Proteīnūrijas mehānisms nieru bojājumu un imūnsistēmas iejaukšanās gadījumā

9. jūnijā profesors Lin Hongli, Ķīnas Ārstu asociācijas Nefroloģijas nodaļas viceprezidents, Daliānas Medicīnas universitātes Nefroloģijas institūta direktors un Dalaņas Medicīnas universitātes Pirmās saistītās slimnīcas Nefroloģijas nodaļas direktors, apmeklēja nefroloģiju. Hebei Medicīnas asociācijas filiāle, Hebei Province Ārstu asociācijas Nefroloģijas ārstu nodaļas 2023. gada akadēmiskajā konferencē tika iepazīstināts ar "Proteinūrijas un neimūnās iejaukšanās nieru bojājumu mehānisms".

Noklikšķiniet uz organiskās cistanche nieru slimībām

Ziņojuma sākumā profesors Lin Hongli norādīja, ka pastāvīga proteīnūrija ir svarīgs faktors, kas noved pie hroniskas nieru slimības (CKD) progresēšanas līdz beigu stadijas nieru slimībai. Pētījumā pacienti ar tādu pašu aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu tika sadalīti trīs grupās: masīva proteīnūrija, bez proteīnūrijas un neliels proteīnūrijas daudzums. Jo zemāka vērtība, jo labāks ir pacienta nieru darbības rezultāts. Tāpēc proteīnūrijas samazināšana var aizkavēt HNS progresēšanu līdz nieru slimības beigu stadijai.

Attiecības starp glomeruliem un proteīnūriju: "Trīs augstumi" glomerulos izraisa proteīnūriju

Imūnfaktori var veicināt proteīnūrijas veidošanos. Glomerulārās filtrācijas barjera ir galvenā struktūra, kas bloķē olbaltumvielu komponentus plazmā. Ja rodas proteīnūrija, tas nozīmē, ka ir bojāta glomerulārās filtrācijas membrāna un nieru interstitijs. Hiperperfūzija, augsts spiediens un augsta filtrācija ("trīs augstumi") glomerulos ir neimūni faktori, kas izraisa proteīnūriju. Pašlaik zāles, ko plaši klīniski izmanto proteīnūrijas mazināšanai un nieru slimības progresēšanas aizkavēšanai, ir renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitori, un to svarīgā farmakoloģiskā iedarbība ir samazināt "trīs augstumus" glomerulos.

Profesors Lins Hongli iepazīstināja ar to, ka glomerulā esošo "trīs augstumu" tiešā bioloģiskā ietekme uz glomerulārās filtrācijas membrānas endotēlija šūnām un podocītiem, kā arī intracelulārā signāla pārraide vēl nav noskaidrota. Iepriekšējie pētījumi par podocītu mehānikas ietekmi, izstiepjot tos uz elastīgās membrānas, var tikai simulēt stiepes spēkus. Glomerulā esošā hidrodinamika ir ļoti sarežģīta, ietverot ne tikai stiepes spēku, bet arī garenisko bīdes spēku un šķērsvirziena bīdes spēku. Tāpēc viņas nodaļa 2010. gadā sāka pētīt mikrofluidiskās mikroshēmas, izmantojot mikrofluidisko mikroshēmu tehnoloģiju, lai izveidotu glomerulāru modeli ar filtrēšanas funkciju.

Mikroshēmā augšējais kanāls tiek izmantots, lai modelētu glomerulāro kapilāru, ieplūdes savienojuma kanālu izmanto, lai modelētu aferento arteriolu, vidējo šūnu kultūras kameru izmanto, lai modelētu kapilāru tīklu, parauga izejas savienojuma kanālu izmanto, lai simulētu eferento arteriolu un poraino polimēru vidējā slānī izmanto, lai modelētu glomerulāro arteriolu. Glomerulārās endotēlija šūnas un podocīti tika kultivēti estera membrānas augšējā un apakšējā pusē, lai modelētu glomerulārās filtrācijas funkcijas galvenās sastāvdaļas.

Veicot virkni pētījumu par glomerulāro modeli, tika konstatēts, ka:

(1) "Trīs augsti" mehāniskie faktori glomerulos izraisīja citoskeleta proteīna F-aktīna pārdales un ekspresijas samazināšanos glomerulārās endotēlija šūnās un podocītos, norādot, ka citoskeletu ir ietekmējis bojājums.

(2) "trīs augsti" mehāniskie faktori glomerulos bojā savienojuma proteīnu CD-31 starp glomerulārām endotēlija šūnām, izraisot proteīnūrijas noplūdi.

(3) "trīs augsti" mehāniskie faktori glomerulos bojā SD proteīna podocīnu glomerulārajos podocītos. Turklāt pētījums arī atklāja, ka augsta perfūzija var palielināt albumīna un globulīna filtrācijas ātrumu, un albumīna palielināšanās ir nozīmīgāka. Tāpēc "trīs augstie" glomerulos ļoti ietekmē glomerulārās endotēlija šūnas un podocītus, un ļoti svarīga ir ārstēšana ar renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitoriem.

Iepazīstinot ar "trīs augstumu" ietekmi glomerulos un galvenajām ārstēšanas metodēm, profesors Lin Hongli uzsvēra, ka "trīs augstie" glomerulos izraisa izmaiņas hemodinamikas faktoros, izraisot izmaiņas glomerulārās filtrācijas struktūrā un funkcijās. barjera, proteīnūrija.

Tāpēc ir jāuzmanās, lai izvairītos no faktoriem, kas izraisa "trīs augstumus" glomerulos, piemēram, diētu ar augstu olbaltumvielu saturu. Profesors Lin Hongli iepazīstināja ar to, ka pacientiem ar nefrotisko sindromu ir hipoproteinēmija un ūdens slodze ir pārāk liela, viņi bieži izmanto intravenozu albumīna infūziju un diurētiskos līdzekļus, lai mazinātu tūsku. Šī metode var mazināt tūsku ārstēšanas sākumposmā, taču tā saasinās "trīs augstumus" glomerulos un izraisīs glomerulārās filtrācijas barjeras bojājumus.

Pamatojoties uz to, viņas komanda izstrādāja viena centra, perspektīvu, randomizētu kontrolētu pētījumu. Diētu ar zemu proteīna saturu un keto skābes terapiju izmanto pacientiem ar HNS stadijas 1-2 primāro glomerulāro slimību, kuras galvenā izpausme ir hormonu rezistence un proteīnūrija, kā arī, lai izpētītu, vai tai ir papildu nieru aizsardzība salīdzinājumā ar parasto olbaltumvielu diētu. Rezultāti parādīja, ka diēta ar zemu olbaltumvielu saturu kombinācijā ar savienojumu -ketoskābi ievērojami samazināja proteīnūriju pacientiem ar primāru glomerulāru slimību HNS1-2 stadijā; dod labumu un spēlē lomu asins lipīdu regulēšanā; to joprojām ir droši lietot HNS pacientiem ar nefrotiskā sindroma līmeņa proteīnūriju.

Saistība starp nieru kanāliņiem un proteīnūriju: proteīnūrija iedarbojas uz nieru kanāliņiem, izraisot nieru intersticiālu fibrozi

Attiecībā uz nieru bojājumu, ko izraisa proteīnūrija, kas iedarbojas uz nieru kanāliņiem, profesors Lin Hongli norādīja, ka viena no galvenajām proteīnūrijas sekām uz nierēm ir tā, ka proteīnūrija iedarbojas uz nieru kanāliņiem, izraisot nieru intersticiālu fibrozi un veicinot HNS progresēšanu. Tomēr proteīnūrijas izraisītu nieru intersticiālu bojājumu mehānisms vēl nav pilnībā izprasts, un trūkst stratēģiju, lai efektīvi iejauktos proteīnūrijas izraisītā nieru intersticiālā fibrozē. Tāpēc ir ļoti svarīgi noskaidrot proteīnūrijas izraisītas nieru intersticiālās fibrozes mehānismu un meklēt jaunu efektīvu terapeitisko mērķi.

Tāpēc viņa vadīja komandu, lai izmantotu mikrofluidisko mikroshēmu tehnoloģiju, lai izveidotu bionisku "kanāliņu-intersticiālu" mikroshēmu modeli un izmantotu "kanāliņu intersticiālu" mikroshēmu, lai reproducētu nieru kanāliņu epitēlija šūnu-mezenhimālo šūnu transdiferenciācijas procesu in vitro migrācijas procesā. Izveidoja augstas caurlaidības bionisko nieru kanāliņu mikroshēmu, izmantojot veselīga cilvēka serumu, lai modelētu proteīnūriju, veiksmīgi izraisīja nieru kanāliņu epitēlija šūnu-mezenhimālo šūnu transdiferenciāciju un konstatēja, ka proteīna slodze bija proporcionāla transdiferenciācijas pakāpei; inaktivēts veselīga cilvēka serums (komplementa komponentu inaktivācija) neizraisīs nieru kanāliņu epitēlija šūnu-mezenhimālo šūnu transdiferenciāciju. Pēc šī punkta atklāšanas inaktivētajam serumam tika pievienots eksogēns C3a, un tika konstatēts, ka eksogēnais C3a var izraisīt nieru kanāliņu epitēlija šūnu-mezenhimālo šūnu transdiferenciāciju inaktivētā serumā.

Nieru kanāliņu mijiedarbība ar pericītiem: veicina nieru intersticiālu fibrozi

Nieru kanāliņu un pericītu mijiedarbībai ir arī svarīga loma nieru intersticiālās fibrozes progresēšanā. Kad nieru kanāliņus stimulē traumas, tie pārveidosies par sekrēcijas šūnām, izdalīs citokīnus un iedarbosies uz pericītiem, veidojot "profibrotisku" mikrovidi. Profesors Lin Hongli iepazīstināja, ka Dalianas Medicīnas universitātes Pirmās saistītās slimnīcas Nefroloģijas nodaļa pievērš lielu uzmanību pericītiem, un to izpēte ir salīdzinoši agrīna.

Tā ir pirmā vienība Ķīnā, kas izolē nieru intersticiālos pericītus. Tomēr proteīnūrijas procesā parakrīnais mehānisms starp nieru kanāliņiem un asinsvadiem un detalizētā mijiedarbība starp šūnām nav skaidrs. Tāpēc, izmantojot mikrofluidisko mikroshēmu tehnoloģiju, tika tālāk konstruēta augstas caurlaides spējas "tubules-intersticial-microvessel" bioniskā mikrofluidiskā mikroshēma, kas integrēta ar 8 vienībām. Pēc tam, pamatojoties uz bionisko mikroshēmu "caurulīši-interstitijs-mikrovaskulāri", tika izveidots proteīnūrijas patoloģisks modelis un tika veikta virkne pētījumu.

Rezultāti parādīja, ka:

(1) Seruma olbaltumvielu stimulēšana var izraisīt nieru kanāliņu epitēlija šūnu transdiferenciāciju.

(2) Pagarinot seruma stimulācijas laiku, pakāpeniski palielinājās nieru kanāliņu epitēlija šūnu skaits un attālums, kas migrē uz Matrigel, un seruma stimulācija izraisīja nieru kanāliņu epitēlija šūnu migrāciju.

(3) Tā kā seruma stimulētās nieru kanāliņu epitēlija šūnas pagarinājās, palielinājās to nieru kanāliņu epitēlija šūnu īpatsvars, kurām tika veikta apoptoze, un seruma stimulācija izraisīja nieru kanāliņu epitēlija šūnu apoptozi.

(4) Salīdzinot ar parasto kontroles grupu, pēc seruma stimulētām nieru kanāliņu epitēlija šūnām 24 stundas un 48 stundas ievērojami palielinājās uz Matrigel migrējošo endotēlija šūnu un pericītu skaits un attālums. Attālumi bija ievērojami lielāki nekā endotēlija šūnām. Tādējādi serums stimulē nieru kanāliņu epitēlija šūnas, izraisot asinsvadu endotēlija šūnu un pericītu migrāciju uz intersticiālo zonu.

(5) Seruma olbaltumvielu slodze nieru kanāliņos var izraisīt peritubulāro asinsvadu endotēlija šūnu un pericītu transdiferenciāciju.

(6) Nieru kanāliņu epitēlija šūnu stimulēšana serumā izraisīja asinsvadu endotēlija šūnu un pericītu īpatsvara palielināšanos, kas pakļauti apoptozei.

Visbeidzot, profesore Lin Hongli teica, ka, pamatojoties uz šo pētījumu, viņas komanda atklāja, ka FUT8 regulēšana var kavēt galveno receptoru fukozilācijas līmeni uz asinsvadu endotēlija šūnām un pericītiem, bloķēt parakrīno tīklu un kavēt pakārtotos ceļus. Aktivizēts, lai aizsargātu peritubercular. asinsvadu bojājumi un nieru intersticiāla fibroze, ko izraisa olbaltumvielu slodze.