Nieru histoloģijas atklājumi pacientam ar autosomāli dominējošu tubulointersticiālu nieru slimības apakštipu hepatocītu kodolfaktors 1

Abstract:Mēs novērtējām nieru histoloģiju 43-gadus vecai sievietei ar autosomāli dominējošu tubulointersticiālu nieru slimības apakštipu hepatocītu kodolfaktora 1. Magnētiskās rezonanses attēlveidošana atklāja vairākas cistas nieru medulārā rajonā, un datortomogrāfija parādīja aizkuņģa dziedzera ķermeņa un astes hipoplāziju. Nieru biopsija atklāja garozas retināšanu, glomerulārā pušķa laukuma lieluma samazināšanos, proksimālo kanāliņu grupēšanos, fibrozi ap kanāliņiem, peritubulāro kapilāru zudumu un garozas savākšanas kanālu daudzslāņu epitēlija šūnas; šis pēdējais atradums atbilda tā sauktajai medulārajai displāzijai, kas raksturīga iedzimtai slimībai, kurā nieru iegurņa epitēlija šūnas nonāk savākšanas kanālā.

Atslēgvārdi: autosomāli dominējošs tubulointersticiālsnieru slimība(ADTKD), medulārā displāzija,hepatocītu kodolfaktors1 (HNF1B)

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU AUGSTĀKĀS KVALITĀTES CISTANČU PARNIERU SLIMĪBA

Ievads

Autosomāli dominējošstubulointersticiāla nieru slimība(ADTKD) ir autosomāli dominējošu traucējumu grupa, ko raksturoprogresējoša nieru slimība, tubulointersticiāla nefropātija un nelīdzenas urīna nogulsnes (1). Dažādas gēnu mutācijas var izraisīt ADTKD, tostarp gēni, kas kodē uromodulīnu (UMOD), mucīnu -1 (MUC1), hepatocītu kodolfaktoru 1 (HNF1B), renīnu (REN) un SEC61 kompleksa alfa apakšvienību (SEC61A1). .

HNF1B gēns atrodas 17q12 hromosomā un ir DNS saistošs transkripcijas faktors, kas saistīts arnieru attīstība(2). Pacientiem ar HNF1B mutāciju ir klīniskas pazīmes, tostarp 2. tipa cukura diabēts, aizkuņģa dziedzera hipoplāzija un hiperurikēmija, kā arī nieru attīstības anomālijas, tostarp nieru cistas, vienpusēja nieru agenēze un hipoplāzija. Ir zināms, ka HNF1B mutācija ir atbildīga arī par 5. tipa jauno diabētu (MODY5). Tomēr dažos ziņojumos ir iekļauti nieru histoloģiskie novērtējumi pacientiem ar HNF1B mutāciju (3).

Mēs šeit ziņojam parnieru biopsijakonstatējumi pacientam ar ADTKD-HNF1B raksturīgu klīnisko ainu.

Lietas ziņojums

Kāda {{0}}gadu veca japāniete tika uzņemta mūsu slimnīcā, lai novērtētu nieru disfunkcijas pasliktināšanos. 30 gadu vecumā šīs pacientes kreatinīna līmenis serumā bija 1,1 mg/dl, un viņas aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums (eGFR) bija 48,7 ml/min/1,73 m2 darba vietas medicīniskajās pārbaudēs. Viņai nebija cukura diabēta. Viņas māte bija 70 gadus veca, un viņa tika ārstēta no 2. tipa cukura diabēta (DM) ar perorāliem hipoglikemizējošiem līdzekļiem. Pašlaik viņas kreatinīna līmenis serumā bija 1,85 mg/dl, un viņas eGFR bija 22,0 ml/min/1,73 m2. Tika konstatētas nieru cistas, bet aizkuņģa dziedzera iesaistīšanās nebija zināma. Arī pacienta vecmāmiņai bija cukura diabēts, taču sīkāka informācija nebija pieejama.

1. attēls. Magnētiskās rezonanses attēlveidošanas un datortomogrāfijas atradumi. a: T2-svērtais magnētiskās rezonanses attēlveidošanas attēls parādīja vairākas cistas ar paaugstinātu intensitāti (bultiņas), salīdzinot ar blakus esošo tauku zonu nieru medulārajā zonā. b: datortomogrāfija parādīja aizkuņģa dziedzera galvas kalcifikāciju (lielas bultiņas), bet aizkuņģa dziedzera ķermeņa vai astes hipoplāziju (maza bultiņa)

Uzņemšanas brīdī pacients bija 161 cm garš un svēra 68,5 kg. Viņas asinsspiediens bija 101/61 mmHg, un viņas ķermeņa temperatūra bija 36,6 grādi. Sirds un elpas skaņas bija normālas. Tūska apakšējās ekstremitātēs nebija. Asins ķīmiskie testi uzrādīja kopējo proteīna līmeni 6,7 g/dl; albumīns, 3,6 g/dl; urīnvielas slāpeklis, 17 mg/dL; kreatinīns, 1,2 mg/dl; aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums, 39,2 ml/min/1,73 m2; urīnskābe, 7,3 mg/dl; magnijs, 1,5 mg/dL (normāls; 1.7-2.3 mg/dL); un hemoglobīns A1c, 5,4%. Kopējā olbaltumvielu izdalīšanās ar urīnu bija 0,03 g dienā, un tajā bija urīna nogulsnes<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

Tika veikts glikozes tolerances tests, izmantojot perorālu glikozes devu 75 g (OGTT). Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā (mērīts pirms OGTT sākuma) bija 117 mg/dl (normāli:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Nieru biopsijas atklājumi

Lai novērtētu nieru darbības traucējumus, tika veikta nieru biopsija. Biopsijas parauga gaismas mikroskopiskā izmeklēšana saturēja 20 glomerulus. Globālā skleroze tika novērota piecos glomerulos, kas bija sagrupēti garozas kapsulas pusē (2.a att.), un tika novērota garozas retināšana. Saglabātie glomeruli bija gandrīz neskarti, bet glomerulārā pušķa laukuma izmērs lielākajā daļā no tiem bija samazināts (2.b att.). Mezangija šūnu proliferācija, mezangija matricas paplašināšanās un pusmēness veidošanās netika novērota. Parasti proksimālās un distālās kanāliņus sajauc kopā biopsijas materiālā no kortikālā reģiona; tomēr mūsu pacientam mēs atradām proksimālo kanāliņu kopas. Fibroze bija pamanāma ap kanāliņiem, un tika atklāti daži peritubulāri kapilāri (2.c un d. attēls). Parasti epitēlija šūnas ir atrodamas vienā slānī garozas savākšanas kanālos, bet šim pacientam daudzslāņu epitēlija šūnas bija pamanāmas (2.e, f att.). Imunofluorescence bija negatīva attiecībā uz IgG, IgM, IgA, C3, C4 un C1q. Elektronu mikroskopija neuzrādīja nekādas novirzes glomerulārajā vai cauruļveida bazālajā membrānā (2. g, h att.) — tās ir novērojamas pieaugušo nefronoftizes gadījumos (4), taču tika konstatēta mitohondriju tūska un saīsināšanās cauruļveida epitēlija šūnās (2.i att.). ), lai gan mitohondriji nedaudz atšķīrās no tiem, kurus aprakstīja Oba et al. (3).

Ģenētiskās analīzes

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) maina secību no CAA uz TAA, kas pēc tam noved pie p.Gln182* aminoskābju maiņas (3. att. Papildu materiāls). Par šo mutāciju iepriekš tika ziņots kā par MODY5 patogēnu variantu (6).

Diskusija

Mēs iepazīstinājām ar nieru histoloģijas konstatējumiem 43-gadus vecai sievietei ar ADTKD-HNF1B, kas diagnosticēta ar ģenētisko testēšanu.

Kā aprakstīts iepriekš, ADTKD izraisa dažādu gēnu mutācijas. OrganizācijaNieru slimība: Globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) ierosināja pieņemt jaunu terminoloģiju šai slimību grupai, izmantojot terminu “ADT-

2. attēls. Nieru biopsijas rezultāti. a: Globālā skleroze (bultiņas) tika novērota 5 glomerulos, kas bija sagrupēti garozas kapsulas pusē (sākotnējais palielinājums × 100). b: Saglabātie glomeruli bija gandrīz neskarti, bet raksturīgs atradums bija samazināts glomerulārā pušķa laukums (bultiņa) (sākotnējais palielinājums × 400). c un d: proksimālo kanāliņu kopas bija pamanāmākas nekā distālo kanāliņu kopas. Fibroze bija pamanāma ap kanāliņiem (bultiņām), un tika atklāti daži peritubulāri kapilāri (sākotnējais palielinājums × 200). e un f: daudzslāņu epitēlija šūnas bija pamanāmas kortikālajos savākšanas kanālos (bultiņas) (sākotnējais palielinājums × 400). g un h: elektronu mikroskopija neuzrādīja nekādas novirzes glomerulārajā (g) vai cauruļveida pamatnes membrānā (h). i: elektronu mikroskopija parādīja mitohondriju (bultiņas) pietūkumu un saīsināšanos cauruļveida epitēlija šūnās.

KD” ar gēnu apakšklasifikāciju, kas pievienota iepriekš lietotajai terminoloģijai, tostarp “Medulārā cistiskā nieru slimība(MCKD) tips 2'. Biežākās klīniskās pazīmes pacientiem ar ADTKD ietver autosomāli dominējošu mantojumu, progresējošunieru funkcijas zudums, neizteiksmīgas urīna nogulsnes un albumīnūrijas un proteīnūrijas neesamība vai viegla. Bieži sastopami histoloģiskie atklājumi ir intersticiāla fibroze, tubulāra atrofija, cauruļveida bazālo membrānu sabiezēšana un atcelšana, cauruļveida dilatācija (mikrocistīni) un negatīva imūnfluorescence komplementam un imūnglobulīniem (7).

HNF1B, DNS saistošs transkripcijas faktors, ir iesaistīts nieru attīstībā, jo īpaši kanāliņu diferenciācijā, regulējot citu gēnu ekspresiju. Massa et al. parādīja, ka HNF1B inaktivācija peles metanefriskā mezenhīmā izraisa smagu cauruļveida defektu, kam raksturīgs proksimālo, distālo un Henles cilpas segmentu trūkums (8). Clissold et al. ziņoja par šādiem atklājumiem kā nieru histoloģija pacientiem ar ADTKD-HNF1B: hipoplastiski glomeruliņicistiskā nieru slimība; oligomeganefronija; cistiskā nieru displāzija; intersticiāla fibroze; un palielināti glomeruliņi, kas, domājams, rodas nefronu patoloģiskas attīstības rezultātā (9). Devuyst et al. ierosināja mehānismu, ar kura palīdzību mutēts HNF1B izraisa tubulointersticiālu fibrozi: HNF1 dzēšana nieru kanāliņu epitēlija šūnās noved pie no šķiedrām saistīta proteīna 2- atkarīgā transkripcijas tīkla aktivizēšanas, kas izraisa epitēlija-mezenhimālās pārejas ceļus un novirzes transformējošo augšanas faktoru. signalizācija (10). Casemayou et al. ziņoja, ka HNF1B inhibīcija ievērojami samazināja peroksisomu proliferatora aktivētā receptoru koaktivatora 1 ekspresiju un mainīja mitohondriju morfoloģiju un elpošanu proksimālajās kanāliņu šūnās (11). Oba et al. ziņoja, ka pacienta ar ADTKD-HNF1B nieru biopsijā tika novērotas mitohondriju morfoloģiskas anomālijas, tostarp mazs izmērs un pietūkums (3). Mūsu nieru biopsija arī parādīja atradumus, kas līdzīgi mitohondriju anomālijām, par kurām ziņoja Oba et al. (3), atbalstot Casemayou et al. (11).

Lai gan mēs nevaram būt pārliecināti, ka konstatējumi, kas iegūti vienā pacientā, ir specifiski šai slimībai, mēs uzskatām, ka šis ziņojums ļaus labāk izprast nieru iesaistīšanos ADTKD-HNF1B un nieru funkcijas pasliktināšanās patoģenēzi.

Noslēgumā mēs novērtējām nieru histoloģiju pacientam ar ADTKD-HNF1B, kas diagnosticēts ar ģenētisko testēšanu. Mēs konstatējām garozas retināšanu, izmēra samazināšanos glomerulārā pušķa apgabalā, proksimālo kanāliņu kopu veidošanos, fibrozi ap kanāliņiem, peritubulāro kapilāru zudumu un daudzslāņu epitēlija šūnas kortikālajos savākšanas kanālos. Ņemot vērā, ka nieru iegurņa urīnvada epitēlija šūnas parasti ir daudzslāņainas, šo anomāliju, kurā nieru iegurņa epitēlija šūnas nonāk savākšanas kanālā, var saukt par iedzimtai slimībai raksturīgu medulāru displāziju.

Šī izmeklēšana tika veikta saskaņā ar Helsinku deklarāciju. Paciente deva savu informētu piekrišanu šī gadījuma ziņojuma publicēšanai.

Autori norāda, ka viņiem nav interešu konflikta (COI).

Atsauces

1. Shamam YM, Hashmi MF. Autosomāli dominējošā tubulointersticiāla nieru slimība. StatPearls 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. Transkripcijas faktora hepatocītu kodolfaktora-1 nozīme policistisku nieru slimībā. Šūnas signāls 71: 109568, 2020. gads.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H u.c. Autosomāli dominējošā tubulointersticiāla nieru slimība HNF1B ar nobriedušu jauniešu diabētu: gadījuma ziņojums ar nieru biopsiju. Kidney Med 3: 278-281, 2020. gads.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T u.c. Pieaugušo nefronoftizes ģenētiskais fons un klīniski patoloģiskās pazīmes. Kidney Int Rep

6: 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K u.c. Ar HNF1B saistītu traucējumu klīniskās īpašības Japānas populācijā. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF u.c. Klīniskais spektrs, kas saistīts ar hepatocītu kodolfaktora{11}} mutācijām. Ann Intern Med 140: 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autosomāli dominējošā tubulointersticiāla nieru slimība: diagnostika, klasifikācija un vadība - KDIGO vienprātības ziņojums. Kidnet Int 88: 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R u.c. Hepatocītu kodolfaktors 1 kontrolē nefrona kanāliņu attīstību. Izstrāde 140: 886-896, 2013. gads.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. Ar HNF1B saistīta nieru un ārpusnieru slimība - paplašinās klīniskais spektrs. Nat Rev Nephrol 11: 102-112, 2015. gads.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S u.c. Autosomāli dominējošā tubulointersticiāla nieru slimība. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A u.c. Hepatocītu kodolfaktors{5}} kontrolē mitohondriju elpošanu nieru kanāliņu šūnās. J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217, 2017. gads.