Makroautofagija un mitofagija neirodeģeneratīvos traucējumos: uzsvars uz terapeitisko iejaukšanos 2. daļa

2. Mitofagija

Mitohondrijās ir dubultā membrāna, kas sastāv no iekšējās mitohondriju membrānas (IMM) un ārējās mitohondriju membrānas (OMM), ko atdala intramembrānas telpa.

Iekšējā mitohondriju membrāna ir svarīga šūnas sastāvdaļa. Tās galvenā funkcija ir radīt šūnai nepieciešamo enerģiju un kontrolēt visas šūnas vielmaiņu. Mūsdienu bioloģiskie pētījumi liecina, ka iekšējā mitohondriju membrāna ir cieši saistīta arī ar cilvēka kognitīvajām spējām, īpaši atmiņu.

Iekšējās mitohondriju membrānas molekulās ir arī daži ar izziņu un nervu sistēmu saistīti komponenti, piemēram, membrānas proteīni un oksidatīvās fosforilācijas sistēmas. Šīs sastāvdaļas ir tieši iesaistītas smadzeņu šūnu vielmaiņas procesā, un to aktivitātes statuss ietekmēs normālu neironu darbību, tādējādi ietekmējot cilvēka izziņu un atmiņu.

Turklāt molekulai, ko sauc par mitohondriju transportētāju iekšējā mitohondriju membrānā, ir arī svarīga loma atmiņas saglabāšanā un atsaukšanā. Šī molekula var palīdzēt neironiem pārraidīt ķīmiskos signālus starp sinapsēm un stiprināt sinapses savienojamību, tādējādi panākot ilgtermiņa uzglabāšanu un precīzu atmiņas atsaukšanu.

Rezumējot, saikne starp iekšējo mitohondriju membrānu un kognitīvajām spējām un atmiņu jau sen ir zinātniski pārbaudīta. Iekšējās mitohondriju membrānas vielmaiņas stāvokļa optimizēšana palīdz uzlabot smadzeņu darba efektivitāti un uzlabo cilvēku kognitīvās un atmiņas spējas. Tāpēc mēs varam veicināt iekšējās mitohondriju membrānas veselību, pareizi pielāgojot savu uzturu, vingrojot un saglabājot labu attieksmi, tādējādi uzlabojot atmiņu un kognitīvās spējas. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tā var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt bagātinātājiem, lai uzlabotu atmiņu

Šī organellu konfigurācija ir būtiska, lai uzturētu elektroķīmisko gradientu, ļaujot mitohondrijiem radīt nepieciešamo ATP daudzumu, ko izmantot šūnas [77]. Bojātu mitohondriju likvidēšana ir būtisks kvalitātes kontroles mehānisms, lai uzturētu veselīgu mitohondriju kopumu un uzturētu dzīvotspējīgu. tīkls neironu šūnās [78].

Šīs šūnas ir jutīgākas pret mitohondriju defektiem to augsto vielmaiņas prasību dēļ; tādējādi uzticamai neirotransmisijai ir ļoti svarīga disfunkcionālu organellu selektīva likvidēšana.

Mitohondriji, kas ir neatgriezeniski bojāti vai vairs nav efektīvi, tiek izvadīti ar mitofagiju — selektīvu mehānismu, kurā specializēti receptori atpazīst bojātus mitohondrijus un ir starpnieks kravas autofagiskajās pūslītēs [79]. Šūnas izmanto dažādas metodes, lai pārstrādātu bojātos mitohondrijus, proti, no ubikvitīna atkarīgos un neatkarīgos ceļus.

Galvenokārt neironu šūnas izmanto no ubikvitīna atkarīgo mehānismu sistēmu, ko kontrolē PTEN inducētā kināze 1 (PINK1)/Parkin, lai saglabātu aktīvu un dinamisku mitohondriju kopumu.

PINK1 ir amitohondriju proteīns, kura uzkrāšanās OMM darbojas kā sensors mitohondriju funkcijas uzturēšanai, jo tas iezīmē bojātos mitohondrijus degradācijai [80].

PINK1 uzrāda mitohondriju mērķēšanas secību, tādējādi tiek sistemātiski importēta uz IMM, veidojot kompleksu ar ārējās membrānas translokāzēm 20 un 40 (TOM20 un TOM40) [81], kur to šķeļ intramembrānas serīna proteāze, ar presenilīnu saistītā rombveida (PARL) 82] un tāpēc fizioloģiskos apstākļos saglabājas zemā līmenī.

Konkrēta bojājuma gadījumā samazinās molekulārā mijiedarbība starp TOM20/40 un PINK1, un PINK1 kopas bojāto mitohondriju OMM, veicinot Parkina fosforilāciju un turpmāko tās piesaisti [83].

Parkins, citosoliskā E3 ubikvitīna ligāze, ubikvitinē neskaitāmus OMM proteīnus, kurus atpazīst tādi receptori kā p62, ko sauc arī par sekvestosomu 1 (SQSTM1). p62/SQSTM1 ir ubikvitīnu saistošais receptors, kas ir atbildīgs par ubikvitinēto mitohondriju virzīšanu uz autofagosomu montāžas vietu, mijiedarbojoties ar ATG8 saimes LC3/GABARAPreceptoriem [84].

Šie receptori atpazīst arī daudzu OMM proteīnu LIR motīvus, lai specifiski mērķētu uz bojātiem mitohondrijiem autofagosomu montāžas vietā [85]. Neironu šūnās no ubikvitīna neatkarīga mitofagija, ko organizē divi bifunkcionāli proteīni, BCL2 un adenovīrusa E1B 19 kDa mijiedarbības proteīns 3 (BNIP3L) un BNIP3-, piemēram, proteīns X (NIX), arī ir atbildīgi par tīklenes ganglija šūnu (RGC) diferenciāciju. BNIP3 un NIX satur BH3 domēnu un galvenokārt atrodas OMM.

Šiem proteīniem ir WXXL līdzīgs motīvs ar afinitāti pret LC3 un tā homologu GABARAP, virzot mitohondrijus uz autofagiskām pūslīšiem. Tīklenes neiroģenēzes laikā notiek vielmaiņas maiņa, ko papildina abu proteīnu ekspresijas palielināšanās [86].

NIX aktivitāti var veicināt, palielinot reaktīvo skābekļa sugu (ROS) līmeni vairākās šūnu līnijās [87], pievienojot jaunu sarežģītības slāni neatkarīgi no attīstības funkcijām. Patiešām, ROS ražošana palielinās bojātu mitohondriju dēļ [88] un var izraisīt inducemitofagiju [88]. NIX var arī regulēt Parkina pārvietošanos uz mitohondrijiem pēc depolarizējoša stimula, piemēram, CCCP [87].

Turklāt BNIP3L un NIX regulētajai mitofagijai ir neiroprotektīvas funkcijas. Smadzeņu išēmijas modelī šo proteīnu izraisītā mitohondriju selektīva degradācija bija izšķiroša neironu izdzīvošanai un funkcijai [89]. Turklāt ar NIX pārmērīgu ekspresiju vien pietiek, lai atjaunotu mitofagijas defektus, kas novēroti šūnu līnijās, kas iegūtas no PD pacientiem [90].

Fun14 domēnu saturošais proteīns 1 (FUNDC1) ir OMM proteīns, kas mijiedarbojas ar LC3 un GABARAP un mediē mitofagiju hipoksiskos apstākļos. Homeostatiskā līmenī FUNDC1-atkarīgo mitofagiju nomāc Src kināzes mediēta fosforilācija LIR motīva daļā pie Tyr18.

Hipoksiskā stāvoklī samazināta Src aktivitāte izraisa FDUNC1 Tyr18 defosforilāciju, atvieglojot tās mijiedarbību ar LC3 un sekojošo mitofagiju [91]. Turklāt hipoksijas izraisītā ULK1 fosforilēšana, ko veic AMPK pie Ser555, veicina ULK1 pārvietošanos uz mitohondrijiem, uzlabojot FUNDC1 aktivitāti [92]. Turklāt Optineurīns (OPTN) ir citozola receptors, kas atrodas OMM un veicina mitofagiju, mijiedarbojoties ar LC3 [93].

Interesanti, ka OPTN disfunkcija ir saistīta ar neirodeģeneratīvām slimībām, kā arī citām patoloģijām [94]. Kopumā mitofagija ir būtisks kvalitātes kontroles mehānisms neironu metabolisma un homeostāzes uzturēšanai.

Mitohondriju transportēšana neironos ir atkarīga no anterogrādām un retrogrādām kustībām un ir būtiska, lai izpildītu enerģētiskās un vielmaiņas prasības visā neironu struktūrā. Šīs kustības ir būtiskas arī mitohondriju atjaunošanai un degradācijai, un tām palīdz transportēšanas adaptera proteīni (3. attēls).

3. Autofagija un neirodeģeneratīvas slimības

3.1. Alcheimera slimība

AD ir neirodeģeneratīvs traucējums un visizplatītākā demences forma gados vecāku cilvēku vidū, kas skar gandrīz 50 miljonus cilvēku visā pasaulē [95]. Agrīna sākuma ģimenes AD (EOAD, fAD) veido mazāk nekā 5% gadījumu un attīstās līdz 65 gadu vecumam.

Autosomāli dominējošās mutācijas trīs gēnos ir saistītas ar EOAD: amiloīda prekursoru proteīna (APP) gēnu un presenilīna-1 (PSEN1) un presenilīna-2 (PSEN2) gēniem, -sekretāzes kompleksa apakšvienībām [ 95]. Tomēr visizplatītākā ir novēlota sporādiska AD forma (LOAD, sAD), kuras izplatība pārsniedz 95% un ar nezināmu etioloģiju.

AD neiropatoloģiju raksturo progresējoši kognitīvi traucējumi un atmiņas pasliktināšanās, kas ir saistīta ar amiloīda plāksnīšu ekstracelulāro nogulsnēšanos (A , amiloido peptīdu agregācija) un intraneironāliem neirofibrilāriem samezglojumiem (NFT, hiperfosforilējošo proteīnu sinapētisko problēmu agregācija). integritāte un homeostāze, kas izraisa neatgriezeniskus bojājumus noteiktos smadzeņu reģionos, piemēram, hipokampā un garozā [96].

A peptīdi tiek iegūti, secīgi proteolītiski apstrādājot amiloīda prekursorproteīnu (APP), izmantojot APP šķelšanas enzīmu 1/-sekretāzi (BACE1) un sekrēciju pa amiloidogēno ceļu. APP šķelšanās ar BACE1 palīdzību, kuras aktivitāte ir paaugstināta sporādisku AD pacientu smadzenēs [97], galvenokārt notiek endosomās, nodrošinot skābu vidi optimālai enzīmu aktivitātei [98].

APP intracelulāra tirdzniecība notiek pa sekrēcijas un endocītiskajiem ceļiem. APP tiek izdalīts plazmas membrānā, pēc tam tiek internalizēts ar klatrīna vai kaveolīna mediētu endocitozi [99].

Inendosomas, APP var šķelt BACE1, radot N-gala APP fragmentu (sAPP) un C-gala fragmentu; pēdējais var tikt tālāk šķelts ar -sekretāzi, kā rezultātā veidojas A un APP intracelulārais domēns. Pēc tam non-amiloidogēnajā ceļā APP tiek šķelts ar -sekretāzi A domēna vidū, novēršot A peptīdu veidošanos.

Sekretāzes šķelšanās notiek dažādās C-gala fragmenta pozīcijās, kā rezultātā veidojas A peptīdi ar dažādu garumu. Visbiežāk veidojas šķīstošie peptīdi A 1-38 un A 1-40, kam seko A 1-42, pēdējais ir vairāk hidrofobs un vairāk pakļauts trimerisko un tetramēru oligomēru veidošanai, tādējādi pārstāvot toksiskāko izoformu. [100].

Oligomerstendu veido A fibrillas ar kroku loksnēm, kas ekstracelulāri saliekas amiloidplāksnēs [101]. A ir saistīta arī ar tau, ar mikrotubuliem saistīta proteīna, kas parasti palīdz aksonu mikrotubulu polimerizācijā un montāžā un vezikulu transportēšanā, hiperfosforilēšanu un agregāciju.

Tauis fosforilācijas statuss, ko regulē atšķirīgas kināzes un fosfatāzes, kas tiek modulētas A oligomēru klātbūtnē; piemēram, glikogēna sintāzes kināze -3 (GSK3 ) un proteīna fosfatāze 2A (PP2A) tieši regulē tau fosforilācijas statusu [102]. Tau hiperfosforilētais stāvoklis kavē tā saistību ar mikrotubulām, ietekmējot tā stabilizāciju un izraisot tomikrotubulu tīkla demontāžu [103, 104].

Hiperfosforilētā tau proteolītiskā šķelšanās izraisa tau oligomēru veidošanos [105], kas ir toksiskāki nekā agregāti, izraisot progresējošu neironu nāvi [106].

3.1.1. Autofagijas traucējumi AD

AD gadījumā ir ziņots par atšķirīgiem molekulāri patogēniem mehānismiem, kas izriet no A oligomēru uzkrāšanās un tau hiperfosforilācijas, proti, mitohondriju disfunkcija [107, 108] un proteostāzes sistēmu traucējumi, piemēram, nesalocīta proteīna reakcija un autofagija [109].

Lai gan A peptīdiem ir ar KFERQ saistīts motīvs, kas ir svarīgs normālai APP apstrādei un noārdīšanai, šie fragmenti nav CMA degradācijas substrāti [110], un makroautofagija palīdz to izvadīšanai [111].

Patiešām, makroautofagijai ir svarīga loma A metabolismā, jo tā ir iesaistīta APP [112] un tā šķelšanās produktu, tostarp A [113] un APP-CTF (amiloīda prekursoru proteīna šķelto C-gala fragmentu) [114], noārdīšanā un attīrīšanā.

Autofagijas disfunkcija ir pierādīta gan AD pacientiem, gan dzīvnieku modeļos. AD pacienta smadzenēs distrofiskajos neirītos tika novērota nenobriedušu autofagisku pūslīšu uzkrāšanās, kas satur filamentozo tau [115].

Šīs autofagiskās pūslītes bieži tiek atrastas amiloīda plāksnīšu proksimālajos reģionos pacientu un grauzēju modeļu smadzenēs [116]. Interesanti, ka autofagosomu uzkrāšanās tika novērota arī APP/PS1 transgēno peles neironu dendritos un somā pat pirms A plāksnīšu parādīšanās [117]. Turklāt PS1M146L/APP751SLmouse modeļa hipokampā tika novērota nenobriedušu autofagisku pūslīšu uzkrāšanās pirms neironu zuduma [118].

Autofagosomu patoloģiska uzkrāšanās neironos liecina, ka bojātais autofagiskais-lizosomālais ceļš veicina A un tau oligomēru uzkrāšanos AD [117]. APP un PSEN1 lokalizējas autofagosomās; tādējādi šo organellu uzkrāšanās ir saistīta ar A paaudzes pieaugumu, kas savukārt traucē autofagosomu membrānas [115].

Līdz ar to nenobriedušās autofagosomas, kas aprakstītas AD smadzenēs un APP/PS1 transgēnajās pelēs, var būt vēl viens A paaudzes avots. PSEN1-EOAD pacientu smadzenēs ir lizosomu traucējumi, kas saistīti ar amiloīda patoloģiju un neirodeģenerāciju [119].

Ir ierosināts, ka autofagosomu uzkrāšanos var izraisīt autofagosomu un lizosomu saplūšanas traucējumi vai bojāta lizosomu gremošana [120]. Pētījumi parādīja autofagijas ierosināšanas izmaiņas, īpaši Beklina 1 ekspresijas samazināšanos AD pacientu garozā un peļu modeļus [1]. . Paaugstināta kaspāzes 3 aktivitāte AD pacientiem varētu izskaidrot pārmērīgu Beclin 1 šķelšanos [122].

Beclin 1 ģenētiskā redukcija AD transgēnās peles modelī, kas ekspresē cilvēka APP, palielināja A uzkrāšanos, turpretim Beclin 1 pārmērīga ekspresija ievērojami samazināja A līmeni [113]. Papildus Beclin-1 vecuma periodā tika pazemināti citi ATG proteīni. atkarīgā veidā, kā rezultātā uzkrājas A [123]. ATG7, galvenais proteīns autofagijas regulēšanā, bija saistīts ar AD patoloģiju.

Tika konstatēts, ka AD peles modeļa smadzeņu garozā un hipokampā ATG7 līmenis ir pazemināts, bet AD pacientu temporālajā garozā izmaiņas netika konstatētas [124]; ATG7 notriektajām pelēm tika novērota A sekrēcijas palielināšanās, ko papildināja intracelulārā A līmeņa palielināšanās [125], kas vēl vairāk apstiprina ATG7 lomu A peptīdu transportēšanā uz izdalāmiem multivezikulāriem ķermeņiem.

Tika pierādīts, ka p62 ekspresija ir samazināta trīskāršā transgēnu peles modelī, apdraudot selektīvās autofagijas sākotnējos posmus AD [126]. Tomēr genoma mēroga analīze atklāja pozitīvo autofagijas regulatoru transkripcijas regulēšanu AD.

Atbilstoši autofagijas aktivizēšanai AD agrīnā stadijā tika novērota ATG proteīna līmeņa paaugstināšanās un lielāks autofagosomu veidošanās ātrums un lizosomu bioģenēze [127]. Šī pretruna liecina par atšķirīgu autofagijas regulēšanu AD agrīnā un vēlīnā stadijā, kas jāņem vērā, novērtējot mehānismu dažādos modeļos un meklējot terapeitiskās stratēģijas.

Nenobriedušu autofagosomu klātbūtne distrofiskajos neirītos liecina, ka AD ir traucēta ar autofagiju saistītu pūslīšu retrogrāda transportēšana un to nobriešana [128]. Lai to pamatotu, autofagosomu piegādes kavēšana lizosomās izraisa to uzkrāšanos neirītos ar līdzīgu morfoloģiju, kā aprakstīts AD [64].

Oligomēri var izjaukt dyneīna-snapīna kompleksu, pasliktinot aksonu pūslīšu transportu, kas varētu veicināt nepilnīgu autofagosomu piegādi lizosomīnam AD [129]. Tau, kas galvenokārt atrodas aksonos un mazāk atrastos inneirītos un somā, degradācija notiek caur proteasomu vai makroautofagiju atkarībā no tā oligomerizācijas stāvokļa.

Ar AD saistītās tau modifikācijas veicina tā degradāciju caur makroautofagiju, kad proteasomu mediētā proteolīze kļūst traucēta slimības progresēšanas dēļ [130]. Būtiski ir tas, ka tau degradācija var radīt dažādus fragmentus, kas saistās ar Hsc70 un kurus CMA novirza uz LAMP-2A [131,132].

Tomēr šo fragmentu uzkrāšanās lizosomu membrānā izraisa tau agregāciju, kas izjauc lizosomu integritāti un bloķē CMA [132]. Autofagiskā-lizosomālā ceļa traucējumi izraisa tau oligomēru agregāciju, kas, savukārt, tiek degradēti, ja makroautofagija tiek ierosināta ar rapamicīnu [132, 133].

Tau ir būtiska autofagosomu retrogrādai kustībai uz lizosomām, stabilizējot mikrotubulus, un šī loma AD gadījumā ir apdraudēta [134]. Tau hiperfosforilēšana un tās oligomerizācija izraisa mikrotubulu iekārtu pārvietošanu un līdz ar to autofagosomu kustības un nobriešanas traucējumus, kas arī veicina autofagijas disfunkciju.

Papildus autofagosomu transporta defektiem AD tika aprakstīts arī lizosomu funkcijas traucējumi. PSEN1 ir lizosomu funkcijas regulators, kas darbojas kā vakuolārās ATPāzes pavadonis, kas paskābina lizosomu lūmenu. PSEN1 mutācijas traucēja lizosomu paskābināšanos un autofagosomu-lizosomu saplūšanu, kā rezultātā uzkrājas ar A ielādētas autofagosomas [135].

Turklāt tika ierosināts, ka AD tiek ietekmēta lizosomu proteolīze; augsts A, LC3-II un ubikvitinēto proteīnu līmenis bija gan lizosomu, gan autofagosomu frakcijās, kas izolētas no AD transgēnā peles modeļa [136]. Atbilstoši tam lizosomu proteolīzes pārtraukšana, inhibējot lizosomālos katepsīnus veselos neironos, izraisa autofagisku pūslīšu uzkrāšanos ar līdzīgu morfoloģiju, kāda ir AD pacientiem un transgēnu peļu modeļiem [64].

A arī apdraud lizosomu membrānas integritāti, kā rezultātā citoplazmā izdalās katepsīni [137, 138]. Katepsīna D klātbūtne eksosomās, kas izolētas no preklīnisko AD pacientu asinīm [139], apstiprina hipotēzi par neefektīvu lizosomu funkciju. Interesanti, ka katepsīna D kodējošā gēna ģenētiskās variācijas tika aprakstītas arī kā AD riska faktori [140].

Autofagijas procesa analīze neironos no agrīna līdz pēdējai AD uzrādīja paaugstinātu autofagijas gēnu ekspresiju agrīnās stadijās, bet lizosomu klīrensa defekts izraisīja autolizosomu struktūru uzkrāšanos līdz ar slimības progresēšanu [141]. Sirtuīni (SIRT) ietver grupu no nikotīnamīda adenīna dinukleotīda (NAD+) atkarīgiem proteīniem, kas ir vairāku šūnu ceļu regulatori.

Starp tiem Sirt1 ir saistīts ar autofagijas regulēšanu. Zemāks SIRT1 līmenis apdraud deacetilācijas izraisīto pakārtoto autofagijas proteīnu (piemēram, ATG5, ATG7 un LC3) aktivāciju [142], kas arī var veicināt autofagijas traucējumus AD. SIRT1 līmenis ir pazemināts AD smadzeņu pacientu parietālajā garozā un korelē ar A un tau samezglojuma uzkrāšanos [143].

MTOR, autofagijas centrālā koordinatora, aktivizēšana tika aprakstīta AD, reaģējot uz A uzkrāšanos [144]. A palielina mTOR aktivitāti, kas arī izraisa augstāku tau ekspresiju un GSK3 -mediētu fosforilāciju [145], atbalstot mTORin tau mediētās patoģenēzes lomu. Turklāt AD pacientu smadzenēs tika novērota fosfo-tau sekrēcija caur eksociotiskām vezikulām ar mTOR signālu palīdzību [146].

PI3K/Akt/mTOR ceļa disregulācija ir saistīta arī ar AD patoģenēzi [147]. PI3K aktivizēšana ar augšanas faktoriem (piemēram, insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1, IGF1) veicina Akt fosforilāciju un netiešu aktivizēšanu. mTORC1, veicinot autofagiju. AD gadījumā A mijiedarbojas ar PI3K/Akt/mTOR ceļu un inhibē to [148], izraisot GSK3 aktivāciju un palielinātu tau hiperfosforilāciju.

Turklāt transkripcijas faktors EB (TFEB), galvenais lizosomu bioģenēzes regulators, ir mTORC1 pakārtotais mērķis. MTORC1 aktivitātes samazināšanās izraisa TFEB defosforilāciju un tā pārvietošanos uz kodolu, lai aktivizētu autofagijas un ar lizosomu bioģenēzi saistīto gēnu ekspresiju [149].

Tika konstatēts, ka AD pacientu smadzeņu paraugos (hipokampā) ir pazemināts TFEB līmenis, īpaši samazinot TFEB kodolu līmeni slimības progresējošā stadijā [150].

Turklāt TFEB translokācija uz kodolu tika novājināta presenilīna deficīta fibroblastos un inducēja pluripotentus cilmes šūnu atvasinātus cilvēka AD neironus, kā rezultātā tika samazināta CLEAR tīkla aktivācija [151].

Tomēr dubulttransgēnā APP/PS1 dzīvnieku modelī 8-mēnešus vecu AD peļu hipokampā tika konstatēts paaugstināts kopējā un kodola TFEB līmenis, vienlaikus palielinoties pakārtotajiem mērķiem, kas liecina, ka TFEB ir iesaistīts lizosomu. mediēta AD progresija [152]. Par TFEB mērķa gēnu regulēšanu tika ziņots arī PS1 nosacītas nokautas pelēm un 5xFAD pelēm [153].

TFEB tīkla aktivizēšana varētu atspoguļot mēģinājumu kompensēt traucēto autofagiju AD dzīvnieku modeļos. Precīza TFEB loma kā lizosomu funkcijas galvenā regulatora AD patoģenēzē nebūt nav pilnībā izprotama, un tai ir nepieciešama turpmāka izmeklēšana.

For more information:1950477648nn@gmail.com