Nieru iekšējie mehānismi ir jauni renovaskulārās hipertensijas mērķiⅡ

Nieru iekšējie mehānismi

Oksidatīvā stresa reaktīvās skābekļa sugas (ROS)

Kā svarīgiem otrreizējiem vēstnešiem ROS ir svarīga loma nieru patofizioloģijā, bet, ja ROS ir pārmērīgi daudz, tie var sabojāt antioksidantu aizsardzības sistēmu un palielināt oksidatīvo stresu. Išēmisks ievainojums izraisa oksidatīvo stresu, kas veicina slāpekļa oksīda (NO) slāpēšanu, izraisot mikrovaskulāru endotēlija disfunkciju, jo ROS pārpilnība aktivizē no redoksu atkarīgos iekaisumus un augšanas faktorus, atbrīvojot pakāpenisku nieru mikrovaskulārās struktūras remodelāciju, tostarp intimālo sabiezēšanu un luminālā sašaurināšanos. Tie paver ceļu glomerulosklerozei, tubulointersticiālai un perivaskulārai fibrozei un tubulārai atrofijai, kas veicina hroniskas RVD nieru mazspējas attīstību un progresēšanu. Tāpēc ROS pārpilnība nierēs sākas agrāk un aktīvi piedalās RVD patofizioloģiskajā procesā.

Noklikšķiniet, lai cistanche par nieru slimību

RVD regresija samazina oksidatīvo stresu, uzlabo antioksidantu aizsardzību, palielina NO biopieejamību, uzlabo asinsvadu darbību un hipertensijas kontroli, kā arī atbalsta daudzpakāpju patofizioloģiskās kaskādes. Tāpēc ROS kā atsevišķa vai sinerģiska iejaukšanās ir loģiska RVD stratēģija, taču eksperimentālā un klīniskā vidē ir parādīti dažādi rezultāti. Galvenie ROS avoti ir nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfāta oksidāze un mitohondriji, kas ir visuresoši visā nierēs. Konkrētu ROS avotu mērķauditorijas atlase var veicināt jaunu terapiju izstrādi, kas vērsta uz mehānismiem, kas var neitralizēt nieru bojājumus RVD gadījumā, kā aprakstīts nākamajās sadaļās. Tomēr, tā kā ROS samazināšana var daļēji uzlabot nieru mazspēju, hipertensiju, mikrovaskulāru remodelāciju, iekaisumu un fibrotiskās aktivitātes RVD, to avotus ir grūti atšķirt kā zāļu mērķus. Tāpēc nieru šūnām/organellām raksturīgu antioksidantu savienojumu kā terapeitisku līdzekļu ir maz, un tiem ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana.

iekaisums

Nieru iekaisumam ir svarīga loma RVD patoģenēzē, un tam ir negatīva ietekme uz nierēm un citiem orgāniem. Žurkām 2-nieres 1 iespīlēšana izraisīja intersticiālu limfocītu un makrofāgu infiltrāciju. Iekaisuma veicinošie citokīni tiek izteikti kā monocītu ķīmijatraktanta proteīns (MCP)-1, kodolfaktors (NF)-κB un audzēja nekrozes faktors (TNF)- cūku RVD disfunkcionālās nierēs. -Kappa B un TNF- ir paaugstināts, kas saistīts ar BT šūnu un makrofāgu infiltrāciju. Tāpat nieru biopsijas un nefrektomijas paraugos no pacientiem ar smagu RVD ir makrofāgu infiltrācija un fibroze.

Turklāt nieru vēnu paraugos no stenozētām cūku un cilvēka nierēm bija paaugstināts iekaisuma citokīnu līmenis, kas paredzēja akūtu nieru bojājumu un nieru darbības traucējumus, un korelēja ar neitrofilo želatināzi saistīto lipokalīna līmeni, atspoguļojot nieru un sistēmisku iekaisumu un išēmiju. Sistēmiskā C-reaktīvā proteīna un perifēro leikocītu līmenis ir arī paaugstināts un saistīts ar augstāku koronāro sirds slimību un mirstības līmeni. Cūkām ar aterosklerotisku RVD nieru artēriju caurlaidības atjaunošana nespēja samazināt nieru iekaisumu vai uzlabot nieru darbību, un proinflammatoriskā citokīnu izdalīšanās bija apgriezti korelēta ar nieru funkcijas atjaunošanos, uzsverot iekaisuma dominējošo lomu RVD. Tāpat pacientiem ar RVD arteriālās asins plūsmas atjaunošana neatceļ audu iekaisuma un bojājumu marķierus vai neuzlabo nieru darbību, kas var daļēji izskaidrot nieru stentēšanas ierobežoto klīnisko ieguvumu.

Patiešām, pretiekaisuma iejaukšanās, šķiet, ir efektīva, lai samazinātu nieru bojājumus eksperimentālajā RVD. Cūkām MCP-1 inhibitori uzlaboja iekaisumu un fibrozi un palielināja glomerulārās filtrācijas ātrumu stenozējošās nierēs. Tāpat intrarenāla mezenhimālo cilmes šūnu (MSC) infūzija ar svarīgām pretiekaisuma īpašībām saglabā stenozējošās nieres struktūru un funkciju, kas liecina par jaunu terapeitisko potenciālu pretiekaisuma iejaukšanās gadījumā RVD.

fibrogēnais ceļš

Nieru rētas un audu remodelācija ir atslēga RVD progresēšanai līdz nieru mazspējai. Progresējoša glomeruloskleroze, intersticiāla fibroze un kanāliņu atrofija ir izplatītas hroniskās išēmiskās nierēs un ir saistītas ar progresēšanu līdz nieru mazspējai. Profibrotiskie faktori, piemēram, transformējošais augšanas faktors (TGF)-, audu inhibitoru matricas metaloproteināze (TIMP)-1, pozitīvas atsauksmes par TGF- un MCP-1 signalizāciju glomerulārās mezangiālās šūnās veicina ROS veidošanos un nieru slimības progresēšanu. un tā inhibīcija samazināja fibrozi un atrofiju eksperimentālajā RVD. TGF-upregulācija ir īpaši izteikta poststenotiskajās nierēs, kad asinsvadu remodelācija ir pabeigta. Tā pakārtotais mediators Smad2/3 tiek nepārtraukti palielināts stenozējošās nierēs un izraisa intersticiālu fibrozi, savukārt TIMP-1 inhibē ekstracelulārās matricas degradāciju un veicina kolagēna nogulsnēšanos, un PAI-1 regulē angiotenzīna II izraisītu hipertensijas bojājumu. Tāpēc mērķēšana uz šīm profibrotiskajām kaskādēm var mazināt fibrozi un nieru disfunkciju RVD gadījumā. Šūnu terapija, mitohondriju aizsardzības zāles, granulocītu koloniju stimulējošais faktors (G-CSF), MCP-1 inhibitori, AKE inhibitori/angiotenzīna II receptoru blokatori, trīskāršā terapija u.c. ir efektīvas eksperimentālās RVD stenozes uzlabošanā. Fibroze darbojas.

ateroskleroze

Aterogēnais process spēcīgi ietekmē nieru bojājumu attīstību pirms obstruktīvu bojājumu veidošanās, jo aterosklerozes RVD ir vairāk pakļautas progresējošai ekstrarenālai asinsvadu slimībai un nieru mazspējai nekā ne-aterosklerozei. Cirkulējošie lipīdi un to oksidācijas produkti tiek nogulsnēti nierēs, veicinot glomerulāru, tubulointersticiālu un podocītu bojājumus, izraisot proteīnūriju un nieru darbības zudumu. Sistēmiskā ateroskleroze ietekmē arī asinsvadu sieniņu un mikrovaskulāro remodelāciju, jo līdzāspastāvoša ateroskleroze cūku RVD gadījumā veicina oksidatīvo stresu, iekaisumu un fibrozi, uzsverot lipīdu anomāliju un aterosklerozes lomu RVD attīstībā. Dinamiska patofizioloģiska ietekme. Ateroskleroze ietekmē arī ārstēšanas rezultātus. Neaterosklerozes stenozējošu cūku nieru artēriju revaskularizācija uzlabo nieru asinsriti un atjauno funkciju, bet tās aizsargājošais efekts ir ievērojami vājināts, ja ateroskleroze tiek uzklāta. Konkrēti, pēc nieru angioplastijas saglabājas mikrovaskulāra retināšana un fibroze, kas var būt pamatā bieži vien nekonsekventiem revaskularizācijas rezultātiem aterosklerozes RVD gadījumā. Svarīgi, ka šie dati liecina, ka obstrukcija pati par sevi nav vienīgais ievainojums un ka agrīnie traumu mehānismi aterosklerozes procesā var saglabāties neatkarīgi no išēmijas, un ir nepieciešamas uzlabotas ārstēšanas stratēģijas. Patiešām, uz intrarenālām šūnām balstītas vai pro-angiogēnas terapijas uzlabo nieru atveseļošanos un hipertensiju, nerisinot asinsvadu obstrukciju, uzsverot stenozējoša nieru parenhīmas bojājuma nozīmi un nodrošinot jaunas iespējas klīniskai terapeitiskai lietošanai .

RAAS aktivizēšana

Goldblatt novatoriskie eksperimenti, kas parādīja samazinātu nieru perfūziju suņu nierēs, ir pamats šīs pieejas pielietošanai citās translācijas dzīvnieku platformās, piemēram, žurkās un cūkās. Šos novērojumus apstiprina, parādot, ka RAAS blokāde aizkavē hipertensijas attīstību, angiotenzīna I (AT1) receptoru knockout 2 nieru 1 klipa pelēm nespēj attīstīt hipertensiju. 2-nieres-1-skavas modelī kontralaterālā niere tiek pakļauta paaugstinātam sistēmiskam perfūzijas spiedienam, kas veicina nātrijurētisko peptīdu sekrēciju, bloķē renīna izdalīšanos, nomāc paaugstinātu sistēmisko spiedienu, uztur samazinātu perfūziju un palielina renīna izdalīšanos. stenozējošās nierēs. Svarīgi, ka Goldblatt modelis kalpo kā platforma RVD funkcionālajiem pētījumiem, piemēram, kaptoprila nefrogrāfijai vai nieru vēnu renīna noteikšanai.

RAAS ietekme uz RVD ietver vazokonstrikciju un palielinātu asinsvadu pretestību, nātrija aizturi un aldosterona izdalīšanos. Turklāt angiotenzīns II veicina nieru asinsvadu remodelāciju, iekaisumu un fibrozi, kā arī mērķorgānu bojājumus (piemēram, kreisā kambara hipertrofiju). Tāpēc RAAS modulatori (piemēram, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru blokatori) var nodrošināt daudzlīmeņu nieru aizsardzību, modulējot vairākus nieru bojājumu aspektus.

mikrovaskulāra slimība

Veselīgi nieru kapilāri ir ļoti svarīgi nieru darbībai un uzturam. Pētījumi ir parādījuši, ka nieru mikrovaskulārās sistēmas (galvenokārt garozā) disfunkcija un pārveidošanās notiek pirms atklātiem obstruktīviem bojājumiem nieru artērijās, atbalstot mikrovaskulārus bojājumus, kas ir galvenā RVD patofizioloģiskā iezīme. Savukārt obstruktīvi bojājumi saasina mikrovaskulāro slimību, paātrinot mazo asinsvadu pārveidošanu un zudumu ne tikai garozā, bet arī smadzenēs. Cūku RVD izraisa stenozējošu nieres garozas un medulāro mikrovaskulāru blīvumu, kas samazinās (1. att.), ietekmējot starplobulāro, aferento, eferento, glomerulāro vai peritubulāro asinsvadu sistēmu atkarībā no to lieluma. Lai gan mikrovaskulāri var uzturēt nieru darbību RVD agrīnās stadijās, vienlaicīga oksidatīvā stresa, iekaisuma un fibrozes progresēšana var pasliktināt to darbību, morfoloģiju un labošanu. Stenoze ir mazo intrarenālo asinsvadu kvantitātes un kvalitātes pasliktināšanās, kas atspoguļojas nenobriedušos un necaurlaidīgos asinsvados ar patoloģisku morfoloģiju un palielinātu līkumainību, uzsverot, ka progresējoša mikrovaskulāra slimība ir nieru hemodinamikas, filtrācijas un, iespējams, tubulāra svarīga noteicošā faktora sekas. funkcionalitāte. Eksperimentālā RVD ir saistīta ar samazinātu angiogēno faktoru, piemēram, asinsvadu endotēlija šūnu un hepatocītu augšanas faktora, ekspresiju nierēs. Tomēr to papildināšana novērš un novērš mikrovaskulāros bojājumus un atjauno stenozējošu nieru darbību. Turklāt mikrovaskulārais zudums cūku RVD ir saistīts ar sliktiem nieru darbības rezultātiem pēc nieru artēriju stentēšanas, un to var uzlabot ar sinerģiski mērķētu pro-angiogēnu iejaukšanos. Patiešām, ekstrakortikālo mikrovaskulāru zudums ir saistīts ar atlikušo nieru funkciju pēc nieru artēriju revaskularizācijas, atbalstot domu, ka neatgriezeniskas izmaiņas nieru mikrovaskulārā sistēmā var arī pasliktināt reakciju uz nieru terapiju.

Kā Cistanche ārstē nieru slimības?

Cistancheir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu veselības stāvokļu, tostarp nieru slimību, ārstēšanai. Tas ir iegūts no žāvētiem kātiemCistanchedeserticola, augs, kura dzimtene ir Ķīnas un Mongolijas tuksneši. Galvenās cistanche aktīvās sastāvdaļas irfeniletanoīdsglikozīdi, ehinakozīds, unakteozīds, kam ir konstatēta labvēlīga ietekme uz nieru veselību.

Nieru slimība, kas pazīstama arī kā nieru slimība, attiecas uz stāvokli, kurā nieres nedarbojas pareizi. Tas var izraisīt atkritumproduktu un toksīnu uzkrāšanos organismā, izraisot dažādus simptomus un komplikācijas. Cistanche var palīdzēt ārstēt nieru slimību, izmantojot vairākus mehānismus.

Pirmkārt, ir konstatēts, ka cistanche ir diurētiskas īpašības, kas nozīmē, ka tā var palielināt urīna veidošanos un palīdzēt izvadīt no organisma atkritumproduktus. Tas var palīdzēt mazināt slogu uz nierēm un novērst toksīnu uzkrāšanos. Veicinot diurēzi, cistanche var arī palīdzēt samazināt augstu asinsspiedienu, kas ir bieži sastopama nieru slimības komplikācija.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanšei ir antioksidanta iedarbība. Oksidatīvajam stresam, ko izraisa nelīdzsvarotība starp brīvo radikāļu veidošanos un organisma antioksidantu aizsardzību, ir galvenā loma nieru slimības progresēšanā. Tie palīdz neitralizēt brīvos radikāļus un samazina oksidatīvo stresu, tādējādi pasargājot nieres no bojājumiem. Feniletanoīdu glikozīdi, kas atrodami cistančā, ir bijuši īpaši efektīvi brīvo radikāļu attīrīšanā un lipīdu peroksidācijas kavēšanā.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche ir pretiekaisuma iedarbība. Iekaisums ir vēl viens svarīgs faktors nieru slimības attīstībā un progresēšanā. Cistanche pretiekaisuma īpašības palīdz samazināt pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un kavē iekaisuma obligāto ceļu aktivāciju, tādējādi mazinot iekaisumu nierēs.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanche ir imūnmodulējoša iedarbība. Nieru slimības gadījumā imūnsistēma var būt disregulēta, izraisot pārmērīgu iekaisumu un audu bojājumus. Cistanche palīdz regulēt imūnreakciju, modulējot imūno šūnu, piemēram, T šūnu un makrofāgu, ražošanu un aktivitāti. Šī imūnregulācija palīdz mazināt iekaisumu un novērst turpmākus nieru bojājumus.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche uzlabo nieru darbību, veicinot nieru caurulīšu atjaunošanos ar šūnām. Nieru kanāliņu epitēlija šūnām ir izšķiroša nozīme atkritumu produktu un elektrolītu filtrēšanā un reabsorbcijā. Nieru slimības gadījumā šīs šūnas var tikt bojātas, izraisot nieru darbības traucējumus. Cistanche spēja veicināt šo šūnu atjaunošanos palīdz atjaunot pareizu nieru darbību un uzlabot vispārējo nieru veselību.

Papildus šai tiešai ietekmei uz nierēm ir konstatēts, ka cistanche labvēlīgi ietekmē citus ķermeņa orgānus un sistēmas. Šī holistiskā pieeja veselībai ir īpaši svarīga nieru slimību gadījumā, jo stāvoklis bieži ietekmē vairākus orgānus un sistēmas. Ir pierādīts, ka che ir aizsargājoša iedarbība uz aknām, sirdi un asinsvadiem, ko parasti ietekmē nieru slimība. Veicinot šo orgānu veselību, cistanche palīdz uzlabot vispārējo nieru darbību un novērst turpmākas komplikācijas.

Visbeidzot, cistanche ir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto nieru slimību ārstēšanai. Tās aktīvajām sastāvdaļām piemīt diurētiska, antioksidanta, pretiekaisuma, imūnmodulējoša un reģenerējoša iedarbība, kas palīdz uzlabot nieru darbību un aizsargā nieres no turpmākiem bojājumiem. , cistanche labvēlīgi ietekmē citus orgānus un sistēmas, padarot to par holistisku pieeju nieru slimību ārstēšanā.