Garenvirziena neitralizējošo un funkcionālo antivielu reakcija uz smagu akūtu respiratoro sindromu Koronavīrusa 2 varianti pēc Messenger RNS vakcinācijas pret koronavīrusa slimību 2019

Šajā garenvirziena paredzamajā veselu pieaugušo kohortā Amerikas Savienotajās Valstīs mēs atklājām, ka koronavīrusa slimības 2019. gada Messenger RNS primārās sērijas un revakcinācijas izraisīja augstus plaši krusteniski reaģējošu neitralizējošu un no antivielām atkarīgu šūnu mediētu citotoksicitātes antivielu titrus, kas pakāpeniski samazinājās, pārsniedzot 6 gadu vecumu. mēnešus, īpaši pret smagu akūtu respiratorā sindroma koronavīrusa 2 variantu. Šie dati apstiprina indikāciju turpmākai revakcinācijai.

Atslēgvārdi.

ADCC; no antivielām atkarīga šūnu mediēta citotoksicitāte; izturība; hibrīda imunitāte; Omikrons.

cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma

2023. gada martā koronavīrusa 2019 (COVID-19) pandēmija, ko izraisīja smaga akūta respiratorā sindroma koronavīruss 2 (SARS-CoV-2), visā pasaulē ir izraisījusi vairāk nekā 600 miljonus gadījumu un 6,8 miljonus nāves gadījumu [1 ]. Pandēmijai ir raksturīga SARS-CoV-2 variantu secīga parādīšanās ar paaugstinātu pārnēsājamību un spēju daļēji izvairīties no vakcīnas un dabīgas infekcijas izraisītām neitralizējošām antivielām [2]. Viens no šādiem variantiem bija Omicron celms (B.1.1.529), ko Pasaules Veselības organizācija 2021. gada novembrī pasludināja par satraucošu variantu (GOS) [3].

cistanche priekšrocības vīriešiem - stiprina imūnsistēmu

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kopš Omicron pirmās identificēšanas ir izveidojušās vairākas apakšlīnijas, tostarp BA.1, BA.2, BA.2.12.1 un BA.4/5 (1. papildu attēls), kas 2022. gada jūnijā kļuva par pārsvarā cirkulējošo celmu Amerikas Savienotajās Valstīs. [4]. Lai gan Omicron ir raksturīga mazāk smaga slimība [5–7], tas var daļēji izvairīties no neitralizējošām antivielām, ko izraisa mutācijas smaile proteīnu receptoru saistošajā domēnā (RBD) [8]. Mazāk zināms par Omicron variantu spēju izvairīties no antivielām, kas mediē Fc efektora funkcijas. Lai gan neitralizējošu antivielu loma aizsardzībā pret COVID{14}} ir labi pierādīta [9–11], Fc efektorantivielu nozīme nesen tika atzīta [12, 13]. Antivielas var veicināt Fc efektora funkcijas, tostarp no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti (ADCC), no antivielām atkarīgo šūnu mediēto fagocitozi, no antivielām atkarīgo neitrofilo fagocitozi un no antivielām atkarīgo komplementa nogulsnēšanos, izmantojot Fab saistīšanos ar mērķa antigēniem un Fc iesaistīšanos ar jebkuru Fc receptori (FcR; atrodas visās iedzimtajās imūnās šūnās) vai komplementa sistēmas komponenti. Tā kā Fc efektora antivielas var saistīties ar antigēnām vietām, kas atšķiras no neitralizējošām antivielām, tās var saglabāt funkcionalitāti un nodrošināt aizsardzību neatkarīgi no neitralizācijas. Tāpēc šajā pētījumā mēs izmērījām garenvirziena funkcionālās ADCC un neitralizējošās antivielu atbildes reakcijas uz pašlaik cirkulējošiem SARS-CoV-2 GOS pēc COVID-19 Messenger RNS (mRNS) primārās un revakcinācijas personām ar un bez hibrīda imunitātes. .

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

METODES

Pacienta piekrišanas paziņojums

Šo pētījumu apstiprināja Emory universitātes Institucionālā pārskata padome, un visi dalībnieki sniedza rakstisku informētu piekrišanu.

Studiju kohorta 

Veselus ambulatoros pieaugušos ar vai bez iepriekšējas simptomātiskas COVID{0}} anamnēzes, kas diagnosticētas ar standarta aprūpes testiem, no 2020. gada 27. aprīļa līdz 2021. gada 12. aprīlim tika plānots iekļaut paraugu ņemšanas protokolā. Standarta aprūpes mRNS COVID{{ 9}} primārās vakcīnas sērijas un monovalentās revakcinācijas tika ievadītas dalībniekiem atkarībā no viņu nodrošinātāja/izvēlētās vietas (1. tabula). Dalībnieki tika novēroti laika punktos pirms vakcinācijas, pēc 2. devas, revakcinācijas un pēc 3. devas 1 mēnesi, 3 mēnešus un 6 mēnešus pēc revakcinācijas. Seruma paraugi tika savākti katrā laika punktā seruma separatora mēģenēs, sadalīti alikvotās un sasaldēti -80 grādos līdz analīzei. Pseidovīrusa neitralizācijaPārbaudes

Pseidovīrusi ar SARS-CoV-2 savvaļas tipu (Wuhan-Hu-1), Delta (B.1.617.2) un Omicron (apakšvarianti BA.1, BA.2, BA.2.12.1 , un BA.4/5) smaile proteīni tika izstrādāti un testi tika veikti, kā aprakstīts iepriekš (papildu metodes) [14, 15]. Plāksnes tika izstrādātas, izmantojot Britelite Plus luciferāzes substrātu (PerkinElmer), un relatīvās luminiscences vienības (RLU) tika nolasītas TopCount NXT luminometrā. Neitralizējošo antivielu titrs katram smailes proteīna variantam tika izteikts kā efektīvā koncentrācija, kurā tika neitralizēti 50% vīrusa.

ADCC testi Ar tetraciklīnu inducējamu zaļi fluorescējošu proteīnu un luciferāzes divu reportieru šūnu līniju, kas ekspresē SARS-CoV-2 varianta smailes proteīnus, izstrāde tika veikta, kā aprakstīts iepriekš [14, 15]. Citotoksicitāte tika noteikta pēc luminiscences rādījuma, kas norāda uz atlikušajām dzīvajām šūnām. ADCC tika aprēķināts pēc šādas formulas: ADCC (%)=[RLU × (bez antivielas) – RLU (ar antivielu)] / RLU (bez antivielas) × 100 un izteikts kā beigu punkta titrs.

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

REZULTĀTI

Pētījuma kohorta Perspektīvi tika reģistrēti sešpadsmit dalībnieki ar Covid-19 un 10 dalībnieki bez iepriekšējas saslimšanas ar COVID-19, kuri pēc tam saņēma mRNS COVID-19 vakcināciju (1. tabula un 1. papildu tabula). COVID{5}} diagnozes tika konstatētas no 2020. gada marta līdz decembrim, kas lielā mērā bija pirms GOS parādīšanās Amerikas Savienotajās Valstīs. No tiem, kuriem anamnēzē bija COVID-19, 1 (7%) saņēma mRNS-1273 un 15 (93%) saņēma BNT162b2 1. un 2. devai, savukārt 3 (19%) saņēma mRNS{{ 19}} un 13 (81%) saņēma BNT162b2 3. devai. No tiem, kuriem iepriekš nebija Covid-19, 3 (30%) saņēma mRNS-1273 un 7 (70%) saņēma BNT162b2. 1., 2. un 3. devai.

Pseidovīrusu neitralizējošo antivielu atbildes Kā gaidīts, dažiem dalībniekiem ar iepriekšēju Covid{0}} anamnēzi bija nosakāmas neitralizējošas antivielas pret savvaļas tipa (9/16 [56%]) un variantu celmiem (4/16 [25%]) plkst. sākotnējais līmenis, savukārt COVID-19-naivai grupai bija nenosakāmas sākotnējās neitralizējošās antivielas (1.A attēls). 2-devas primārās vakcinācijas sērija izraisīja neitralizējošas antivielas abās grupās pret visiem 6 analizētajiem celmiem, bet pazemināja titrus pret variantiem, īpaši COVID-19 naivā grupā (papildu 2.A attēls un 2. papildu tabula ). Pēc primārās sērijas neitralizējošie titri laika gaitā ievērojami samazinājās abās grupās līdz trešās devas revakcinācijas ievadīšanai. Pēc revakcinācijas abās grupās ievērojami palielinājās neitralizējošās antivielas pret visiem 6 celmiem. Revakcinācijas deva efektīvi samazināja atšķirību starp COVID{17}}-naiviem un iepriekš inficētiem dalībniekiem un nodrošināja plašāku neitralizējošu reakciju klāstu Delta un Omicron variantiem. 6-Mēneša novērošanas laikā pēc revakcinācijas neitralizējošu antivielu titri joprojām bija nosakāmi visās grupās un pret visiem variantiem. Tomēr titri pakāpeniski samazinājās, īpaši Covid-19 naivajiem dalībniekiem.

1. tabula. Pētījuma kohortas bāzes raksturlielumi

ADCC antivielas

Līdzīgi kā neitralizējošās antivielas, ADCC antivielas sākotnēji bija nosakāmas zemā līmenī pret visiem 6 SARS-CoV-2 celmiem dalībniekiem ar iepriekšēju COVID-19, turpretim COVID{{ 4}}–naivi indivīdi (1.B attēls). 2-devas primārās vakcinācijas sērija izraisīja ADCC antivielas abās grupās pret visiem 6 analizētajiem celmiem, bet zemākā līmenī COVID-19 naivā grupā, īpaši pret Omicron variantiem (papildu 2.B attēls un papildu tabula 3). Pēc tam ADCC antivielu titri laika gaitā samazinājās abās grupās pret visiem variantiem pirms trešās devas revakcinācijas ievadīšanas. Pēc trešās devas ADCC antivielas bija ievērojami palielinātas abās grupās pret visiem 6 SARS-CoV-2 variantiem. 6-mēneša novērošanas laikā pēc revakcinācijas ADCC antivielas saglabājās abās grupās un pret visiem variantiem. Tomēr pret Omicron variantiem tika novērots ievērojams antivielu titru samazinājums, īpaši COVID-19 nesēju dalībnieku vidū. Korelācija starp neitralizējošām un ADCC antivielām

Neitralizējošo un ADCC antivielu titri bija nozīmīgi korelēti abās dalībnieku grupās pēc 2. devas, kas atbilda antivielu titru maksimuma laikam, izņemot BA.2.12.1 COVID-19-naivajā grupā (papildu 3. attēls). Vislielākā disociācija starp neitralizāciju un ADCC antivielām tika novērota pirms revakcinācijas devas COVID-19 iepriekš nesaņēmušiem indivīdiem, kas atbilda SARS-CoV-2 variantu neitralizējošu antivielu zemākajam līmenim pēc vakcinācijas. Tajā laikā vairākiem dalībniekiem no Covid-19 iepriekš nevakcinētās grupas bija noturīgas ADCC antivielas nenosakāmu neitralizējošu antivielu fona apstākļos.

DISKUSIJA

Šajā perspektīvajā garengriezuma kohortas pētījumā tika atklāts, ka primārā 2-COVID-19 mRNS vakcinācijas devu sērija izraisīja plaši krusteniski neitralizējošas un krusteniskas ADCC antivielas pret SARS-CoV-2 savvaļas tipa, Delta, un Omicron varianta celmi, kas ātri izzuda. Trešās devas revakcinācija efektīvi samazināja plaisu starp Covid{8}}-naiviem un iepriekš inficētiem dalībniekiem un nodrošināja plašāku neitralizēšanas un ADCC reakciju klāstu Delta un Omicron variantiem. Trešā deva arī uzlaboja seroloģisko reakciju noturību, jo antivielas pret visiem 6 celmiem joprojām bija nosakāmas 6-mēneša novērošanas laikā. Neskatoties uz to, gan neitralizējošo, gan ADCC antivielu titri pakāpeniski samazinājās par 6 mēnešiem, īpaši attiecībā uz Omicron variantu cilvēkiem, kas nav inficēti ar COVID-19. Šie atklājumi apstiprina norādi uz turpmāku revakcināciju vājas imunitātes apstākļos. Tāpat kā daudzas citas vīrusu infekcijas [16], ir konstatēts, ka neitralizējošās antivielas pret SARS-CoV-2 korelē ar aizsardzību pret simptomātisku slimību [9–11].

Tomēr neitralizējošu antivielu korelācija ar aizsardzību ir nepilnīga. Tā kā ir konstatēts, ka Fc efektora antivielas korelē ar aizsardzību arī preklīniskajos modeļos [12, 13], neitralizējošu un Fc efektora antivielu kombinācija var uzlabot korelāciju ar aizsardzību. Fc efektora antivielas var saistīties ar unikālām antigēnām vietām [17], kas atšķiras no neitralizējošiem epitopiem, atvieglojot Fc iesaistīšanos ar FcR efektoršūnās. Tas nozīmē, ka Fc funkcionālajām antivielām var būt spēja nodrošināt aizsardzību pret COVID-19, neskatoties uz neitralizējošu antivielu samazināšanos pēc vakcinācijas un GOS rašanās fona [17]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu Fc funkcionālo antivielu efektivitāti pašlaik cirkulējošo GOS izraisīto COVID{5}} profilaksē.

Cistanche tubulosa priekšrocības- stiprināt imūnsistēmu

Mūsu pētījuma ierobežojumi ietver nelielo kohortas lielumu, kas reģistrēts vienā centrā. Abas kohortas nebija saskaņotas, un sākotnējās īpašību atšķirības varēja veicināt imūnās atbildes. Tā kā vakcinācijas tika veiktas kā standarta aprūpe dalībnieku izvēlētajā pakalpojumu sniedzējā/vietā, vakcīnas devu ievadīšanas laiks bija atšķirīgs, salīdzinot ar paraugu ņemšanas laiku. Reģistrācijas laiks pārklājās ar Omicron varianta parādīšanos, un izrāvienu infekcijas varēja ietekmēt antivielu titrus. Šajā pētījumā netika novērtētas imūnās atbildes pēc variantu saturošas mRNS vakcinācijas, ko atļāva Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvalde un ieteica pēc šī pētījuma pabeigšanas. Pētījumā netika novērtēta arī antivielu reakcija uz citiem SARS-CoV-2 variantiem, antivielu noturība ilgāk par 6 mēnešiem, šūnu imūnās atbildes reakcijas, citas funkcionālās antivielu atbildes reakcijas vai vakcīnas efektivitāte. Noslēgumā jāsaka, ka COVID-19 mRNS primārā sērija un revakcinācija izraisīja augstus plaši krusteniski neitralizējošu un krustenisku ADCC antivielu titrus, kas pakāpeniski samazinājās 6 mēnešu laikā, īpaši pret SARS-CoV-2 variantiem un starp COVID. -19–naivas personas. Šie dati apstiprina indikācijas turpmākai revakcinācijai imunitātes pavājināšanās un SARS-CoV-2 variantu rašanās gadījumā.

1. attēls. Pseidovīrusu neitralizējošā un no antivielām atkarīgā šūnu mediētās citotoksicitātes (ADCC) aktivitāte pēc koronavīrusa slimības 2019 (COVID-19) vakcinācijas. Pseidovīrusu neitralizējošs (efektīva koncentrācija, pie kuras tika neitralizēti 50% vīrusa [EC50]) (A) un funkcionālā ADCC (B) galapunkta antivielu titri pret smagu akūtu respiratorā sindroma koronavīrusu 2 (SARS-CoV-2) Wuhan Hu{ {10}} (Wu-1), Delta un Omicron varianti (BA.1, BA.2, BA.2.12.1 un BA.4/5) tika mērīti garenvirzienā pēc COVID-19 Messenger RNS vakcinācija dalībniekiem ar vai bez iepriekšējas Covid slimības-19. Ģeometriskie vidējie titri tika aprēķināti katram variantam un laika punktam, un tika veikti statistiski log-transformēto titru salīdzinājumi, izmantojot Mann-Whitney testus. Pārtrauktās līnijas apzīmē testa zemāko noteikšanas robežu. *P < 0,05; **P < 0,01; ***P < 0,001; ****P < 0,0001; ns, nav nozīmīgi. Siltuma kartēs ir parādīti pseidovīrusu neitralizēšanas (EC50) (C) un ADCC (D) beigu punktu antivielu titri pret SARS-CoV-2 variantiem laika gaitā.

Atsauces

1. Džona Hopkinsa universitāte un medicīna. Koronavīrusa resursu centrs. Pieejams: https://coronavirus.jhu.edu/map.html. Skatīts 2022. gada 30. decembrī.

2. Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B u.c. SARS-CoV-2 varianti, smailes mutācijas un imūnsistēma. Nat Rev Microbiol 2021; 19:409–24.

3. Pasaules Veselības organizācija. Omicron klasifikācija (B.1.1.529): SARS-CoV-2 variants, kas rada bažas. 2021. gads. Pieejams: https://www.who.int/news/item/26-11- 2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of- bažas. Skatīts 2022. gada 30. decembrī.

4. Slimību kontroles un profilakses centri. COVID datu izsekotājs. 2023. gads. Pieejams: https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions. Skatīts 2023. gada 9. janvārī.

5. Iuliano AD, Brunkard JM, Boehmer TK u.c. Slimības smaguma pakāpes un veselības aprūpes izmantošanas tendences agrīnā Omikrona varianta periodā salīdzinājumā ar iepriekšējiem SARS-CoV-2 augsta pārnešanas periodiem — Amerikas Savienotās Valstis, 2020. gada decembris–2022. gada janvāris. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:146–52.

6. Havers FP, Patel K, Whitaker M u.c. Laboratoriski apstiprinātas ar COVID-19 saistītas hospitalizācijas pieaugušo vidū SARS-CoV-2 Omicron BA.2 varianta pārsvarā- COVID-19 — saistītais hospitalizācijas uzraudzības tīkls, 14 štati, no 2021. gada 20. jūnija līdz 31. maijam 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:1085–91.

7. Adjei S, Hong K, Molinari NM u.c. Mirstības risks pacientiem, kas galvenokārt hospitalizēti COVID-19 dēļ Omikrona un Deltas varianta pandēmijas periodos — Amerikas Savienotās Valstis, 2020. gada aprīlis–2022. gada jūnijs. MMWR Mortal Wkly Rep 2022; 71: 1182–9.

8. Cao Y, Wang J, Jian F u.c. Omicron novērš lielāko daļu no esošajām SARS-CoV{2}} neitralizējošām antivielām. Daba 2022; 602:657–63.

9. Feng S, Phillips DJ, White T u.c. Korelācijas aizsardzībai pret simptomātisku un asimptomātisku SARS-CoV-2 infekciju. Nat Med 2021; 27:2032–40.

10. Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott AB u.c. MRNS-1273 COVID-19 vakcīnas efektivitātes klīniskā pētījuma imūnkorelācijas analīze. Zinātne 2022; 375: 43–50.

11. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Neitralizējošo antivielu līmeņi ļoti labi norāda uz imūno aizsardzību pret simptomātisku SARS-CoV-2 infekciju. Nat Med 2021; 27:1205–11.

12. Mercado NB, Zahn R, Wegmann F u.c. Viena injekcija Ad26 vakcīna aizsargā pret SARS-CoV-2 rēzus makakos. Daba 2020; 586:583–8.

13. Gorman MJ, Patel N, Guebre-Xabier M u.c. Fab un Fc veicina maksimālu aizsardzību pret SARS-CoV-2 pēc NVX-CoV2373 apakšvienības vakcīnas ar Matrix-M vakcināciju. Cell Rep Med 2021; 2:100405.

14. Chen X, Rostad CA, Anderson LJ u.c. Funkcionālās antivielu atkarīgās šūnu mediētās citotoksicitātes (ADCC) attīstība un kinētika pret SARS-CoV-2 smaile proteīnu. Virusoloģija 2021; 559:1–9.

15. Rostad CA, Chen X, Sun HY u.c. Funkcionālās antivielu atbildes reakcijas pret SARS-CoV-2 variantiem bērniem ar COVID-19, MIS-C un pēc divām BNT162b2 vakcinācijas devām. J Infect Dis 2022; 226:1237–42.

16. Plotkin SA. Vakcinācijas izraisītās aizsardzības korelācijas. Clin Vaccine Immunol 2010; 17:1055–65.

17. Kaplonek P, Fischinger S, Cizmeci D u.c. Vakcīnas mRNS-1273 izraisītās antivielas saglabā Fc efektora funkcijas visos SARS-CoV-2 variantos, kas rada bažas. Imunitāte 2022; 55:355–365.e4.