Makroautofagija un mitofagija neirodeģeneratīvos traucējumos: uzsvars uz terapeitisko iejaukšanos 2. daļa

3.1.2. Mitofagija AD

Bojātu mitohondriju uzkrāšanās ir AD pazīme. Mitohondriju disfunkcija un ar to saistītie bioenerģētiskie deficīti un oksidatīvais stress veicina tau A agregāciju un hiperfosforilāciju [154, 155], kas savukārt ir mitohondriju defektu mediatori [156].

Mitohondriji tiek uzskatīti par enerģijas rūpnīcām šūnās, un bojāti mitohondriji var izraisīt virkni veselības problēmu, tostarp atmiņas zudumu. Bet ir arī pozitīvi aspekti. Kamēr mēs veicam pareizos pasākumus, mēs varam efektīvi uzlabot mitohondriju stāvokli un uzlabot atmiņu.

Mitohondriju galvenā funkcija ir ražot enerģiju, kas var apmierināt dažādas šūnu vajadzības. Bet dažos gadījumos mitohondriji var tikt bojāti, kā rezultātā samazinās enerģijas ražošana, kas var izraisīt veselības problēmas, piemēram, atmiņas zudumu. Turklāt mitohondriji var izraisīt arī iekaisumu, vēl vairāk ietekmējot fizisko veselību.

Tomēr mūsdienu medicīnas attīstības kontekstā mēs varam izmantot dažas metodes, kas palīdz mitohondrijiem atjaunot savu veselību. Piemēram, aerobikas vingrinājumi, sabalansēts uzturs un fiziski vingrinājumi var veicināt mitohondriju veselību, tādējādi uzlabojot mūsu atmiņu. Turklāt dažiem dabīgiem pārtikas produktiem, piemēram, dabīgiem augiem un riekstiem, ir arī laba mitohondriju atjaunojoša un aizsargājoša iedarbība, lai uzturētu normālu ķermeņa stāvokli.

Īsāk sakot, lai gan mitohondriju bojājumi var izraisīt veselības problēmas, mums jāturpina aktīvi izpētīt dažādus veidus, kā meklēt veidus, kā uzlabot mūsu mitohondriju veselību, lai labāk uzturētu fizisko veselību un intelektu. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche iedarbība rodas no dažādām tajā esošajām aktīvajām sastāvdaļām, tostarp miecskābes, polisaharīdiem, flavonoīdu glikozīdiem utt. Šīs sastāvdaļas var dažādos veidos veicināt smadzeņu veselību.

Noklikšķiniet uz Zināt īstermiņa atmiņu, kā uzlabot

Attiecīgi A peptīdi nebija toksiski šūnām bez funkcionāliem mitohondrijiem (šūnām ar mitohondriju DNS noplicinātām šūnām) [157]. Primāro garozas neironu pakļaušana A 1-42 peptīdiem izraisa mitohondriju membrānas pārejas poru atvēršanos [156].

Turklāt garozas neironu vienlaicīga iedarbība ar A un NMDA mediētu NMDAR aktivāciju vēl vairāk izraisa mitohondriju depolarizāciju un palielina mitohondriju kalcija aizturi [158]. Turklāt A agregātiem pakļautie sinaptiskie termināli liecināja par mitohondriju disfunkciju, augstāku oksidatīvā stresa līmeni un traucētu glutamāta un glikozes transportu [159].

Turklāt tau mutantu peļu smadzeņu audu paraugos uzrādīja mitohondriju elpošanas defektus un lielāku ROS veidošanos [160]. N-gala tau fragmenta uzkrāšanās bija saistīta ar samazinātu mitohondriju citohroma c oksidāzes aktivitāti cilvēka AD smadzenēs [161].

Turklāt ATP samazināšanās, ko izraisa mitohondriju defekti, aktivizē AMPK un attiecīgi autofagiju [162], saistot mitohondriju funkciju ar autofagijas regulēšanu.

Neveselīgo mitohondriju klīrenss ar mitofagiju ir apdraudēts AD gadījumā, lai gan mehānisms nav pilnībā raksturots. Iepriekšējie pētījumi, kuros izmantoja pēcnāves hipokampu audus no AD pacientiem un no AD iPSC iegūtiem neironiem, parādīja zemāku ar mitofagiju saistīto proteīnu līmeni, zemāku PINK1 un BNIP3L/NIX līmeni un mitofagijas ierosināšanas proteīnu, piemēram, fosfo-ULK1, inaktivāciju [163].

Mitofagijas traucējumi tika aprakstīti arī APP un tau pārmērīgas ekspresijas modeļos [164]. Defektīvās mitofagijas lomu AD patoģenēzē vēl vairāk apstiprināja atmiņas uzlabošana APP/PS1 peles modeļos pēc neironu mitofagijas korekcijas [163]. Pētījumi ar AD modeļiem parādīja tau ievietošanu mitohondriju membrānā, atceļot Parkīna mediēto mitofagiju [165].

Turklāt ar Parkinu atjaunoto mitofagīna A apstrādāto šūnu pārmērīga ekspresija un uzlaboja mitohondriju funkciju [166]. Neskatoties uz palielinātu Parkina pārvietošanos uz mitohondrijiem, nesagremotu mitohondriju lizosomu klātbūtne liecina par nepietiekamu lizosomu efektivitāti AD agrīnā stadijā [167].

ADbrains ir paaugstināts proteīnu līmenis, kas iesaistīts mitohondriju dalīšanās procesā, kas ir būtisks solis, lai izolēti bojāti mitohondriji, pirms tos absorbē autofagosoma [168].

Konsekventi AD tika novērota mainīta mitohondriju morfoloģija attiecībā uz fragmentāciju, kas pasliktinās, kad palielinās A un p-tau līmenis un šie proteīni mijiedarbojas ar Drp1 dalīšanās proteīnu [169].

Anterogradementa traucējumi veicina mitohondriju disfunkciju, kas parādās neironos no transgēnu AD modeļiem [170]. Bojāta anterogrāda kustība pasliktina veco mitohondriju saplūšanu ar jaunizveidotajām organellām somā, tādējādi kavējot to saplūšanas izraisīto atjaunošanos. Turklāt AD [129] aprakstītā bojāta retrogrāda kustība samazina bojāto mitohondriju noņemšanu somā ar autofagiju.

AD aprakstītie samazinātie SIRT1 līmeņi apdraud arī autofagijas proteīnu aktivāciju, PINK1 inmitohondriju stabilizāciju un mitofagijas receptoru Nix/BNIP3L un LC3 regulēšanu [171].

Turklāt AD gadījumā samazinās mitohondriju SIRT3 līmenis, kā rezultātā samazinās FOXO3-mediētā p62 aktivācija [172]. AD [173] tika ziņots par samazinātu NAD+ intracelulāro līmeni, un NAD+ līmeņa samazināšanās var arī mazināt sirtuīnu aktivitāti.

Tādējādi samazināts SIRT līmenis un aktivitāte var apdraudēt mitofagiju, izraisot bojātu mitohondriju uzkrāšanos AD.

3.2. Parkinsona slimība

PD ir neirodeģeneratīva slimība, kas rodas no dopamīnerģisko neironu deģeneratīvas zuduma substantia nigra pars compacta (SNpc), izraisot dopamīna deficītu [174].

Stājas nestabilitāte, bradikinēzija un gaita ir tipiskas slimības pazīmes, ko bieži pavada hiposmija un izteiktas kuņģa-zarnu trakta komplikācijas gastroparēzes un aizcietējuma veidā [175].

PD histopatoloģiskā pazīme ir fibrilāru agregātu klātbūtne, ko dēvē par Lewy ķermeņiem (LB), kuros galvenā sastāvdaļa ir -sinukleīns (aSyn) [176]. aSyn ir dabiski nesalocīts proteīns ar daudzām saistītām funkcijām neironu attīstībā un sinaptiskajā signalizācijā [177].

Tomēr daži pētījumi liecina, ka savvaļas tipa (WT) aSyn trūkums nav būtisks bazālajai neironu funkcijai [178], kas liecina, ka aSyn funkcijas zudums neizraisa PD. Neskatoties uz intensīvajām diskusijām, aSyn oligomēri ir toksiski neironu šūnām [179].

3.2.1. Autofagija PD

Autofagija pirmo reizi tika saistīta ar PD, kad Anglade un kolēģi atklāja, ka SNpc dopamīnerģisko neironu nāve PD pacientu pēcnāves smadzenēs bija saistīta ar autofagisko regulējumu [180].

Monomērs aSyn ir īslaicīgs proteīns, un tāpēc tā fizioloģisko līmeni galvenokārt uztur ubikvitīna-proteasomu sistēma (UPS) [181]. Tomēr aSyn intracelulāras pārslodzes gadījumā UPS nativeaSyn klīrenss kļūst nepietiekams, tādējādi novirzot aSyn monomēru elimināciju uz autofagosomu–lizosomu ceļu (ALP) [182].

Interesanti, ka pētījums, kurā tika izmantotas peles, kurām tika ievadīts cilvēka aSyn adenovīruss melnajā substantijā, parādīja, ka daudzi autofagiskie proteīni ir pārregulēti slimības sākuma fāzē, kas liecina par inautofagijas pieaugumu šajā stadijā [183]. Tomēr pēcnāves pētījumi liecina par LC3 II līmeņa paaugstināšanos un katepsīna D samazināšanos, norādot uz traucētu funkciju ALPpathway [121].

Turklāt histoloģiskie atklājumi parāda, ka LC3 II bieži tiek lokalizēts aSyn ieslēgumos [184], kas nozīmē ne tikai bojātu autofagisko procesu, bet arī to, ka makroautofagija ir atbildīga par aSyn agregātu klīrensu [185].

CMA ir stipri traucēta PD, jo PD pacientu pēcnāves smadzenēs ir novērota samazināta LAMP2a un Hsc70 ekspresija [121,186]. Interesanti, ka atlikušās LAMP2a pozitīvās pūslīši tika lokalizēti kopā ar an. Šie novērojumi saskan ar faktu, ka aSyn satur KFERQ līdzīgu pentapeptīdu 95VKKDQ99 ar spēcīgu specifiskumu pret lizosomu vezikulām [187, 188].

ASyn oligomēros šis pentapeptīds joprojām ir pieejams un ļauj agregātiem saistīties ar lizosomu receptoriem, bloķējot aSyn importu uz lizosomu, kas daļēji izskaidro defektus, kas novēroti neironu šūnu CMA PD [185]. Turpmākie pētījumi ir parādījuši, ka pēctranslācijas modifikācijas aSynā arī kavē CMA ceļu un veicina kopējo šūnu toksicitāti [189].

Patiešām, specifiska CMA inhibīcija, kas panākta, samazinot LAMP2a regulēšanu, šķiet atbildīga par paaugstinātu dabiskā aSyn līmeni žurku garozas neironos [190]. Turklāt LAMP2a ekspresijas samazināšanās žurku nigrostriatālajā ķēdē izraisa dopamīnerģisko šūnu nāvi, ko papildina aSyn proteīna līmeņa paaugstināšanās un LC3 ekspresijas palielināšanās [191].

Tādējādi CMA, šķiet, ir ārkārtīgi būtisks WT aSyn noārdīšanās ceļš. Glikocerebrozidāze (GBA) ir lizosomu proteīns, kas ir atbildīgs par glikocerebrozīda un glikozilsfingozīna šķelšanos šo pūslīšu lūmenā.

GBA deficīts izraisa substrāta uzkrāšanos lizosomā ar kaitīgu ietekmi uz endolizosomālo ceļu. Interesanti, ka heterozigotas mutācijas GBA lokusā tiek uzskatītas par galveno riska faktoru PD attīstībai [192]. Homozigotiem GBA mutantiem indivīdiem attīstās Gošē slimība, kuras rezultātā lielai daļai attīstās parkinsonisms [193].

Saikne starp GBA un aSyn patoloģijām tika konstatēta pacientiem ar Lewy Body traucējumiem, slimību spektru ar alternatīvām parkinsonisma formām. Šiem pacientiem aSyn ieslēgumu klātbūtne bija ļoti korelēta ar mutanta GBA klātbūtni pēcnāves smadzeņu SNpc [194].

Jāatzīmē, ka dopamīnerģiskajos neironos, kas iegūti no heterozigotu GBA PD pacientu iPSC, kuriem bija samazināta GBA aktivitāte, tika konstatēts lizosomu skaita pieaugums un palielināšanās [195], ko papildināja paaugstināts aSyn oligomēru līmenis PD atvasinātajos neironos, salīdzinot ar kontroles šūnām. .

Turklāt GBA iznīcināšana žurkas striatumā izraisīja oligomēra aSyn uzkrāšanos, pirms tam bija traucējumi autofagiskajā ceļā. Beclin{0}} varētu būt starpnieks GBA iedarbībā, jo tā aktivitāte tiek samazināta, samazinoties GBA aktivitātei, vienlaikus samazinot LC3 II [196].

Ar leicīnu bagātā atkārtotā kināze 2 (LRRK2) ir saistīta ar autosomāli dominējošu PD formu, kas ir arī galvenais idiopātiskas PD riska faktors. Neatkarīgi no daudzām šūnu funkcijām, LRRK2 ir nozīmīga loma autofagijā, jo tā ir iesaistīta vairākās atšķirīgās procesa fāzēs [197].

Pētījums, kurā tika izmantots no vecuma atkarīgs LRRK2 knock-in peles modelis, parādīja, ka vidējo smadzeņu neironiem bija lielāks LAMP2a pozitīvu pūslīšu skaits, salīdzinot ar WTmice [197], kas liecina par lizosomu pūslīšu uzkrāšanos. Šis pieaugums bija saistīts ar sliktāku CMA efektivitāti, jo lizosomu specifisko substrātu ar KFERQ motīvu klīrenss bija zemāks LRRK2 knock-in vidussmadzeņu šūnās.

Tas atbilst pierādījumiem, kas pierāda, ka LRRK2 regulē Rab GTPāžu apakškopas aktivitāti, kas ir atbildīgas par membrānu mobilizāciju, pūslīšu montāžu un transportēšanu [198, 199]. G2019S ir visizplatītākā mutācija ar LRRK2- saistītajā PD un Tiek uzskatīts, ka mutētais LRRK2 aptur autofagisko procesu.

Piemēram, diferencētas SH-SY5Y neironu šūnas, kas ekspresē šo LRRK2 mutācijas formu, parādīja daudz mazākus neirītus un LC3 pūslīšu aberrantas uzkrāšanos [200]. Turklāt pelēm, kurām bija mutants G2019S LRRK2, palielinājās agrīnu un vēlu autofagisko pūslīšu skaits, kas negatīvi ietekmēja tirozīna hidroksilāzi (TH) nesošo neironu skaitu un garozas neironalmorfoloģiju [201].

Šos novērojumus var apstiprināt ar faktu, ka tiek uzskatīts, ka LRRK2 aktivitāte ietekmē makroautofagiju caur Beclin-1 no mTOR neatkarīgā ceļā [202]. Tā kā augstāka native aSyn ekspresija tiek uzskatīta par riska faktoru idiopātiskas PD attīstībai [203]. ], makroautofagijai ir izšķiroša loma jebkura šūnu pārpilnības uzturēšanā.

Interesanti, ka atklājumi parāda, ka aSyn mutantu formu ekspresija vai WT aSyn pārmērīga ekspresija bloķē autofagiju [204], piešķirot galveno lomu šajā procesā slimības progresēšanā. Apstiprinot šos novērojumus, Vogiatzi un kolēģi atklāja, ka WT aSyn palielinājās 1.5- līdz 3.8-reizes PC12 šūnās pēc 3-metiladenīna (3-MA) ievadīšanas. makroautofagijas inhibitors [190].

Turklāt šī aSyn fibrilu iesēšana rada noārdīšanos izturīgus aSyn ieslēgumus ar negatīvu makroautofagijas rezultātu. Šūnās, kurās ir aSyn agregāti, parādās autofagosomu uzkrāšanās [205], ko var izskaidrot ar faktu, ka aSyn ieslēgumi veicina mATG9, proteīna, kas atvieglo membrānu apriti fagoforeformācijai [204], nepareizu lokalizāciju.

Nesen tika novērots, ka A30P aSyn ekspresija vidējo smadzeņu dopamīnerģisko neironu primārajās kultūrās aptur autofagisko plūsmu, ko novēroja ar autofagosomu saistītā LC3 proteīna samazināšanās, vienlaikus palielinot SQSTM1 / p62 līmeni [206].

Turklāt perifēro asiņu mononukleārajās šūnās, kas iegūtas no PD pacientiem, tika konstatēts, ka autofagiskie proteīni, piemēram, ULK1 un Beclin1, ir disregulēti, kas korelē ar uzkrāšanos [207]. Autofagijas pašatjaunošanās raksturs ir būtisks PD patofizioloģijai un nespēja pārstrādāt nepareizi salocītu. vai agregētiem proteīniem ir liela ietekme uz neironu šūnām [61].

Tādējādi pētījumi liecina, ka traucēta autofagija varētu būt PD patoģenēzes etioloģiskais faktors. Piemēram, specifiska ATG7 ablācija, kas ir būtiska vecu peļu dopamīnerģisko neironu autofagosomeelongācijai, izraisa raksturīgas PD pazīmes, piemēram, motora vājumu, TH pozitīvo neironu zudumu un aSyn nogulsnēšanos [208].

Turklāt ATG7 samazināšanās izraisa p62-saturošu aSyn ieslēgumu klātbūtni SNpc dopamīnerģiskajos neironos un spēcīgu poliubikvitinātu substrātu pieaugumu [209]. Lai gan autofagijas defekti ir šķērsvirziena PD modeļiem, cēloņsakarības saistība ir jāturpina pētīt.

3.2.2. Mitofagija PD

Mitohondrijiem ir galvenā loma PD patoģenēzē [210]. Mitohondriju mazspēja, tostarp samazināta kompleksa I aktivitāte, kas labi aprakstīta idiopātiskas PD pacientu pēcnāves smadzenēs [211, 212], kā arī paaugstināts oksidatīvs stress nigrostriatālajos neironos [213] un mazāka mitohondriju kapacitāte buferēt Ca2+ [214]. , ir labi zināmas PD neirodeģeneratīvā procesa iezīmes, kas uzsver bojāto mitohondriju attīrīšanas ārkārtīgi svarīgo nozīmi slimajos neironos. Ir aprakstīts, ka aSyn oligomēri izraisa inducemitohondriju bojājumus.

Patiešām, gan WT, gan mutants aSyn tiek importēti uz mitohondrijiem šūnu līnijās [215], kultivētos dopamīnerģiskos neironos un PD pacientu smadzenēs [216]. Tomēr A53T aSyn ir ātrāks uzkrāšanās ātrums mitohondrijās, kas pasliktina kompleksa I aktivitāti. un izraisot pastiprinātu ROS veidošanos [217]. Turklāt pētījums, kurā tika izmantotas dopamīnerģiskās neironu kultūras, parādīja, ka aSyn agregāti, kas saglabā pSer129 aSyn, galvenokārt saistās ar mitohondrijiem, nevis ar WT aSyn, izraisot oksidatīvās fosforilācijas traucējumus [218].

Patiešām, mutants aSyn stimulē mitohondriju fragmentāciju un veicina kardiolipīna klātbūtni mitohondriju virsmā [219]. Kardiolipīns ir bīstamības signāls, ko izraisa mitohondriji, kas saistīti ar LC3, lai ierosinātu mitofagiju [220].

Jāatzīmē, ka aSyn var saistīties ar kardiolipīnu, tādējādi konkurējot ar LC3 un apturot mitofagiju [219]. Parkina un PINK1 dinamiskā mijiedarbība ļauj pareizi identificēt bojātos mitohondrijus.

Pārsteidzoši, mutācijas Parkin un PINK1 gēnos ir atbildīgas par agrīnām PD autosomālām recesīvām formām [221]. Šo PD pacientu smadzenēs tika atrasti patoloģiski pierādījumi, piemēram, samazināta neironu populācija SNpc un fibrilārā glioze [222]. PD gadījumā Parkina aktivitāte pārregulē Drp1 funkciju, lai veicinātu mitohondriju dalīšanos, un samazina Mfn1/2 funkciju, lai novērstu saplūšanu, kā rezultātā veidojas mazāki mitohondriji, kurus ir vieglāk uzņemt fagoforos [223].

Interesanti, ka Parkin mutantformas nespēj lokalizēties mitohondrijās pēc depolarizējoša apvainojuma, izraisot mitofagijas inhibīciju [224]. Turklāt proteīni, kas lokalizēti OMM un regulē apoptotiskos notikumus, piemēram, Bcl-XL un Mcl-1, kavē Parkina piesaisti mitohondrijiem, bloķējot mitofagiju [225].

Turklāt p62-pozitīvās mitohondrijas, kurām ir nosliece uz selektīvu noārdīšanos, samazinās šūnās, kas ekspresē mutantu Parkīnu [226], kas var notikt Parkīna sekvestrācijas dēļ nešķīstošos agregātos [227]. Transgēnām pelēm, kurām nav Parkin, palielinās pSer129 aSyn, bet ne kopējais aSyn līmenis [228]. Šāda ablācija var radīt vieglus nigrostriatālus defektus [229], kas saistīti ar mainītu mitohondriju morfoloģiju [230].

Šos atklājumus var izskaidrot ar Parkina spēju modulēt aSyn fosforilācijas stāvokli pie Ser129 [231]. Tika pierādīts, ka PINK1 mutantu formas, kas saistītas ar PD, nespēj precīzi piesaistīt Parkinu mitohondrijiem, izraisot disfunkcionālu mitofagiju [232]. Turklāt PINK1 ablācija izraisa sadrumstalotu mitohondriju skaita palielināšanos [233], kas ir kopīga iezīme PD pacienta dopamīnerģiskajos neironos [234].

Lai gan PINK1 samazināšanās neietekmē dopamīnerģisko neironu skaitu, PINK1-/- peļu striatālajiem neironiem ir samazināta dopamīna izdalīšanās spēja [235] un tie ir jutīgāki pret tādiem eksogēniem stresa faktoriem kā oksidatīvs stress [236].

Šos novērojumus papildina mazāks elpošanas ātrums mutantu dzīvniekiem un samazināta tomitohondriju kompleksa I aktivitāte [237], kas var izskaidrot šīs mutācijas ieguldījumu PD. Pārsteidzoši, Parkina vai PINK1 izsīkums vien neizraisa atklātu neironu deģenerāciju grauzējiem, kas liecina, ka var notikt citi Parkina/PINK{2}}neatkarīgi mitofāgi procesi [228].

Mitohondriju disfunkcijas un līdz ar to mitofagijas nozīmi uzsver fakts, ka vairāki mitohondriju toksīni, tostarp 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridīns (MPTP) un rotenons, bieži atdarina molekulāro disfunkciju PD un tiek izmantoti kā idiopātiskas PD modeļi [238]. Šie toksīni ir vērsti uz mitohondrijiem, inhibējot I kompleksu, ko parasti novēro PD pacientu pēcnāves smadzenēs [212].

MPTP izraisa parkinsonismu, veicinot dopamīnerģisko neirodeģenerāciju un aSyn uzkrāšanos [239]. MPTP ir lipofīls savienojums, kas var šķērsot asins-smadzeņu barjeru (BBB), un astrocītos tas tiek pārveidots par savu jonu formu 1-metil4-fenilpiridīnijs (MPP+) [240]. Šī aktīvā forma (MPP+) kalpo kā augstas afinitātes substrāts dopamīnerģisko transportētāju iekļūšanai neironu šūnās [241], inhibējot mitohondriju kompleksu I un attiecīgi samazinot elpošanas ātrumu [239], kā arī citus citotoksiskus efektus.

Patiešām, MPP+ ārstēšana primārajos žurku dopamīnerģiskajos neironos un SH-SY5Y šūnās veicina Drp1-atkarīgu mitohondriju fragmentāciju [242]. Turklāt PC12 dopamīnerģiski diferencētās šūnās MPP+-inducētu mitohondriju bojājumu pavada dramatisks aksonu transporta ātruma samazinājums, kam seko izteikts neirodeģeneratīvs process [243].

Tāpat rotenons, vēl viens spēcīgs kompleksa I inhibitors, var atdarināt PD fenotipiskās pazīmes. Injicējot pelēm, rotenons stimulē selektīvu dopamīnerģisko neironu nāvi, kā arī aSyn agregātu parādīšanos un motoru disfunkciju [244]. Turklāt rotenona ievadīšana izjauc autofagisko plūsmu, par ko liecina LC3 un p62 palielināšanās un LAMP2a līmeņa pazemināšanās, apturot mitohondriju selektīvo degradāciju [244].

Jāatzīmē, ka rotenons nopietni ietekmē mikrotubulu tīklu [245], pasliktinot autofagisko plūsmu žurkām [244] un mainot mitohondriju kustības ātrumu diferencētu SH-SY5Y šūnu neirītos [246]. Tā kā mitofagija ir ļoti atkarīga no mikrotubuliem atkarīgā transporta [247], sagaidāms, ka pēc rotenona iedarbības mitofagija tiks traucēta.

For more information:1950477648nn@gmail.com