajiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem vai agrīnas stadijas Alcheimera slimības demenci. J. Alcheimera Dis. 2015, 44, 897–906.

42. Novāks, P.; Pimentels Maldonado, DA; Novak, V. Intranazālā insulīna drošība un provizoriskā efektivitāte kognitīvo traucējumu gadījumā Parkinsona slimības un vairāku sistēmu atrofijas gadījumā: dubultmaskēts placebo kontrolēts izmēģinājuma pētījums. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilota, F.; Gelb, AW; Staži, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Farmakoloģiskā perioperatīvā smadzeņu neiroprotekcija: randomizētu klīnisko pētījumu kvalitatīvs pārskats. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Ekenhofs, RG; Maze, M.; Sje, Z.; Kallijs, dīdžejs; Gudlins, SJ; Zuo, Z.; Vejs, H.; Vitingtona, RA; Terando, N.; Orser, BA; un citi. Perioperatīvi neirokognitīvi traucējumi: preklīniskās zinātnes stāvoklis. Anestezioloģija 2020, 132, 55–68.

45. Mičels, SJ; Pelets, O.; Gorman, DF Smadzeņu aizsardzība ar lidokaīnu sirds operāciju laikā. Ann. Toraks. Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Metjū, JP; Makensens, Lielbritānija; Filips-Būts, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskovica, DT; Blūmentāls, JA; Ņūmens, MF; Hercoga Sirds centra neiroloģisko rezultātu pētījumu grupa (NORG). Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts neiroprotekcijas pētījums ar lidokaīnu sirds ķirurģijā. Stroke 2009, 40, 880–887.

47. Maks, VJ; Kellners, CP; Sahleins, DH; Ducruet, AF; Kima, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotars, RJ; Hake, R.; Sciacca, R.; un citi. Intraoperatīva magnija infūzija karotīdu endarterektomijas laikā: dubultmaskēts placebo kontrolēts pētījums. J. Neirosurgs. 2009, 110, 961–967.

48. Hudecs, JA; Ikbals, Z.; Gandijs, SD; Pattersons, KM; Bērns, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamīns mazina pēcoperācijas kognitīvo disfunkciju pēc sirds operācijas. Acta anesteziols. Scand. 2009, 53, 864–872.

49. Torna, RG; Pronk, GJ; Padmanabhans, V.; Frejs, WH, 2. Insulīnam līdzīgā augšanas faktora-I piegāde žurku smadzenēm un muguras smadzenēm pa ožas un trīszaru ceļiem pēc intranazālas ievadīšanas. Neuroscience 2004, 127, 481–496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Perioperatīvā kognitīvā aizsardzība. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafaels Bādens 1, Ega Keva 2, Džovanni Džordāno 2, Nekane Romero-Garsija 1 un Federiko Bilota 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Romas Sapienza Universitātes Anestezioloģijas, kritiskās aprūpes un sāpju medicīnas nodaļa, 00161 Roma, Itālija; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)