Intranazālais insulīns Alcheimera slimībai 2. daļa

3.2. Insulīna izziņas uzlabojošās iedarbības mehānismi

In vitro pētījumi un eksperimenti ar dzīvniekiem, bet arī cilvēkiem, ir ļāvuši gūt ieskatu vairākos iespējamos mehānismos, kas veicina (intranazālā) insulīna kognitīvās ietekmes uzlabošanos.

Cilvēkiem novecojot, viņu atmiņa pakāpeniski pasliktinās, un daži cilvēki pat piedzīvo atmiņas zudumu, kas cilvēku dzīvē un darbā rada lielas problēmas. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka insulīns ir cieši saistīts ar atmiņu un ka atbilstoša insulīna uzņemšana var palīdzēt uzlabot atmiņu.

Insulīns ir galvenais hormons organismā, kas ir svarīgs glikozes uzsūkšanās un izmantošanas veicināšanā. Turklāt insulīnam var būt arī fizioloģiska ietekme uz centrālo nervu sistēmu caur asins-smadzeņu barjeru. Jaunākie pētījumi liecina, ka insulīns var stiprināt sinaptiskos savienojumus hipokampā un prefrontālajā garozā, veicinot smadzeņu mācīšanās, atmiņas un kognitīvo funkciju uzlabošanos.

Turklāt daži pētnieki ir atklājuši, ka insulīns var veicināt smadzeņu šūnu atjaunošanos un aizsargāt nervu šūnas no bojājumiem. Tāpēc atbilstošs insulīna uzņemšanas daudzums var palīdzēt uzlabot cilvēku atmiņu un veicināt garīgo veselību.

Jāņem vērā, ka, lietojot insulīnu, jāievēro ārsta ieteikumi un norādījumi. Pārāk augsts vai pārāk zems insulīna līmenis var negatīvi ietekmēt ķermeni un pat apdraudēt fizisko veselību. Tāpēc, lietojot insulīnu, mums jābūt piesardzīgiem, jāievēro ārsta ieteikumi un jālieto tas ar mēru.

Kopumā pastāv cieša saikne starp insulīnu un atmiņu, un mērena insulīna lietošana var palīdzēt cilvēkiem uzlabot atmiņu un veicināt garīgo veselību. Bet tajā pašā laikā jums jāpievērš uzmanība arī saprātīgai lietošanai, nevis ļaunprātīgai izmantošanai. Pieņemsim savu fizisko veselību nopietni, saglabāsim pozitīvu attieksmi un dzīvosim veselīgu un laimīgu dzīvi! Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanos un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Insulīns aktivizē savu receptoru, saistoties ar ārpusšūnu apakšvienībām un izraisot intracelulāro apakšvienību dimerizāciju, tādējādi izraisot receptoru autofosforilāciju. Divi svarīgākie signalizācijas ceļi, ko aktivizē insulīns, ir insulīna-insulīna receptoru substrāta (IRS)-Akt ceļš (pieņemot darbā IRS1 vai IRS2) un mitogēna aktivētās proteīnkināzes ceļš.

Insulīna-IRS-Aktpathway mediē insulīna muskuļu, taukaudu un aknu audu glikoregulācijas darbību un turpmākos pakārtotos procesus visos šūnu veidos, savukārt mitogēna aktivētā proteīnkināzes ceļš regulē transkripcijas faktorus, piemēram, CREB un c-Fos (sk. [{{4) }}], lai iegūtu sīkāku informāciju).

Smadzeņu insulīna receptori ir izteikti lielā blīvumā ožas spuldzē, hipotalāmā un smadzenītēs, kā arī reģionos, kas nodrošina atmiņas veidošanos, piemēram, hipokampā un savienotajās smadzeņu limbiskajās struktūrās [87, 88]. Neironu insulīna receptori tiek ekspresēti gan pirms, gan pēcsinaptiski, un neironalinsulīna signalizācija balstās uz insulīna-IRS-Akt, kā arī uz mitogēnu aktivētu proteīnkināzes ceļu [89].

Ir pierādīts, ka insulīns veicina plašu neironu signalizācijas mehānismu klāstu, tostarp, bet ne tikai, kateholamīnu izdalīšanos un uzņemšanu, jonu kanālu apriti un neirotransmiteru, ti, aminosviestskābes, N-metil-d-aspartāta (NMDA) receptoru regulēšanu. un -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazola propionskābe (AMPA) [90]. Tas veicina arī no aktivitātes atkarīgos sinaptiskās plastiskuma procesus, ti, ilgstošu potenciāciju un ilgstošu depresiju [91]. Sīkāka informācija par insulīna signalizācijas ceļiem smadzenēs ir atrodama citur [86, 92].

Atmiņas pēdu izveidošanās hipokampā ir atkarīga gan no ilgstošas ​​depresijas, gan ilgstošas ​​potenciācijas [93]. Atbalstot pieņēmumu, ka insulīns uzlabo atmiņu, modulējot šos plastiskos procesus, tika konstatēts, ka insulīns izraisa glutamaterģisko AMPA receptoru internalizāciju, izraisot ilgstošu depresiju [94], un tofosforilē AMPA receptorus, kas izraisa PKMζ pārmērīgu ekspresiju [95].

Hipokampu insulīna receptoru funkcijas pazemināšanās pasliktina ilgtermiņa potenciāciju un telpisko atmiņu [96]. Insulīns arī pastiprina NMDA receptoru aktivitāti, nogādājot NMDA receptorus uz šūnas virsmu [97] un NMDA receptoru fosforilāciju [98], kas var izraisīt ilgstošas ​​metaplastiskas izmaiņas.

Papildus ietekmei uz sinaptisko plastiskumu [99] ir arī daži pierādījumi tam, ka insulīns veicina reģionālo smadzeņu glikozes uzņemšanu, aktivizējot neironu glikozes transportētāju 4. tipu un uzlabo glikogēna uzņemšanu tādos reģionos kā priekšsmadzenes bazālajā daļā, hipokampā, amigdalā un garozā [100, 101]( pārskatus skatīt [102, 103]), jo īpaši augsta kognitīvā pieprasījuma apstākļos [104, 105].

Eksperimentos, kuros veseli cilvēki paļaujas uz 18F-fluordeoksiglikozes pozitronu emisijas tomogrāfijas (FDG-PET) mērījumiem intravenozas insulīna infūzijas laikā, kamēr endogēno insulīna veidošanos nomāca somatostatīns, tika konstatēts, ka insulīns stimulē pilnu brainglikozes izmantošanu[106], savukārt eksperimentos ar 1H- magnētiskās rezonanses spektroskopija nedeva insulīna infūzijas ietekmi uz smadzeņu glikozi [14].

Neironu glikozes uzņemšanu galvenokārt regulē 3. tipa glikozes transporteris, kas parasti tiek pieņemts, ka tas nav atkarīgs no insulīna [107, 108]; tomēr jaunākie in vitro eksperimenti liecina, ka 4 dienas ilga insulīna receptoru aktivācija palielina glikozes transportera 3. tipa membrānas ekspresiju hipokampu neironos [109]. Insulīns var arī atbalstīt smadzeņu enerģijas piegādi, iedarbojoties uz astrocītiem [110] un citām glia šūnām, tostarp oligodendrocītiem (pārskatu skatiet [86]).

Turklāt ir konstatēts, ka IN insulīns uzlabo reģionālo vazoreaktivitāti līdzās vizuālās telpiskās atmiņas funkcijai [111]. Sistēmu līmenī tika novērots, ka IN insulīna ievadīšana palielina augstas enerģijas fosfātu savienojumu, ti, adenozīna trifosfāta un fosfokreatīna, koncentrāciju motorajā garozā, kas novērtēta ar 31P-magnētiskās krezonanses spektroskopiju, un šī ietekme bija pozitīvi saistīta ar sekojošo insulīna inducēto. pārtikas uzņemšanas nomākšana[112].

Turklāt intranazālais insulīns var uzlabot funkcionālo savienojamību starp prefrontālajiem reģioniem un hipokampu veidošanos, kas veicina atmiņas veidošanos[113]. Jaunākie pierādījumi liecina, ka ar miegu un stresu saistīti mehānismi ir vēl viens potenciāls starpnieks IN insulīna kognitīvās iedarbības uzlabošanai. Ietekme uz hipotalāma-hipofīzes virsnieru (HPA) ass aktivitāti, ievadot 160 SV IN insulīna pirms gulētiešanas, tika novērtēta pētījumā, kurā piedalījās jauni un vecāka gadagājuma veseli vīrieši un sievietes [114].

Salīdzinot ar jaunajiem dalībniekiem, gados vecākiem cilvēkiem agrā miega laikā tika novērotas paaugstinātas kortizola koncentrācijas pazīmes, kad HPA ass sekrēcija parasti sasniedz savu diennakts zemāko līmeni. Intranazālais insulīns salīdzinājumā ar placebo (šķīdinātāju) mazināja kortizola līmeni pirmajā nakts pusē gados vecākiem cilvēkiem, bet ne jaunajiem dalībniekiem neatkarīgi no dzimuma. HPA ass aktivitātes samazināšanās, lietojot IN insulīnu salīdzinājumā ar placebo (šķīdinātāju), tika novērota arī nomodā jauniem vīriešiem, kas pakļauti psihosociālajam stresa testam [115], kā arī nepietiekama atpūtas apstākļos pēc 8 nedēļu ikdienas lietošanas [63, 78].

Tiek pieņemts, ka smadzeņu insulīna pavājināšanās uz HPA ass aktivitāti ir saistīta ar pastiprinātu kortikosteroīdu atgriezeniskās saites apstrādi hipokampā [116]. Tika konstatēts, ka neveselīgiem gados vecākiem cilvēkiem kortizols akūti samazina FDG-PET novērtēto glikozes izmantošanu hipokampā[117], un HPA ass aktivitātes palielināšanās ir saistīta ar paaugstinātu vielmaiņas un kognitīvo traucējumu, tostarp AD, risku [118–120].

Īpaši interesanti ir tas, ka insulīns var līdzregulēt HPA ass aktivitāti saistībā ar diennakts un ar miegu saistītiem mehānismiem, jo ​​atmiņas satura konsolidācijai ir liels labums no miega: neironu ansambļi, kas kodē informāciju nomoda laikā, tiek atkārtoti aktivizēti nākamā miega laikā, tādējādi stiprinot attiecīgos atmiņas attēlojumus. [121].

Attiecīgi traucēts miegs var veicināt vai paātrināt kognitīvus traucējumus, tostarp AD [122]. Lai gan IN insulīna ievadīšana pirms miega neietekmē polisomnogrāfiski novērtēto miega arhitektūru vai subjektīvo miega kvalitāti [114], elektroencefalogrammas delta jauda otrajās 90 minūtēs, kas nav saistītas ar ātrās redzes traucējumiem. Tika konstatēts, ka jauniem veseliem vīriešiem insulīns uzlabo kustību (NREM) miegu, salīdzinot ar placebo (šķīdinātāju)[65].

Nakts insulīna sekrēcija tiek piesaistīta NREM miega fāzēm [123]. Žurkām insulīna ievadīšana perifērā un intracerebroventrikulārā palielina NREM miegā pavadīto laiku [124], turpretim hormonam, šķiet, ir pretēja ietekme uz REM miegu [124].

Elektroencefalogrammas delta jaudas palielināšana ar IN insulīnu sakrita ar izteiktu, bet statistiski nesaistītu insulīna izraisītu augšanas hormona līmeņa paaugstināšanos, kas bija neatkarīga no dalībnieka dzimuma [65]. Dalībnieki arī kodēja deklaratīvo un procesuālo atmiņas saturu (vārdu pārus un attiecīgi pirkstu pieskārienu secības) pirms INinsulīna ievadīšanas vakarā.

Insulīns, salīdzinot ar placebo, tieši nemainīja pirms miega iegūtā atmiņas satura izgūšanu, bet kopumā traucēja traucējoša atmiņas satura iegūšanu nākamajā dienā (lai gan, kā aprakstīts iepriekš, sieviešu dzimuma dalībniecēm bija tendence uzlabot jaunu vārdu pāru apguvi insulīnā salīdzinājumā ar placebo. stāvoklis).

Šie rezultāti liecina, ka ar miegu saistītā atmiņas konsolidācija var nebūt galvenais insulīna akūtās atmiņu uzlabojošās iedarbības starpnieks veseliem cilvēkiem. Tomēr to, ka IN insulīns samazina traucējošo ietekmi, ko rada jaunas informācijas kodēšana nākamajā dienā, var uzskatīt par indikatoru, ka insulīns kavē aktīvas aizmirstības procesus miega laikā [125].

Insulīna izraisīti miega elektroencefalogrammas delta jaudas uzlabojumi var veicināt vielmaiņas atkritumu izvadīšanu, kas ir saistīts ar lēno viļņu aktivitāti [126]; jo īpaši ir konstatēts, ka lēno viļņu aktivitāte NREM miega laikā ir negatīva korelācija ar tau patoloģiju un A nogulsnēšanos kognitīvi veselīgu novecojošu cilvēku smadzenēs [127].

Ar miegu saistīto mehānismu loma kognitīvajos uzlabojumos, ko izraisa IN insulīns, arī atbilst novērojumiem veseliem vīriešiem, ka ilgstoša ikdienas IN ievadīšana 160 SV insulīna salīdzinājumā ar placebo pirms nakts miega, bet ne no rīta, nedaudz izraisa. uzlabojumi deklaratīvajā atmiņā, ti, aizkavēta vienu nedēļu iepriekš apgūto vārdu atsaukšana [128], kas arī liecina, ka laiks varētu būt izšķirošs IN insulīna iedarbības noteicējs.

Šķiet, ka šis efekts bija izteiktāks pēc 5 nedēļām, salīdzinot ar ārstēšanas beigām pēc 8 nedēļām, taču kopumā viss palika diezgan pieticīgs; Interesanti, ka posthoc vidējās sadalīšanas analīzes liecināja, ka dalībnieki ar relatīvi augstu, salīdzinot ar tiem, kuriem ir salīdzinoši zema sistēmiskā insulīna jutība (ko atspoguļo homeostatiskā modeļa novērtējums insulīna rezistencei), ieguva lielāku labumu [128].

Lai gan tiek pieņemts, ka šajā punktā aprakstītie mehānismi veicina fizioloģiskā smadzeņu insulīna signāla pastiprināšanas funkcionālo ietekmi veseliem pieaugušajiem, indivīdiem, kuriem ir atmiņas darbības traucējumi, var tikt izmantoti papildu mehānismi, jo īpaši tāpēc, ka tiek pieņemts, ka šādus traucējumus izraisa samazināta CNS insulīna jutība.

4 Intranazālais insulīns un traucēta atmiņa

4.1. Intranazālā insulīna iedarbība cilvēkiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem un AD

Pēdējos gados ir pastiprinājusies interese par smadzeņu insulīna signālu lomu AD attīstībā un metodēm, kas uzlabo insulīna darbību CNS, lai novērstu slimības progresēšanu [piemēram, 129–131]. Šo interesi ir izraisījuši novatoriskie pētījumi, ko veica Suzanne Craft un kolēģi, norādot, ka iepriekš aprakstītā IN insulīna labvēlīgā ietekme uz deklaratīvo atmiņu neaprobežojas tikai ar veseliem dalībniekiem, bet to var atrast arī cilvēkiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem (MCI) vai (agrīniem) AD. sk. [132], lai iegūtu sistemātisku pārskatu, kas aptver attiecīgos pētījumus līdz 2017. gada oktobrim).

Pētījumā, kurā piedalījās 23 vīrieši un sievietes ar AD un 14 atbilstošas ​​vecuma veselas kontroles personas, kurām nebija cukura diabēta, intravenozais insulīns, salīdzinot ar placebo, uzlaboja stāstu atcerēšanos, kas ir deklaratīvās atmiņas funkcijas mērs un selektīva uzmanība, kas novērtēta ar Stroop traucējumu testu[ 133]. Turpmākajos izmēģinājumos tika izmantota IN paradigma. Salīdzinot 13 pieaugušus vīriešus un sievietes ar agrīnu AD un 13 vīriešus un sievietes ar MCI, kas tika saskaņoti ar 35 kontrolēm, IN insulīna akūtā iedarbība tika pētīta trīs apstākļos (placebo [fizioloģiskais šķīdums], 20 SV un 40 SV insulīna ievadīts 15 min pirms kognitīvajiem novērtējumiem) [134].

Kognitīvā testa akumulators novērtēja verbālo deklaratīvo atmiņu (stāsta atsaukšanu un vārdu saraksta atsaukšanu), vizuālo darba atmiņu (pašpasūtīts norādīšanas uzdevums), selektīvo uzmanību (Stroop tests) un vizuālo meklēšanu. Intranazālais insulīns, salīdzinot ar placebo, uzlaboja abus atsaukšanas rādītājus tikai tiem dalībniekiem, kuriem bija traucēta dapoE ε4-, turpretim veseliem kontroles dalībniekiem nebija nekādu labumu, un apoE ε4 nesējiem ar atmiņas traucējumiem pat bija insulīna izraisītas vārdu saraksta atsaukšanas pasliktināšanās pazīmes. Turpmākie pētījumi atklāja salīdzināmus modeļus: apoEε4-negatīvie dalībnieki ar atmiņas traucējumiem guva labumu no akūta IN insulīna salīdzinājumā ar placebo (fizioloģiskā šķīduma) ievadīšanas starplaikiem, uzlabojot atmiņu, savukārt apoE ε4 nesēji uzrādīja relatīvu samazināšanos [135].

Pieaugušajiem ar MCI, tostarp amnestiskiem simptomiem (piemēram, AD dēļ), kuri tika ārstēti ar IN insulīnu 3 nedēļas (2 × 20 SV/dienā, n=13), novēroja ievērojami labāku stāstu atmiņu, salīdzinot ar dalībniekiem, kuri tika ārstēti ar placebo (fizioloģisko šķīdumu; n=12) [136]. Novērojot apoE ε4- atkarīgās atšķirības IN insulīna iedarbībā, rodas iespēja, ka smadzeņu insulīna signalizācija var būt tikai traucēta, un tāpēc tas ir īpaši vērtīgs iejaukšanās mērķis pacientiem bez terapijas ε4 alēle [137], kas ir saņēmusi turpmāku atbalstu turpmākajos izmēģinājumos [41, 70] (pretrunīgus datus skatīt, piemēram, 138).

Izmēģinājuma klīniskajā pētījumā, kas ilga 4 mēnešus [139], sievietes un vīrieši, kuriem diagnosticēta MCI vai viegla līdz vidēji smaga AD, saņēma 40 SV regulārā insulīna, placebo (fizioloģiskā šķīduma) vai 40 SV detemira insulīna (katrs n=12), ilgstošas ​​darbības insulīna analogs ar salīdzinoši augstu lipofilitāti, kas, domājams, iedarbojas uz smadzeņu funkcijām spēcīgāk nekā parastais insulīns [138, 140]. Kognitīvie testi ietvēra aizkavētu stāstu atcerēšanos, Alcheimera slimības novērtēšanas skalas-kognitīvo apakšskalu12 (ADAS-Cog-12 [141]) un demences smaguma pakāpes skalu [142].

Regulāra insulīna intranazāla ievadīšana, salīdzinot ar placebo, uzlaboja atmiņas rādītājus pēc 2 un 4 ārstēšanas mēnešiem un bija saistīta ar saglabātu magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) novērtēto smadzeņu tilpumu kreisajā augšējā parietālajā garozā, labajā vidējā cingulum, kreisajā ķīļveida kaulā un labajā parahipokampālā zarā. Pārsteidzoši, detemira insulīna ievadīšana palika bez sekām. Saistītā 4-mēneša pētījumā [143] pieaugušie vīrieši un sievietes ar amnestisku MCI vai vieglu līdz vidēji smagu AD saņēma placebo (fizioloģisko šķīdumu; n=30) vai 20 SV (n=36). vai 40 SV (n=38) parastā insulīna dienā.

Salīdzinot ar placebo grupu, stāstu atcerēšanās pēc 20 minūšu kavēšanās tika uzlabota 20-SV, bet ne 40-SV grupā, savukārt aprūpētāja novērtētā funkcionalitāte tika saglabāta abās ar insulīnu ārstētajās grupās; turklāt hipometabolisma progresēšana, kas novērtēta, izmantojot FDGPET, tika samazināta abās insulīna grupās. Šādi atklājumi liecina, ka var būt optimāls INinsulīna ievadīšanas režīms starp pārāk zemām devām un īpaši pārāk lielām devām, ti, apgriezta U veida funkcija, kas nodrošina labvēlīgu insulīna iedarbību. Šis pieņēmums ir guvis atbalstu Sūzenas Kraftas grupas akūtos eksperimentos [135], un tas varētu nozīmēt, ka virs noteikta sliekšņa (kas vēl nav identificēts) insulīns var pasliktināt kognitīvo funkciju, iespējams, izraisot iekaisuma efektus (sk. 5. sadaļu) [144].

Pirmā vairāku vietu II/III fāzes IN insulīna klīniskā pētījuma rezultāti MCI un AD ārstēšanai, kas tika veikts 27 Alcheimera Terapeitisko pētījumu institūta vietās un kurā piedalījās 289 dalībnieki (155 no tiem vīrieši) vecumā no 55 līdz 85 gadiem ar amnestiskas diagnozes diagnozi. MCI vai AD, nesen tika publicēti [145]. ViaNase ierīce (KurveTechnology), kas tika efektīvi izmantota iepriekšējos pētījumos par IN insulīnu [138, 139, 143], izrādījās neuzticama pirmajiem 49 dalībniekiem, jo ​​radās problēmas ar tikko pievienoto elektronisko taimeri.

Tāpēc atlikušie 240 dalībnieki (kas tika apzīmēti kā primārā nodoma ārstēties populācija) saņēma 40 SV insulīna vai placebo (šķīdinātāja) dienas devu ar I109 precizitātes ožas ievadīšanas ierīci (ImpelNeuroPharma) 12 mēnešus, kam sekoja {{6 }}mēneša atklātā pagarinājuma fāze. ADASCog-12 [141] vidējā rezultāta izmaiņas, kas novērtētas ar 3-mēnešu intervālu, bija primārais iznākuma rādītājs.

Atšķirībā no daudzsološajiem efektiem, kas apspriesti iepriekš, atšķirības starp insulīnu un placebo netika novērotas primārajā mērī vai citos klīniskajos (piemēram, Alcheimera slimības kooperatīvās pētījuma aktivitātes ikdienas dzīves skalā MCI, ADLMCI [146]) vai CSF parametros (piemēram, A 42 un A 40, kopējais tau proteīns, tau p-181, CSFinsulīna koncentrācija).

Ar MRI insulīnā tika konstatēts ļoti neliels hipokampu un entorinālās garozas tilpuma samazinājums, salīdzinot ar placebo ārstētajiem dalībniekiem. Interesanti, ka sekundārajās analīzēs dalībniekiem, kuri izmantoja ViaNase ierīci, tika konstatētas ADAS-Cog{3}}rezultātu uzlabošanās pazīmes. novērots insulīnam (n=23), salīdzinot ar placebo grupu (n=22) aklajā, kā arī atklātā pagarinājuma fāzē, kā arī palielināta A 42–A 40 un A 42 attiecība pret kopējo tau kā arī insulīna izraisīts entorinālās garozas tilpuma samazinājums. Ņemot vērā, ka dalībniekiem bija atļauts saņemt fona terapiju, piemēram, holīnesterāzes inhibitorus vai memantīnu, šie uzlabojumi tika uzskatīti par klīniski nozīmīgiem [25].

4.2. Smadzeņu insulīna rezistence AD ​​un ar to saistītie atmiņas traucējumi

Ņemot vērā to, ka insulīna ievadīšana CNS (izmantojot IN ceļu), kas ir galvenais perifērās glikozes homeostāzes kontroles faktors, uzlabo amnestijas pacientu kognitīvo funkciju, nav pārsteidzoši, ka sistēmiskās un smadzeņu insulīna jutības traucējumi ir savstarpēji saistīti un ka tie var kopīgi veicināt AD patoģenēze un progresēšana.

"Smadzeņu insulīna rezistence", kas definēta kā smadzeņu šūnu nespēja reaģēt uz insulīnu [24, 86], funkcionālā līmenī nozīmē, ka CNS insulīna signāls efektīvi neatbalsta kognitīvos procesus (vai vielmaiņas kontroli), un tas var ietvert insulīna receptoru pazemināta regulēšana vai kļūme, kā arī pakārtotās signalizācijas traucējumi. Smadzeņu insulīna rezistence var būt perifērās insulīna rezistences cēlonis vai, iespējams, sekas, kas, piemēram, atbilst Fernandas de Felises kumulatīvajai hipotēzei, ka neveselīga dzīvesveida (piemēram, zemas fiziskās aktivitātes, nepietiekama uztura) aditīvā ietekme galu galā rada defektus. smadzeņu metabolismu un smadzeņu insulīna signālu pārraidi, kas izraisa kognitīvās funkcijas samazināšanos [92].

Proti, perifērā insulīna signalizācijas traucējumi cilvēkiem ar AD tika ierosināti vairāk nekā pirms 25 gadiem [147]. Freizers un kolēģi nesen ir nākuši klajā ar iedvesmojošu pārskatu par smadzeņu insulīna rezistences pētījumu, izvirzot domu, ka, lai gan smadzeņu insulīna signālu pārraide var būt traucēta AD, 2. tipa cukura diabēta un novecošanās gadījumā, insulīna jutība per se var tikt saglabāta šajos apstākļos [103]. ].

Smadzeņu insulīna rezistences rādītāji ir konstatēti arī relatīvā sistēmiskās insulīna rezistences neesamības gadījumā (skatīt tālāk). Tomēr, kā nesen tika norādīts [25], nav skaidrs, vai insulīna rezistence var attīstīties smadzenēs neatkarīgi no sistēmiskās insulīna rezistences. Turklāt smadzeņu insulīna rezistence līdz šim ir noteikta tikai attiecībā uz it kā normālu insulīna iedarbību uz smadzenēm, turpretī nav noteikti atsevišķi funkcionāli, neirofizioloģiski vai neiroattēlu atvasināti kritēriji [25].

Ir konsekventi novērots, ka indivīdiem ar 2. tipa cukura diabētu tiek ietekmētas vairākas kognitīvās jomas (piemēram, atmiņa, psihomotorais ātrums, izpildfunkcija, apstrādes ātrums, verbālā plūstamība un uzmanība [137]), un attiecīgie orgānu deficīti ietver baltās vielas bojājumus [148] kā kā arī išēmiski traucējumi, smadzeņu atrofija un kortikālais hipometabolisms[86]. Eksperimentos ar dzīvniekiem tika pierādīts, ka hroniska hiperinsulinēmija, kas konstatēta aptaukošanās un diabēta gadījumā, samazina insulīna receptoru skaitu BBB [35], tādējādi mazinot smadzeņu insulīna uzņemšanu. Uzlabotas glikācijas galaproduktu agregācija hiperglikēmijas dēļ arī apdraud BBB funkcionalitāti [149].

Šādi traucējumi var veicināt AD biežuma palielināšanos pacientiem ar vielmaiņas traucējumiem, piemēram, diabētu, par ko liecina epidemioloģiski, kā arī eksperimentāli atklājumi [piemēram, 150, 151] (pārskatus sk. [152, 153]), un kam var būt nelabvēlīgas terapeitiskās sekas, ja tas notiek. nonāk līdz diabēta pašpārvaldei [154]. Nesen pabeigtā klīniskajā pētījumā (NCT02415556) tika pētīta INinsulīna ilgstošas ​​ievadīšanas (24 nedēļas un 24 nedēļu novērošana) (40 SV/dienā salīdzinājumā ar fizioloģisko šķīdumu) ietekme uz izziņas pasākumiem (piemēram, telpiskā darba atmiņa, pāra asociētā mācīšanās). ), ikdienas funkcionalitāte un gaitas ātrums pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu un kontroles grupām vecumā no 50 līdz 85 gadiem [155]; Paredzams, ka tā rezultāti potenciāli identificēs klīniskos fenotipus, kas paredz reakciju uz IN insulīnu.

Izmantojot augstu telpisko izšķirtspēju, artēriju griešanās marķējumu MRI miera stāvoklī un vieglas hiperkapnijas laikā, Fross un kolēģi[156] salīdzināja liesās kontroles grupas un pieaugušos ar aptaukošanos vai lieko svaru ar un bez insulīna rezistences un konstatēja cerebrovaskulārās reaktivitātes samazināšanos pret vieglu hiperkapniju aptaukošanās gadījumā, salīdzinot ar normālu svaru. Pacientiem ar aptaukošanos insulīna rezistence, cerebrovaskulārā reaktivitāte un insulīna jutība, ko atspoguļo QUICKI vērtības [157], bija būtiski saistītas, kas liecina, ka cerebrovaskulārās reaktivitātes traucējumi var būt pirms pilnīgas diabēta un galu galā izraisīt centrālās un perifērās insulīna rezistences apburto loku.

Proti, indivīdiem ar sistēmicinsulīna rezistenci ir arī samazināts hipokampu tilpums [158] un hipokampu atrofija, kas ir neirodeģenerācijas marķieris [159]. Hiperfosforilētais tau CSF un smadzeņu parenhīmā [160, 161] un palielināta A nogulsnēšanās [162, 163] dažos pētījumos ir saistīta ar insulīna rezistences pazīmēm. Lai gan šie un ar to saistītie pierādījumi [164] norāda uz saistību starp sistēmisku insulīna rezistenci vai 2. tipa cukura diabētu un neirodeģeneratīvo slimību molekulārajiem simptomiem, daudzi pētījumi nav spējuši izveidot šādu saistību [piemēram, [165] (padziļinātām diskusijām par in vivo un pēcnāves pētījumi, kā arī ģenētiskā riska faktori, sk. [25, 86]).

Nesenie pētījumi, kuros tika novērtēta smadzeņu A uzkrāšanās ar 11C-Pitsburgas savienojuma B(PiB)-PET skenēšanu 41 indivīdam ar 2. tipa cukura diabētu Somijas Geriatriskās intervences pētījumā, lai novērstu kognitīvo traucējumu un invaliditāti (FINGER), tāpat atklāja tikai vājus rādītājus par saistību starp asins marķieriem. insulīna rezistence un A nogulsnēšanās [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com