Jauna progresa atklāšana par C3G un IgA nefropātiju — īss pārskats par jauniem pētījumiem ERA 2023 Eiropas kongresā!

Pēdējos gados ar komplementu saistītā nefropātija, ko izraisa komplementa sistēmas patoloģiska aktivācija, ir kļuvusi par karstu tēmu nefroloģijas jomā, īpaši C3 glomerulopātija (C3G) un IgA nefropātija. Divu veidu slimībām ir savas problēmas diagnosticēšanā un ārstēšanā, un klīniskais personāls arī neatlaidīgi pēta diagnostikas un ārstēšanas veidus.

Noklikšķiniet, lai pārbaudītu nieru slimību

Kā prestiža starptautiska konference nefroloģijas jomā Eiropas Nieru asociācijas (ERA 2023) 60. kongress notiks Milānā no 2023. gada 15. līdz 18. jūnijam. Šogad konference joprojām aicina starptautiskus nefroloģijas ekspertus pievērsties robežai. nefroloģijas progress.

C3G diferenciāldiagnoze ir sarežģīta, un ir maz ārstēšanas iespēju. Kā izjaukt situāciju?

C3G ir 2012. gadā no jauna definēta retu glomerulāru slimību grupa, ko raksturo nieru audi, kas galvenokārt sastāv no glomeruliem ar tikai C3 nogulsnēm vai ar vāji pozitīviem imūnglobulīna un/vai C1q nogulsnēm, tostarp C3 glomeruliem elektronu mikroskopijā. Ir divi nefrīta apakštipi (C3GN). ) un blīvo depozītu slimību (DDD).

ERA 2023 konferencē Fadi Fakhouri no Valdovas Universitātes slimnīcas centra (Šveice) ziņoja par sarežģīta gadījuma diagnostiku un ārstēšanas procesu, vienkāršā izteiksmē izskaidrojot problēmas, ar kurām mūsdienās saskaras C3G diagnostikas un ārstēšanas prakse.

C3G diagnozei nepieciešama nieru biopsijas patoloģiskā diagnoze. Diagnostikas kritēriji ir tādi, ka C3 imūnfluorescences intensitāte ir lielāka vai vienāda ar 2 plus augstāka par citu imūnglobulīnu intensitāti. Galīgā diagnoze jāapvieno ar imūnpatoloģiju, gaismas mikroskopiju, elektronu mikroskopiju un klīniskām izpausmēm. Ne visi glomerulonefrīti ar C3 nogulsnēšanos galvenokārt ir C3G, un tas var būt arī citas slimības, piemēram, C3 pēcinfekcijas glomerulonefrīts (C3-PIGN). Tomēr līdzīgu imūnpatoloģisku īpašību un biomarķieru ar spēcīgām atšķirīgām vērtībām trūkuma dēļ pašlaik ir grūti klīniski diferencēt.

It is known that C3G differs from the following three types of glomerulonephritis with C3 deposition mainly: ① PIGN is often caused by group A hemolytic streptococcal bacterial infection (in the throat or skin), and the C3 level within 3 months Low, prone to glomerular co-deposition of C3 and IgG; ②Immune complex-mediated membranous proliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) usually manifests as low complement C4 levels, C3 and IgG/ IgM/C2q/C4; ③ Paraprotein-associated glomerulonephritis most commonly occurs in >50 gadus vecs, ar monoklonālu gammopātiju un patoloģiskiem komplementa biomarķieriem.

Fadi Fakhouri ziņotais gadījums piedzīvoja arī vairākas diferenciāldiagnozes grūtības. Kāda {{0}}gadu veca sieviete tika nosūtīta uz tūsku un hematūriju, un 10 dienas pirms uzņemšanas viņai attīstījās smags tonsilīts, kas tika ārstēts ar makrolīdu. Uzņemšanas brīdī pacientam joprojām bija apakšējo ekstremitāšu tūska, bet hematūrija pazuda. Sākotnējās laboratoriskās pārbaudes parādīja, ka pacienta seruma kreatinīna līmenis bija 167 μmol/L, albumīns 28 g/l, C-reaktīvā proteīna (CRP) 20 mg/l un plazmas C3 līmenis 0,27 g/l. Albumīna un kreatinīna attiecība bija 245 mg/mmol/l. Turklāt pacientam vienlaikus tika veikta arī nieru biopsija, lai vēl vairāk diferencētu C3G vai citu glomerulonefrītu ar C3 nogulsnēšanos.

Pamatojoties uz divu nieru punkciju rezultātiem, Fadi Fakhouri radīja aizdomas, ka pacientam varētu būt C3G vai IC-MPGN. Lai gan gadījumā tika veiktas divas nieru punkcijas un saskaņā ar detalizētu patoloģisko klasifikāciju, galīgo diagnozi nevarēja noteikt. Atšķirības starp C3G un IC-MPGN ir tādas, ka IC-MPGN pacientiem ir lielāka nosliece uz nefrotisku sindromu, un abiem ir līdzīgi klīniskie iznākumi, zema C3 līmeņa biežums serumā, gēnu mutāciju biežums, kas kodē alternatīvus ceļa proteīnus, un zems seruma līmenis. C4 līmeņi. Līdzīgi kā [1], specifisku biomarķieru trūkuma dēļ C3G diferenciāldiagnozē joprojām ir lielas problēmas.

Ārstēšanas laikā pacients saņēma tikai diurētiskos līdzekļus. Pēc 4 mēnešu novērošanas pacienta seruma kreatinīna līmenis bija 153 μmol/L, proteīnūrija palielinājās līdz 4,3 g/l, un C3 līmenis normalizējās. Profesors Fadi Fakhouri arī minēja, ka pašlaik nav pierādījumu tam, ka esošās ārstēšanas iespējas atšķiras C3G un IC-MPGN ārstēšanā. Attiecībā uz C3G ārstēšanu KDIGO vadlīnijās ir norādīts, ka pašreizējā vidēji smaga vai smaga C3G ar proteīnūriju, kas lielāka par 1 g. Joprojām trūkst optimizētu ārstēšanas iespēju pacientiem, un atbalsta aprūpe ir galvenais. Vidēji smagiem vai smagiem pacientiem kā sākotnējo ārstēšanu ieteicams lietot steroīdus kopā ar mikofenolāta mofetilu (MMF)[3]. Šis ieteikums ir balstīts tikai uz vienu retrospektīvu pētījumu, un kopumā Pašlaik efektīvas klīniskās ārstēšanas iespējas ir ierobežotas.

Pārmērīga alternatīvā komplementa ceļa aktivizēšana ir C3G galvenā patoģenēze. Līdz šim šī iemesla mērķterapijas jomā ir gūti sasniegumi. Piemēram, turpinās globālais III fāzes klīniskais pētījums par komplementa faktora B inhibitoru Iptacopan, kas tika pievienots vienlaikus Ķīnā (NCT04817618). Iepriekšējā Iptacopan klīniskā II fāzes pagarinājuma pētījuma novērošanas rezultāti parādīja, ka pacienti ar primāro C3G sasniedza iepriekš iestatīto salikto nieru galapunktu pēc 12 mēnešu ārstēšanas ar B faktora inhibitoriem un urīna proteīna un kreatinīna attiecība (UPCR) samazinājās. par 57 procentiem salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni (P<0.0001); in addition, biomarker analysis suggested that factor B inhibitors had a clear inhibitory effect on the alternative complement pathway in patients with primary and recurrent C3G after transplantation, and could stabilize eGFR. It was well tolerated, and most adverse events were mild. Iptacopan is expected to become the first targeted drug approved for the treatment of C3G in China [4-5].

Tā kā C3G ir reta nieru slimība, tai trūkst efektīvu metožu gan diagnostikā, gan ārstēšanā, un tai joprojām ir jāpievērš lielāka uzmanība no visām dzīves jomām. Šim nolūkam Marianne Silkjaer Nielsen un citi uzsāka CompCure projektu, lai palīdzētu atrisināt reto slimību, piemēram, C3G, diagnostikas un ārstēšanas problēmas. ERA 2023 konferencē Marianne Silkjaer Nielsen sacīja, ka CompCure projekta galvenais mērķis ir uzlabot komplimentu, uzlabojot informētību, uzlabojot pierādījumus un ciešu sadarbību starp pacientiem, ārstiem, nozari un citām attiecīgajām ieinteresētajām personām. Palīdzēt pacientiem iegūt efektīvākas ārstēšanas iespējas un censties uzlabot pacientu ar retām nieru slimībām dzīves kvalitāti.

Pašlaik CompCure projekts veic visaptverošu Eiropas C3G un IC-MPGN reģistrācijas pētījumu, cerot uzlabot C3G un IC-MPGN izpēti un ārstēšanu ar visām attiecīgajām pusēm. Vienlaikus viņa arī aicināja cilvēkus no visām dzīves jomām pievērst lielāku uzmanību un atbalstu retajām slimībām.

Izaicinājumi un iespējas IgA nefropātijā: kur ir jaunas ārstēšanas pieejas?

Smeeta Sinha no Salfordas Karaliskās slimnīcas, Apvienotā Karaliste, runāja par problēmām, ar kurām šodien saskaras IgA nefropātijas klīniskā prakse. Viņa teica, ka KDIGO vadlīnijas nosaka, ka IgA nefropātiju var diagnosticēt tikai ar nieru biopsiju, un iesaka izmantot starptautiskus prognozēšanas rīkus, lai prognozētu biopsijas progresu [3]. Nieru biopsijas paraugu vērtēšana, pamatojoties uz Oksfordas klasifikācijas sistēmu (MEST-C rādītājs), var palīdzēt prognozēt nieru funkcijas samazināšanās ātrumu [6]. Turklāt KDIGO vadlīnijās arī uzsvērts, ka nav klīniski derīgu prognostisku seruma vai urīna biomarķieru, izņemot proteīnūriju un aptuveno glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFR) [3].

Lai ārstētu augsta riska pacientus ar IgA nefropātiju (KDIGO vadlīnijas definētas kā pacienti ar proteīnūriju > 0.75-1g/d pēc 3 mēnešu optimālas atbalstošas ​​terapijas), vadlīnijās norādīts, ka glikokortikoīdi ir pašlaik vienīgā iespēja, izņemot maksimāli atbalstošu terapiju. iespējas, savukārt imūnsupresantu drošība un efektivitāte ir neskaidra [3].

Citām ārstēšanas iespējām ir noteiktas piemērojamās populācijas. Piemēram, MMF ir ieteicams tikai kā glikokortikoīdu rezerves līdzeklis ķīniešu pacientiem, kuriem nepieciešami glikokortikoīdi, un japāņu pacientiem tonsilektomiju izmanto tikai kā ikdienas programmu[3].

Tāpēc kopumā pašreizējās ārstēšanas iespējas pacientiem ar augstu progresēšanas risku līdz nieru mazspējai joprojām ir ierobežotas.

Ne tikai tas, bet arī pacienti ar IgA nefropātiju saskaras ar dilemmu, ka pat ar ārstēšanu pastāv augsts nieru slimības beigu stadijas attīstības risks. Gadījumā, par kuru ziņoja Smeeta Sinha, pacients 6 gadus saņēma RASi, BBC, -blokatoru, hormonu, MMF, SGLTi ārstēšanu un diētu, bet eGFR turpināja samazināties.

Apvienotās Karalistes nacionālā reģistra pētījuma dati arī liecina par pašreizējo klīnisko dilemmu, norādot, ka gandrīz visiem pacientiem ar IgA nefropātiju ir ESKD attīstības risks (ja vien eGFR samazināšanās līmenis nav<1mL/min/year), even if they were once classified as " Low-risk" patients and current treatments cannot even reduce eGFR to the level of "low-risk" [7].

Lai izpētītu vairāk IgA nefropātijas ārstēšanas veidu, ārsti ir arī sākuši koncentrēties uz tās patofizioloģisko mehānismu. Sidneja Tanga, tās pašas komandas zinātnieks, iepazīstināja, ka IgA nefropātijas attīstības laikā pārmērīga apvedceļa aktivizēšana un IgA imūnkompleksu nogulsnēšanās var izraisīt glomerulāru un tubulointersticiālu rētu veidošanos un veicināt nieru iekaisumu un glomerulus. Bumbu bojājumi, kas savukārt izraisa proteīnūriju, hematūriju un pat hronisku nieru slimību.

Iepriekšējie pētījumi ir apstiprinājuši, ka alternatīvo ceļu aktivitātes biomarķieru (tostarp urīna F faktora, lizīna, seruma Ba faktora u.c.) līmenis pacientiem ar IgA nefropātiju ir augstāks nekā veseliem kontroles cilvēkiem [8-10], īpaši C3. nogulsnēšanās, kuras intensitāte Jo augstāka vērtība, jo nopietnāki ir patoloģiskie bojājumi un augstāks MEST-C rādītājs [11-13].

Retrospektīvā pētījumā tika iekļauti 4786 ar biopsiju apstiprināti primārās IgA nefropātijas pacienti Džendžou universitātes pirmajā saistītajā slimnīcā. Šī pētījuma rezultāti parādīja, ka C3 nogulsnēšanās ir neatkarīgs riska faktors IgA nefropātijas smagumam un progresēšanai, un IgA nefropātijas pacientu ar C3 nogulsnēšanos prognoze bija ievērojami sliktāka nekā IgA nefropātijas pacientiem bez C3 nogulsnēšanās[11. ].

Tomēr konferencē veiktās aptaujas par "IgA nefropātijā iesaistīto komplementa ceļu" rezultāti parādīja, ka tikai 13 procenti vēlētāju novērtētu komplementa biomarķierus pacientiem ar IgA nefropātiju. Var redzēt, ka, lai gan komplementa aktivācijai ar alternatīvo ceļu ir svarīga loma IgA nefropātijā, klīniskā atpazīstamība nav augsta, un tai jāpievērš uzmanība.

Pašlaik ir panākts ievērojams progress komplementa inhibitoru klīniskajā praksē, kas vērsti uz alternatīvo ceļu, piemēram, B faktora inhibitoru Iptacopan, Roche IONIS-FB-L Rx utt., Kas ir klīniskas cerības un piemērošanas vērti. Tostarp Iptacopan II klīniskās fāzes pētījums parādīja, ka 6. mēnesī pacienta UPCR samazinājās par 41 procentu, liecināja par Wieslab aktivitātes, Bb, B faktora un lizīna līmeņa izmaiņām serumā un nelielu komplementa C3 līmeņa pieaugumu. ka B faktora inhibitori var selektīvi inhibēt alternatīvo komplementa ceļu [14].

kopsavilkums:

Ar komplementiem saistītā nefropātija C3G un IgA nefropātija tagad saņem arvien lielāku klīnisko uzmanību. Tomēr divu veidu slimību ārstēšanas metodes ir ļoti ierobežotas, un ir daudz neapmierinātu klīnisko vajadzību. Paredzams, ka nākotnē iznāks mērķtiecīgākas terapijas, kas var efektīvi uzlabot pacientu prognozes un sniegt viņiem gaišāku nākotni.