Matricas metaloproteināze 12 ir neatkarīgs prognostiskais faktors, kas prognozē parastās nieru šūnu karcinomas pēcoperācijas recidīvu — īss ziņojums

lai iegūtu plašāku informāciju:ali.ma@wecistanche.com

Bence Beres¹· Marija Jusenko²· Lehels Peterfs¹· Gyula Kovacs^1,3· Daniels Banjajs¹

Abstrakts

Mērķis Apmēram 15 procenti klīniski lokalizētu parastonierušūnu karcinomas(cRCC) attīstās metastāzes 5 gadu laikā pēc novērošanas. Sarkomatozs cRCC ir ļoti ļaundabīgs nieru vēzis. Mūsu pētījuma mērķis bija identificēt biomarķierus, lai novērtētu cRCC pēcoperācijas progresēšanu.

Metodes Globālā uz mikroarray balstītā RCC gēnu ekspresijas analīze ar sarkomatiskām izmaiņām un bez tām atklāja, ka augsts MMP12 (Matricas metaloproteināze 12)ekspresija bija saistīta ar sarkomatozo histoloģiju. Turklāt mēs analizējām MMP12 ekspresiju, izmantojot vairāku audu masīvu, kurā bija 736 cRCC pacienti bez metastāzēm operācijas laikā. Vidējais novērošanas laiks bija 66 ± 29 mēneši.

Rezultāti Imūnhistoķīmija atklāja MMP12 ekspresiju 187 no 736 cRCC ar labiem novērošanas datiem. Turpmākā Kaplan-Meier analīze atklāja, ka pacientiem ar MMP12 pozitīviem audzējiem bija ievērojami īsāka dzīvildze bez audzējiem (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Matricas metaloproteināze 12)ekspresija liecināja par 2,4–2,8 reizes lielāku pēcoperācijas audzēja recidīva risku<0.001;><0.003,>

Secinājumi MMP12(Matricas metaloproteināze 12)var kalpot par biomarķieri, lai novērtētu pēcoperācijas cRCC recidīvu un kā iespējamo penfuridola terapijas mērķi.

Atslēgas vārdi Tradicionālienierušūnu karcinoma · Sarkomatozanierušūnu karcinoma· MMP12 · Imūnhistoķīmija · Prognoze

1. Ievads

Parastie RCC (cRCC) veido 85 procentus no visiemnieruļaundabīgi audzēji [1]. Apmēram 20–25 procentiem pacientu, kuriem diagnosticēts cRCC, jau prezentācijas laikā ir metastāzes. Metastātiskas cRCC ir izturīgas pret ķīmijterapiju un staru terapiju, un tām ir zema reakcija uz mērķtiecīgām terapijām [2]. Pašlaik agrīna diagnostika kopā ar operāciju ir labākais risinājums cRCC ārstēšanai, savukārt adjuvanta terapija var tikai pagarināt pacientu ar metastātisku slimību dzīvi.

Plašās attēlveidošanas metožu izmantošanas rezultātā arvien lielākam skaitam pacientu tiek diagnosticētas nejauši atklātas nelielasnierumasas aprobežojas ar nierēm [3]. Nejauši atklāto pT1a skaits (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">

Ir vispāratzīts, ka cRCC rodas no pieauguša nieres proksimālajiem kanāliņiem. Attīstības un progresēšanas laikā lielākā daļa cRCC saglabā savas epitēlija īpašības. Tomēr agresīvākajiem cRCC variantiem tiek veikta epitēlija-mezenhimālā pāreja (EMT), pakāpeniski zaudējot epitēlija īpašības un iegūstot sarkomātisku histoloģiju [4]. EMT laikā audzēja šūnas zaudē vairāku membrānas proteīnu ekspresiju, kam ir būtiska loma normālu polarizētu proksimālo cauruļveida šūnu uzturēšanā un darbībā. Invazīvā un metastātiskā cRCC augšana ir atkarīga ne tikai no fibroblastiem līdzīgas / rabdoīdas histoloģijas iegūšanas, bet arī no spējas noārdīt bazālo membrānu un modificēt ekstracelulāro matricu [5].

Šeit mēs analizējām cRCC un papilāru RCC (pRCC) globālos gēnu ekspresijas modeļus, kā arī tos, kuriem ir sarkomātiska histoloģija un strauja progresēšana. Mēs identificējām MMP12 kā visnozīmīgāko pārmērīgi ekspresēto gēnu sarkomātiskajos cRCC. Turpmākā lielas cRCC kohortas imūnhistoķīmiskā analīze atklāja, ka MMP12 ekspresija(Matricas metaloproteināze 12)būtiski korelē ar pēcoperācijas cRCC recidīvu, kas operācijas laikā aprobežojas ar nierēm.

Noklikšķiniet, laicistanche para que sirve nieru slimību ārstēšanai

2 Materiāli un metodes

2.1. Uz mikromatricām balstīta gēnu ekspresijas analīze

RCC paraugi un atbilstošie normālie nieru paraugi tika savākti Heidelbergas universitātes Uroloģijas nodaļā, Vācijā laika posmā no 1995. līdz 1996. gadam. Audzēja paraugu homogēnās zonas uzreiz pēc operācijas tika sasaldētas šķidrā slāpeklī un uzglabātas –80 grādu temperatūrā turpmākai analīzei. Paralēli histoloģiskai izmeklēšanai audzēja paraugi tika fiksēti 4 procentu formaldehīdā. Globālai gēnu ekspresijas analīzei mēs izvēlējāmies 17 cRCC, 18 pRCC ar epitēlija histoloģiju. kā arī 3 cRCC un 2 pRCC ar sarkomātisku histoloģiju. Pirms lietošanas šajā pētījumā audzēju diagnoze tika apstiprināta ģenētiski. RNS tika izolēta, izmantojot Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Vācija). Sekojošā cDNS sintēze un hibridizācija tika veikta EMBL Genomikas pamatiekārtā Heidelbergā, izmantojot Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 masīvu (Affymetrix, Santa Clara, CA, ASV), kas satur 54 675 zondes. Normalizācija tika veikta, izmantojot Bioconductor nodrošināto R algoritmu. Atšķirīgi izteikti gēni tika identificēti, izmantojot gēnu kopas bagātināšanas analīzi. Atšķirīgi izteiktu gēnu vizualizācija tika veikta, izmantojot programmatūru Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Ekspresijas profila dati tiek deponēti NCBI Gene Expression Omnibus ar pievienošanās numuru GSEA 11151.

2.2. Pacienti un audzēju paraugi

Izmantotā kohorta sastāvēja no 736 pacientiem, kuriem no 2000. līdz 2015. gadam tika veikta radikāla vai daļēja audzēja nefrektomija. Histoloģisko diagnozi un TNM klasifikāciju noteica viens no autoriem (GK) saskaņā ar Heidelberga klasifikāciju un TNM sistēmām, izmantojot 3 trieru klasifikāciju [6 , 7]. Mēs atturējāmies pie Heidelbergas klasifikācijas, jo tā ir balstīta uz spēcīgām audzējam specifiskām ģenētiskām izmaiņām, nevis uz mainīgām citoloģiskām īpašībām. Apmēram 70 procentus cRCC veidoja "dzidrās" šūnas un pārējās "eozinofīlās" (agrāk sauktas par "granulētām") šūnām vai jauktām skaidrām un eozinofīlām šūnām. Dati par regulāru novērošanu un audzēja specifisko nāvi tika iegūti Uroloģijas nodaļas kancelejā. Pēcpārbaude tika definēta kā laiks no operācijas līdz pēdējai reģistrētajai kontrolei vai vēža specifiskai nāvei. Šajā analīzē netika iekļauti pacienti, kuri nomira citu iemeslu dēļ, nevis RCC. Pirmsoperācijas klīniskā stadija ietvēra vēdera un krūškurvja datortomogrāfijas (CT) skenēšanu. Kaulu skenēšana un smadzeņu CT skenēšana tika veikta tikai tad, ja to norādīja klīniskās pazīmes. Mezglu metastāžu klātbūtne tika apstiprināta ar histoloģisku izmeklēšanu, bet attālo metastāžu esamību ar radiogrāfisko izmeklēšanu. Pēcoperācijas pacienti tika pārbaudīti ik pēc 6 mēnešiem ar vēdera dobuma ultraskaņu un seruma kreatinīna un eGFR mērījumiem, un ik pēc 12 mēnešiem ar CT skenēšanu.

2.3. Audu mikromasīva (TMA) konstrukcija

Reprezentatīvie audzēju apgabali tika identificēti, izmantojot hematoksilīnu un eozīnu krāsotus priekšmetstikliņus, un atlasīti TMA konstrukcijai. No audzējiem ar atšķirīgu morfoloģiju vai klasifikāciju tika ņemtas 2–4 biopsijas. Biopsijas ar diametru 0,6 mm tika ievietotas saņēmēja blokā, izmantojot manuālo audu masīvu (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, ASV). Augļa un pieaugušo nieru, smadzeņu un aknu biopsijas tika iekļautas TMA.

2.4 Imūnhistoķīmija

4 µm TMA sekcijas tika atvaskots ksilolā un rehidrētas šķirotā etanolā. Pēc tam antigēnu izguve tika veikta, vārot priekšmetstikliņus EnVision FLEX Target Retrieval Solution ar augstu pH līmeni (DAKO, Glostrup, Danemark) 2100-retrīverā (Pick-Cell Laboratories, Amsterdama, Nīderlande). Endogēnā peroksidāzes aktivitāte un nespecifiskā krāsošana tika bloķēta, izmantojot Envision FLEX peroksidāzes bloķējošo reaģentu (DAKO) 10 minūtes istabas temperatūrā. Pēc tam iegūtos priekšmetstikliņus vienu stundu inkubēja mitrā kamerā ar anti-MMP12.(Matricas metaloproteināze 12)antivielu (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, ASV) atšķaidījumā 1:250. EnVision, kam seko FLEX zirgu radikāļu peroksidāzes konjugētā sekundārā antiviela (DAKO) 30 minūtes istabas temperatūrā. Kā negatīva kontrole priekšmetstikliņus inkubēja tikai ar sekundāro antivielu. Signāli tika vizualizēti ar DAB (3,3'-diaminobenzidīns) (DAKO). Audu sekcijas tika iekrāsotas ar Mayer hematoksilīnu (Lillie modifikācija, DAKO) un pēc 10 s zilēšanas amonija hidroksīda šķīdumā tika uzstādītas Glycergel (DAKO). Imūnās reakcijas novērtēja BB un GK, kas bija akli no klīniskajiem datiem. Fotogrāfijas tika uzņemtas, izmantojot Leitz DMRBE mikroskopu, kas aprīkots ar HC PLAN APO 20 × 0,70 objektīvu un Progres C14 kameru. Tā kā pozitīvi iekrāsoto šūnu procentuālais daudzums veidoja vismaz 90 procentus audzēja šūnu visās pozitīvajās biopsijās, mēs nenovērtējām pozitīvo šūnu skaitu kā parametru. Mēs klasificējām iekrāsošanās intensitāti kā bez iekrāsošanās, vāju krāsojumu vai spēcīgu krāsojumu (sk. 1. bd attēlu).

Cistanche nieru darbības uzlabošanai

2.5. Statistiskā analīze

Datu analīze tika veikta, izmantojot SPSS Statistics programmatūras pakotnes versiju 20.0 (IBM, 35 Armonk, NY, ASV). Sakarības starp MMP12(Matricas metaloproteināze 12)ekspresija un klīniski patoloģiskie parametri tika novērtēti, izmantojot Hī kvadrāta testu. Dažādu mainīgo (vecums, dzimums, audzēja lielums, TNM klasifikācija, pakāpe, stadija un MMP12 ekspresija) ietekme uz pacientu izdzīvošanas laiku tika novērtēta, izmantojot Kaplan-Meier analīzi. Izdzīvošanas līkņu salīdzinājumi tika veikti, izmantojot Log-rank testu. Vienfaktoru un daudzfaktoru izdzīvošanas analīzes tika veiktas, izmantojot COX regresijas modeli. Dzīvi un slimi pacienti tika cenzēti. Atšķirības tika uzskatītas par būtiskām p<>

3. Rezultāti un diskusijas

Mēs novērtējām 17 cRCC un 18 pRCC ar epitēlija histoloģiju ekspresijas profilus pret trīs cRCC un divu pRCC ar sarkomātu histoloģiju. Pēc tam ar gēnu kopas bagātināšanas analīzi (GSEA) mēs atlasījām 50 gēnus, kas tika pārregulēti sarkomātiskajos RCC. Trīs visizteiktāk izteikto gēnu (MMP12, ANLN un ADAM12) rezultāti ir parādīti 1.A attēlā. MMP12(matricas metaloproteināze 12)tika pārmērīgi ekspresēts arī četros agresīvi augošos epitēlija cRCC. Nevienam no pRCC nebija MMP12 pārmērīgas ekspresijas.

1. att. MMP12(Matricas metaloproteināze 12)izpausme normālās nierēs unnierušūnu karcinoma(RCC). (A) Daļa no siltuma kartes, kas parāda atšķirīgu gēnu ekspresiju parastajā RCC (cRCC), papilārajā RCC (pRCC) un sarkomātiskajā RCC (sRCC). MMP12, kā arī ANLN un ADAM12 ekspresija ir pārregulēta sRCC (sarkanā krāsā). Nevienam no pRCC, bet 4 cRCC bez sarkomātiskas histoloģijas, nebija augsta MMP12 ekspresija. (B) MMP12 ekspresijas imūnhistoķīmija. a ) spēcīga MMP12 ekspresija pieaugušo nieres distālās kanāliņos (DT); proksimālās kanāliņu (PT) ir negatīvas. (b) MMP12 ekspresijas trūkums cRCC. c ) difūza, vāja MMP12 ekspresija cRCC ar epitēlija histoloģiju. (d) spēcīga MMP12 ekspresija sRCC. (e) Spēcīga citoplazmas MMP12 ekspresija rabdoīdā cRCC. (f) Papilāri augošais epitēlija cRCC, kam ir spēcīga MMP12 ekspresija audzēja šūnu bazālajos reģionos (bultiņas).

MP12 ekspresija tika konstatēta tikai normālu augļa un pieauguša nieru distālajās kanāliņu šūnās, turpretim proksimālās kanāliņu šūnas bija negatīvas (1.B att., a). Imūnhistoķīmija atklāja vāju vai spēcīgu citoplazmas MMP12 krāsojumu 187 no 736 cRCC, bet 549 cRCC bija negatīvi (1.B attēls, bf). Pozitīvā krāsošana attiecās tikai uz audzēja šūnām, un audzēja mikrovidē netika atklāts MMP12 proteīns, izņemot dažus ar audzēju saistītus makrofāgus. Lielākajai daļai vājo pozitīvo cRCC bija epitēlija histoloģija, savukārt audzējiem ar spēcīgu MMP12(Matricas metaloproteināze 12)izteiksmei bija sarkomātiskas vai rabdoīdas pazīmes (1. B. D, e att.). Vairākos audzējos uz audzēja un stromas robežas tika novērota MMP12 proteīna uzkrāšanās (1.B att. f).

No 736 cRCC pacientiem 426 (58 procenti) bija vīrieši un 310 (42 procenti) bija sievietes. Vidējais pacientu vecums bija 60,9±11,2 gadi (diapazons 23–88 gadi). Vidējais audzēja izmērs bija 49,5 ± 25,3 mm. Vidēji 66 ± 29 mēnešu novērošanas laikā audzēja recidīvs tika novērots 119 pacientiem (16 procenti). No 736 audzējiem 574 (78 procenti) tika klasificēti kā pT1. Lielākajai daļai cRCC (510 no 736; 69 procenti) bija G1 audzēja pakāpe. Attiecībā uz audzēja stadiju 668 (91 procents) gadījumu tika klasificēti kā I vai II stadija. Asociācijas starp MMP12(Matricas metaloproteināze 12)ekspresija un klīniski patoloģiskie parametri, piemēram, pēcoperācijas audzēja recidīvs un izmērs, pakāpe, T-stadiums un audzēja stadija, kā arī koagulācijas nekroze ir attēloti 1. tabulā. Visi parametri uzrādīja būtisku korelāciju (p<0.001) with="" mmp12="">

Kaplan-Meier analīze atklāja, ka cRCC pacientiem ar vāju vai spēcīgu MMP12 ekspresiju bija ievērojami īsāka dzīvildze bez slimības, salīdzinot ar pacientiem bez MMP12 ekspresijas (2. attēls). 5-Gadu kopējais dzīvildzes rādītājs MMP12 spēcīgajām, vājajām pozitīvajām un negatīvajām grupām bija attiecīgi 52,8 procenti, 75,2 procenti un 95,3 procenti. Vidējā dzīvildze pacientiem ar spēcīgu MMP12(Matricas metaloproteināze 12)iekrāsošanās bija 74 (61–87) ± 7 mēneši, ar vāju krāsojumu 105 (85–125) ± 10 mēneši un ar negatīvu krāsojumu 176 (164–188) ± 6 mēneši, ar kopējo dzīvildzi 154 (143–164) ±5 mēneši. Viendimensiju Koksa regresijas analīze atklāja, ka audzēja lielums, pakāpe, T klasifikācija, nekroze un MMP12 pozitivitāte bija nozīmīgi saistīta ar pēcoperācijas audzēja progresēšanu (visi p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">

1. tabula MMP12 ekspresijas saistība ar parasto RCC bez metastāzēm klīniski patoloģiskajiem parametriem operācijas laikā (n=736)

2. attēls. Kaplana–Meiera aprēķini par dzīvildzi bez recidīviem saskaņā ar imūnhistoķīmiju 736 pacientiem bez metastātiskas slimības operācijas laikā. Vājš vai spēcīgs MMP12(Matricas metaloproteināze 12)izteiksme atspoguļo tās prognostisko vērtību (lpp<>

2. tabula Daudzfaktoru analīze: MMP12 izteiksme(Matricas metaloproteināze 12)proteīns ir neatkarīgs prognostisks faktors, kas norāda uz 2–3 reizes lielāku vēža recidīva risku (p mazāks vai vienāds ar 0.001; p mazāks vai vienāds ar 0,003)

Ir vispāratzīts, ka cRCC rodas no nieres proksimālajiem kanāliņiem, kas ir mezodermālas izcelsmes. Nieru attīstības laikā blastu šūnās notiek mezodermāla pāreja uz epitēliju (MET), veidojot polarizētas proksimālās cauruļveida sistēmas šūnas. Ļoti ļaundabīgā sarkomātiskā cRCC gadījumā notiek pretējs bioloģiskais process, ti, EMT, kā rezultātā ne tikai tiek zaudēts audzēja šūnu polarizētais epitēlija raksturs, bet arī tiek zaudēts šūnu kontakts [4]. Vienlaicīgas izmaiņas audzēja mikrovidē (TME), tostarp izmaiņas ekstracelulārajā matricā (ECM), var pavērt ceļu invazīvai augšanai un metastāzēm [8]. ECM sastāv no fibrilāriem un nefibrilāriem proteīniem, šķīstošiem ekstracelulāriem proteīniem, citokīniem un ECM noārdošiem enzīmiem, piemēram, MMP12.(Matricas metaloproteināze 12). Metastāžu laikā audzēja šūnas izlaužas caur bazālo membrānu, kas tās atdala no TME, tādējādi iekļūstot TME un pēc tam arī asinsvados. Šajā sarežģītajā procesā ar audzēju saistītiem fibroblastiem un imūnšūnām ir būtiska loma, ražojot interleikīnus, augšanas faktorus un matricu noārdošus enzīmus [9]. Audzēja šūnas var arī modificēt savu mikrovidi, ražojot augšanas faktorus un matricu noārdošus enzīmus, piemēram, MMP12. Tā kā MMP ir svarīga loma audzēju metastātiskā augšanā, tiem var būt prognostiska nozīme [10]. Ir zināms, ka MMP ir iesaistīti normālos fizioloģiskos procesos, piemēram, embrionālajā attīstībā, brūču dzīšanai un audu pārveidošanā, kā arī atbalsta vēža šūnu invazīvu augšanu un izplatīšanos [11, 12]. Ir konstatēts, ka MMP12 ekspresija ir saistīta ar vairāku vēža progresēšanu [13–16]. Papildus savai lomai fizisko barjeru likvidēšanā MMP12 var radīt proangiogēnus faktorus, piemēram, VEGF, lai veidotu jaunus asinsvadus, kas nepieciešami audzēja augšanai [8]. Un otrādi, ir konstatēts, ka MMP12 var būt pretaudzēju iedarbība, izmantojot plazminogēna hidrolīzi, veidojot spēcīgu angiogēzes inhibitoru angiostatīnu [17–19]. Tāpēc MMP12 var būt gan audzēju izraisoša, gan pretaudzēju izraisoša iedarbība atkarībā no iesaistīto audu veida.

Šeit mēs parādām, ka MMP12 darbojas kā audzēju veicinošs faktors cRCC. MMP12(matricas metaloproteināze 12)ekspresija būtiski korelē ar pēcoperācijas RCC recidīva rašanos. MMP12 ekspresiju var izmantot, lai identificētu pacientus ar augstu audzēja progresēšanas risku, rūpīgai pēcoperācijas uzraudzībai un mērķtiecīgas terapijas piemērošanai pēc iespējas agrāk. Nesen tika pierādīts, ka augsta MMP12 ekspresija var būt saistīta ar plaušu adenokarcinomas progresēšanu un ka ārstēšana ar penfuridolu var ierobežot MMP12 ekspresējošo audzēja šūnu migrāciju un metastātisku augšanu [20]. Mēs iesakām MMP12(Matricas metaloproteināze 12)var kalpot arī par penfuridola terapeitisko mērķi RCC.

Autora ieguldījums GK izstrādāja un uzraudzīja projektu un uzbūvēja TMA. BB veica IHC krāsošanu un ar GK palīdzību analizēja rezultātus. MY veica statistisko analīzi. BB, PL un DB uzrakstīja pirmo melnrakstu, un GK pārskatīja dokumentu. Visi autori ir izlasījuši iesniegto manuskripta versiju un piekrituši tai.

Finansējums Atvērtās piekļuves finansējumu nodrošina Pēčas Universitāte. Šo pētījumu atbalstīja Ungārijas Pečas Universitātes Medicīnas fakultātes (PTE-AOK-KA-2018/41) dotācija DB.

Datu pieejamība Pilni dati būs pieejami no attiecīgā autora pēc pamatota pieprasījuma.

Cistanche-nieru slimības simptomi

Deklarācijas

Iestāžu pārskata padomes paziņojums Visu audu paraugu ņemšanu un izmantošanu šim pētījumam apstiprināja Pečas Universitātes Ētikas komiteja Ungārijā (Nr. 5343/2014).

Informētas piekrišanas paziņojums Informēta piekrišana tika iegūta no visiem šajā pētījumā iesaistītajiem pacientiem.

Interešu konflikts Autori paziņo, ka viņiem nav interešu konflikta.

Atvērtā piekļuve Šis raksts ir licencēts saskaņā ar Creative Commons Attribution 4.0 Starptautisko licenci, kas ļauj izmantot, koplietot, pielāgot, izplatīt un reproducēt jebkurā datu nesējā vai formātā, ja vien jūs piešķirat oriģinālajam autoram atbilstošu nozīmi ( s) un avotu, norādiet saiti uz Creative Commons licenci un norādiet, vai ir veiktas izmaiņas. Attēli vai cits trešās puses materiāls šajā rakstā ir iekļauts raksta Creative Commons licencē, ja vien materiāla kredītlīnijā nav norādīts citādi. Ja materiāls nav iekļauts raksta Creative Commons licencē un jūsu paredzētā izmantošana nav atļauta ar likumu vai pārsniedz atļauto izmantošanu, jums būs jāsaņem atļauja tieši no autortiesību īpašnieka. Lai skatītu šīs licences kopiju, apmeklējiet vietni http://creativecommons.org/licenses/by/4.{3}}/.

Atsauces

1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Globālā vēža statistika 2018. gadā: GLOBOCAN aplēses par saslimstību un mirstību visā pasaulē 36 vēža gadījumiem 185 valstīs. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)

2. V. Molika, V. Di Nuno, L. Gato, M. Santoni, M. Skarpelli, A. Cimadamore, A. Lopess-Beltrans, L. Čens, N. Battelli, R. Montironi, F. Masari, Resistance sistēmiskiem aģentiem iekšānieru šūnu karcinomaprognozēt un pārvarēt audzēja pieņemtās genoma stratēģijas. Cancers 11, 830 (2019)

3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Epidemioloģija un nieru vēža riska faktori. Nat. Prāvests Urols. 7, 245–257 (2010)

4. JL Konants, Z. Pens, MF Evans, S. Nauds, K. Kūpers, Sarcomatoidnieru šūnu karcinomair epitēlija-mezenhimālās pārejas piemērs. Dž.Klins. Pathol. 64, 1088–1092 (2011)

5. K. Kesenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metalloproeinases: regulators of tumor microenvironment. Cell 141, 52–67 (2010)

6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., The Heidelberg klasifikācijanierušūnu audzēji. J. Pathols. 183, 131–133 (1997)

7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (eds.), The TNM Classification of Malignant Tumors, 8. den. (Vilijs Blekvels, Oksforda, 2017)

8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Role of tumor microenvironment in audzēju ģenēze. J. Cancer 8, 761–773 (2017)

9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Ekstracelulārās matricas struktūra. Adv. Narkotiku Deliv. Rev. 97, 4–27 (2016)

10. G. Gonzalez-Avila, B. Zommers, AA García-Hernández, C. Ramos, Matrix metalloproteinases' role in tumor microenviron ment. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)

11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a pastiprina matricas metaloproteināzes-12 ekspresiju un veicina šūnu proliferāciju radzenes epitēlija šūnās brūču dzīšanas laikā. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)

12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrix metaloproteinases: maining roles in audzēja progresēšanu un metastāzēm. Am. J. Pathols. 181, 1895–1899 (2012)

13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Matrix metaloproteinase 12 veicina audzēja izplatīšanos plaušās. J. Toraks. Sirds un asinsvadu sistēmas. Surg. 155, 2164–2175 (2018)

14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown of MMP12(Matricas metaloproteināze 12)kavē plaušu adenokarcinomas šūnu augšanu un invāziju. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)

15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, MMP ģimenes locekļu pārmērīga ekspresija darbojas kā krūts vēža prognostisks biomarķieris. pacienti: sistemātisks pārskats un metaanalīze. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)

16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., Expression of Matrix metaloproteinase{1} } korelē ar audzēja ekstrakapsulāru izplatīšanos no mezgliem ar metastāzēm galvas un kakla plakanšūnu karcinomā. Eiro. Arch. Otorinolaringols. 270, 1137–1142 (2012)

17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrix metalloproteinases generē angiostatīnu: Ietekme uz neovaskularizāciju. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)

18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that medias the supression Luisa plaušu karcinomas izraisītas metastāzes. Cell 79, 315–328 (1994)

19. M. Dž. melanoma nomāc primārā audzēja augšanu, apturot angiogēzi. Clin. Cancer Res. 6, 1647–1654 (2000)

20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, bloķējot MMP{1}}modulētu epitēlija-mezenhimālo pāreju, mainot penfuridolu, ierobežojot plaušu adenokarcinomu metastāzes caur uPA/uPAR/TGFb/AKT ceļu. Šūna. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)

Izdevēja piezīme Springer Nature joprojām ir neitrāla attiecībā uz jurisdikcijas prasībām publicētajās kartēs un institucionālo saistību.