Neiroplastiskuma un smadzeņu deģenerācijas mehānismi: aizsardzības stratēģijas novecošanas procesa laikā, 1. daļa

Abstrakts

Novecošana ir dinamisks un progresējošs process, kas sākas ar ieņemšanu un turpinās līdz nāvei. Šis process samazina homeostāzi un morfoloģiskās, bioķīmiskās un psiholoģiskās izmaiņas, palielinot indivīda neaizsargātību pret dažādām slimībām.

Novecojot, mūsu atmiņa mainīsies, kas ir neizbēgami. Tomēr ir dažas lietas, ko mēs varam darīt, lai palīdzētu mums saglabāt veselīgu atmiņu un palēnināt novecošanos.

Pirmkārt, ir svarīgi saglabāt veselību. Vairāk vingrojot var uzlabot asinsriti, palielināt skābekļa un barības vielu daudzumu smadzenēs un uzlabot atmiņu. Mums vajadzētu vairāk nodarboties ar aerobikas vingrinājumiem, piemēram, ātrā soļošanu un peldēšanu, kas palīdz uzturēt labu veselību. Tajā pašā laikā mums jāpievērš uzmanība arī saviem ēšanas paradumiem. Ēdot vairāk svaigu dārzeņu un augļu un samazinot cukura un tauku uzņemšanu, var uzlabot atmiņu.

Otrkārt, mums ir jāsaglabā mūsu smadzenes aktīvas. To var panākt, lasot vairāk, mācoties un izpētot jaunas lietas. Nepārtraukta jaunu zināšanu un prasmju apgūšana var stimulēt smadzeņu neironu tīklu, palīdzēt uzlabot atmiņu un uzlabot intelektu. Turklāt mēs varam piedalīties arī dažās sabiedriskās aktivitātēs, piemēram, komandu sporta veidos, sociālajās dejās un brīvprātīgajā darbā, kas var stimulēt mūsu smadzenes un uzlabot atmiņu.

Visbeidzot, aktīva dzīves izaicinājumu un spiediena pieņemšana var arī palīdzēt uzlabot mūsu atmiņu. Atbilstošs stress var palīdzēt mums saglabāt koncentrēšanos un koncentrēšanos, tādējādi uzlabojot atmiņu. Mums ir jāpieņem dzīves izaicinājumi un spiediens un jāiemācās tiem pielāgoties un pārvarēt tos.

Rezumējot, mums nav jāuztraucas par atmiņas zudumu novecošanas dēļ. Mēs varam aizkavēt novecošanos un uzlabot atmiņu, saglabājot veselību, uzturot smadzenes aktīvas un reaģējot uz izaicinājumiem un stresu. Izbaudīsim dzīvi pozitīvi un saglabāsim atvērtu prātu, lai mūsu atmiņas būtu veselīgākas un stiprākas. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir tradicionālā ķīniešu medicīna ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche iedarbība rodas no dažādām tajā esošajām aktīvajām sastāvdaļām, tostarp miecskābei, polisaharīdiem, flavonoīdu glikozīdiem utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz Zināt īstermiņa atmiņu, kā uzlabot

Novecojošo iedzīvotāju skaita pieaugums ir palielinājis hronisku deģeneratīvu slimību, centrālās nervu sistēmas traucējumu un demences, piemēram, Alcheimera slimības, kuras galvenais riska faktors ir vecums, izplatību, kā rezultātā palielinās to personu skaits, kurām nepieciešams ikdienas atbalsts. dzīves aktivitātes.

Dažas teorijas par novecošanos liecina, ka to izraisa šūnu novecošanās un reaktīvo skābekļa sugu palielināšanās, kas izraisa iekaisumu, oksidāciju, šūnu membrānas bojājumus un līdz ar to neironu nāvi.

Arī mitohondriju mutācijas, kas rodas visā novecošanas procesā, var izraisīt izmaiņas enerģijas ražošanā, elektronu transportēšanas trūkumus un apoptozes indukciju, kas var izraisīt funkcijas samazināšanos.

Turklāt palielinot šūnu novecošanos un proinflammatorisku citokīnu izdalīšanos, var izraisīt neatgriezeniskus neironu šūnu bojājumus. Jaunākie ziņojumi norāda uz dzīvesveida maiņas nozīmi, palielinot fizisko slodzi, uzlabojot uzturu un bagātinot vidi, lai aktivizētu neiroprotektīvos aizsardzības mehānismus.

Tāpēc šī pārskata mērķis ir aplūkot jaunāko informāciju par dažādiem mehānismiem, kas saistīti ar neiroplastiskumu un neironu nāvi, un nodrošināt stratēģijas, kas var uzlabot neiroaizsardzību un samazināt novecošanās un vides stresa izraisīto neirodeģenerāciju.

Atslēgas vārdi: šūnu novecošanās; šūnu signalizācija; holīnerģisks; bagātināta vide; ilgstoša potenciācija; neirodeģenerācija; neiroģenēze; neiroiekaisuma; neironu nāve;neiroaizsardzība; neirotrofīns.

Ievads

Viens no svarīgākajiem jautājumiem neirozinātnē ir par to šūnu un molekulāro notikumu izpratni, kas saistīti ar neironu nāvi pēc akūtiem bojājumiem, piemēram, ashipoksiju, išēmiju, epileptogēnām krīzēm un hipoglikēmiju, kā arī hroniskos notikumos, piemēram, galvenajiem neirokognitīviem traucējumiem. Neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, Alcheimera slimība. ,amiotrofiskā laterālā skleroze (Rybakowski et al., 2018) un Parkinsona slimība ir patoloģijas, ko raksturo atsevišķu neironu atgriezeniska iznīcināšana un progresējošs un nespējīgs noteiktu nervu sistēmas funkciju zudums (Fan et al., 2017), un tās ir galvenie demences cēloņi.

Neirodeģeneratīvas slimības izraisa ģenētiska (ar slimību saistītu gēnu mutācija) un vides (tostarp novecošanās un dzīvesveida ietekme) mijiedarbība (Herrero un Morelli, 2017).

Šiem traucējumiem ir kopīgas iezīmes, piemēram, sinaptiskā disfunkcija, eksitotoksicitāte, nepareizi salocīta proteīnu agregācija, reaktīvo oksidatīvo sugu (ROS) veidošanās, mitohondriju disfunkcija, intracelulāra kalcija disregulācija un šūnu zudums (Fan et al., 2017).

Traucētas šūnu funkcijas, kā arī uzkrātie DNS bojājumi un novecošanās izraisīts oksidatīvais stress pakāpeniski pārspēj aizsardzības sistēmas, tostarp olbaltumvielu kvalitātes kontroles sistēmu (piemēram, ubikvitināciju un autofagiju) un citas, kā rezultātā palielinās šūnu nāve (apoptoze) (Hollville et al., 2019).

Neirodeģeneratīvo slimību klātbūtnes dēļ šūnu nāvē, iespējams, ir iesaistīti vairāki ceļi kā daļa no dabiskā novecošanās procesora. Šūnu nāvi var izraisīt stimuli no pašas šūnas vai toksiski faktori, kas aktivizē šūnu nāves ceļus, kas ietver eksitotoksicitāti, oksidatīvo stresu un ar novecošanos saistītu izdalīto fenotipu (SASP) izdalīšanos.

Lai gan visi šie notikumi var notikt kā daļa no novecošanas procesa, tagad ir skaidrs, ka dzīvesveids var izraisīt aizsardzības mehānismus, kas var mainīt novecošanās gaitu. Tie ietver fiziskās brīvā laika aktivitātes (Andel et al., 2016), atbilstošu pārtikas uzņemšanu, pamatojoties uz zemu kaloriju diētu (Wahl et al., 2016), vides stimulāciju (Balthazar et al., 2018) un kognitīvo rezervju līmeni, kas iegūts formālās izglītības laikā. (Soldan et al., 2017; Balduino et al., 2020).

Lielākā daļa no šīm stratēģijām bija efektīvas, veidojot smadzeņu rezervi, lai aizkavētu vai novērstu vairāku veidu demences attīstību gados vecākiem pieaugušajiem.

Šajā pārskatā mēs aprakstām mehānismus, kas saistīti ar toneuroplastiskumu un neirodeģenerāciju, un šūnu novecošanās lomu deģeneratīvajos procesos un šūnu nāvē. Apspriediet arī vairāku stratēģiju efektivitāti, kas var radīt smadzeņu aizsardzību un paaugstināt dzīves kvalitāti vecumdienās.

Meklēšanas stratēģija un atlases kritēriji

Bibliogrāfisko atsauču meklēšana tika veikta ASV Nacionālās veselības institūta Nacionālajā medicīnas bibliotēkā (PubMed.gov). Ieteicams izmantot atsauces no 2015. gada līdz 2019. gadam, ja vien nebija nepieciešama klasiska informācija. Kā meklēšanas kritēriji tika izmantoti atslēgvārdi: neiroplastiskums, neirodeģenerācija, neiroaizsardzība un smadzeņu novecošanās.

Neiroplastiskums un šūnu izdzīvošana

Neiroplastiskums ir smadzeņu spēja nepārtraukti mainīties cilvēka dzīves laikā, un to var novērot vairākos līmeņos, adaptīvā uzvedība un mācīšanās un atmiņa atrodas hierarhijas augšgalā, sasaistot strukturālās izmaiņas ar funkcionalitāti.

Šīs piramīdas pamatu veido molekulas un to mijiedarbība, kas sastāv no sinapsēm, neironu ķēdēm un dažādiem saistīšanās līmeņiem (1. attēls). Sinapses ir specializētas vietas starp neironu šūnām, kas ir galvenā nervu sistēmas ķīmiskajā neirotransmisijā iesaistītā struktūra.

Neiroplastiskuma pamatprincips ir sinaptisko savienojumu morfoloģiskās izmaiņas, kas tiek pastāvīgi atjaunotas vai atjaunotas, un šo procesu līdzsvars ir ļoti atkarīgs no neironu aktivitātes (Jasey and Ward, 2019).

No aktivitātes atkarīgas izmaiņas sinapsēs ir viens no galvenajiem punktiem neiroplastiskuma jēdzienā un mācīšanās un atmiņas teorijās, kuru pamatā ir pieredzes izraisīta engrammu izveide, sinaptiskās struktūras izmaiņu fiziskās pazīmes (Jasey and Ward, 2019). jo atmiņas konsolidāciju var attiecināt uz šūnu un molekulārajiem procesiem, kas ļauj neironam mainīt savu reakciju uz noteiktu stimulu.

Šī parādība ir tieši saistīta ar lielāku sinaptisko efektivitāti, izmantojot elektrofizioloģisku izmaiņu, ko sauc par ilgtermiņa potenciāciju (LTP), kas spēj konsolidēt morfoloģiskās un funkcionālās izmaiņas insinapsēs ilgā laika periodā, ko pavada izmaiņas ģenētiskajā transkripcijā un proteīnu sintēzē (Petsophonsakul et al., 2017).

Ar neiroplastiskumu saistītos molekulāros notikumus var iedalīt strukturālajos (neiroģenēze un dendritiskā mugurkaula veidošanās) un funkcionālajos (ķīmisko mediatoru izdalīšanās izmaiņas, receptoru jutība un postsinaptisko mehānismu aktivizēšanās) (Kulik et al., 2019). Galvenais mehānisms strukturālās neiroplastikas procesā. ir hipokampu neiroģenēze.

Šī parādība sastāv no četrām atšķirīgām fāzēm: proliferācija, migrācija, diferenciācija un nobriešana (Kempermann et al., 2018). Šūnu prekursors, kas atrodams hipokampā, īpaši zaru zoba subgranulārajā zonā (Volianskis etal., 2015), ir astrocītu veids, kas ekspresē svarīgus šūnu proliferācijas marķierus, piemēram, glia fibrilārās skābes proteīnu, proliferējošu šūnu kodola antigēnu un nestinu (Kempermannet al., 2018).

Pēc šūnu dalīšanās procesa lielākā daļa šūnu tiek pakļautas apoptozei vai tiek fagocitizētas ar mikrogliju (Li un Barres, 2018). Izdzīvojušie neiroblasti pārtrauc ar šūnu proliferāciju saistīto proteīnu ekspresiju un sāk ekspresēt strukturālos proteīnus, piemēram, dubultkortīnu; no šī brīža dubultkortīna ekspresijas, neironu kodolproteīna, kalretinīna un kalbindīna saistība raksturo šūnu diferenciācijas procesu (Kempermann et al., 2015).

Šie jaunizveidotie neironi nobriest zobrata granulētajā reģionā un ir ierosinoši glutamaterģiski neironi. Pēc tam šo šūnu eiroģenēzi regulē neirotrofīnu līmenis, piemēram, no smadzenēm iegūtais neirotrofiskais faktors (BDNF). Tāpēc stimuli, kas traucē BDNF ražošanu un darbību, ietekmē arī pieaugušo hipokampu neiroģenēzi (Zhang et al., 2018).

Šīs dinamiskās izmaiņas sinaptiskajā strukturālajā kompleksā stingri regulē mijiedarbība starp presinaptisko termināli, postsinaptisko reģionu un astrocītiem, kas pazīstami kā trīspusējās sinapses. Perisinaptiskajiem astrocītu procesiem ir svarīga loma dendritisko muguriņu stabilizācijā un nobriešanā, ietekmējot neiroplastiskuma dinamiku (Haroon et al., 2017; Li un Barres, 2018).

Astrocīti ekspresē metabotropos un jonotropos receptorus, kurus var aktivizēt neirotransmiteri (norepinefrīna, acetilholīna un glutamāta) atbrīvošanās. Tādā veidā astrocīti var mainīties, ļaujot tiem noteikt un modulēt sinaptiskās aktivitātes stiprumu (Verkhratsky un Nedergaard, 2018).

Ca2+ līmeņa paaugstināšanās astrocītos ir atkarīga no neironu aktivitātes un izraisa vairāku gliotransmiteru (ATP un glutamāta) izdalīšanos sinapsē, piedāvājot vairākus veidus, kā kontrolēt sinaptisko aktivitāti (Rusakov, 2015; Bazargani un Attwell, 2016).

Turklāt astrocīti ir bagāti ar glutamāta, glicīna un aminosviestskābes transportieriem, kurus izmanto, lai tos izņemtu no sinaptiskās plaisas un ar enzīmu starpniecību pārvērstu par prekursoriem un pēc tam presinaptiskajos terminālos pārvēršas par aktīviem raidītājiem.

Tādējādi astrocīti veicina neiroaizsardzību, jo tie uztur zemu ekstrasinaptiskā glutamāta līmeni, lai novērstu eksitotoksicitāti.

Šajā ziņā literatūra rāda, ka astrocīti var izdalīt daudzus citokīnus un kemokīnus, piemēram, interleikīnu 1 (IL-1), IL6, ķemokīna CXC motīva ligandu-1, IL-8, kodolfaktoru-kappaB. , interferona - -inducētais proteīns 10, audzēja nekrozes faktors-, CC motīva ligandu ķīmokīns, makrofāgu iekaisuma proteīns 1 alfa, makrofāgu migrāciju inhibējošais faktors un granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors, kas izraisa hronisku cirkulējošo leikocītu infiltrāciju smadzenēs. iekaisuma process, ko var izraisīt mikroglijas perivaskulārā aktivitāte (Lian un Zheng, 2016; Liebner et al., 2018). Pastāvīga glia šūnu aktivizēšana, kas izraisa iekaisumu, var būt neirotoksiska reakcija, kas var būt cieši saistīta ar neirodeģeneratīvo slimību progresēšanu (Osborn et al., 2016; Kawano et al., 2017).

Tādējādi, reaģējot uz dažāda veida apvainojumiem, tostarp išēmiju, traumām un neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, Alcheimera slimību, astrocīti veic plašas šūnu un molekulāras izmaiņas, kas izraisa funkcionālas izmaiņas, lai aktīvi modulētu sinaptisko plastiskumu.

Starp funkcionālajām molekulārajām izmaiņām izceļas divas sistēmas: glutamaterģiskā un holīnerģiskā. Glutamaterģiskajā sistēmā N-metil-D-aspartāta (NMDA) receptori ir būtiski no aktivitātes atkarīgās sinaptiskās plastiskuma starpnieki, kas ir iesaistīti tādās kognitīvās funkcijās kā mācīšanās un atmiņa (Volianskis et al., 2015).

NMDA receptoram ir di- vai triheteromēra struktūra, un tam ir jāsastāv no divām GluN1 apakšvienībām, kas saistītas ar GluN2 apakšvienībām vai GluN2 un GluN3 maisījumu.

Hipokampā dominē heteromēra struktūra ar GluN1-N2A un GluN1-N2B apakšvienībām. Tā kā katra GluN2 apakšvienība nodrošina unikālas signalizācijas īpašību pārsūtīšanas iespējas, ir notikušas intensīvas spekulācijas, ka NMDAR apakšvienības sastāvs izraisa LTP vai ilgtermiņa depresiju (LTD).

Ir zināms, ka Alcheimera slimības gadījumā augsts amiloido plāksnīšu blīvums hipokampā palielina NMDA Glu-N2A apakšvienību aizstāšanu ar Glu-N2B (viakalpaīniem), veicinot receptoru saistīšanos ar SAP-102, kas nodrošina augstu ārpussinaptisko reģionu mobilitāti ( Parsonsand Raymond, 2014; Zhang et al., 2016).

Tādējādi tā vietā, lai NMDA-R2B tiktu internalizēts ar endocitozi otrreizējai pārstrādei, tas intensīvāk izkliedēsies sāniski uz ekstrasinaptisko vietu, kas ir svarīgs signalizācijas ceļu centrs, izraisot apoptotisku neironu nāvi (ar kaspāzes starpniecību{3}}) (Parsons un Raimonds). , 2014; Zhang et al., 2016; Bading, 2017). Turklāt literatūra liecina, ka noenkurojošais proteīns PSD-95 saistās ar citoskeleta proteīniem, kas ir saistīti ar sinaptisko savienojumu, kā arī kontrolē sinapses arhitektūru un morfoloģiju (de Wilde et al., 2016); tāpēc tas ir ļoti svarīgi sinaptiskajai stabilizācijai un receptoru satiksmes regulēšanai, sākot no receptoru piesaistīšanas no ārpussinaptiskās vietas līdz aktīvajai zonai, lai pārveidotu intracelulāros signalizācijas proteīnus.

Par holīnerģiskās sistēmas nozīmi LTP modulācijā un indukcijā ir ziņots iepriekšējos pētījumos, kas liecina, ka presinaptiskajos neironos 7 holīnerģiskais receptors inducē LTP veidošanā iesaistīto neirotransmiteru, piemēram, glutamāta, sintēzi un atbrīvošanos, kā minēts iepriekš (Lozada et al., 2012; Haam un Yakel, 2017) (2. attēls).

Postsinaptiskajos neironos tas pats receptors iedarbojas uz Ca2+/kalmodulīna atkarīgo proteīnkināzes ceļu, kur no membrānas iegūtā Ca2+ caurlaidība izraisa proteīnkināzes A aktivāciju un sekojošu CREB fosforilāciju, kas ir atbildīga par proteīnu sintēzes regulēšanu. nepieciešams, lai stabilizētu sinaptiskās izmaiņas, kas tiek aktivizētas mācību laikā (2. attēls).

Tās aktivitāti regulē fosforilēšana, galvenokārt Ser133, caur vairākiem proteīniem, tostarp CAMKIV, kas darbojas kā kalmodulīna efektors un inducē dažādu proteīnu, piemēram, nobriedušā BDNF, izdalīšanos, kas pēc mijiedarbības ar tā specifisko receptoru tropomiozīna receptoru kināzi B. postsinaptiskā membrāna veic savas galvenās funkcijas saistībā ar jaunu neironu augšanu un diferenciāciju, kā arī dendritisko atzarojumu nobriešanu un pilnveidošanu (Beeri un Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).

Šīs stimulācijas savieno citoskeleta proteīnus, piemēram, integrīna-aktīna kompleksus ar postsinaptiskiem dendritiem, un izmaiņas šajā sistēmā maina dendrītu spicu blīvumu (Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019).

Tādējādi palielinās kontakts starp aksoniem un dendritiem un izraisa morfoloģiskas un/vai neirotransmisijas izmaiņas sinapsēs. Alfa7 holīnerģiskajam nikotīna receptoram ir svarīga loma neiroplastiskumā, neiroaizsardzībā un atmiņas atjaunošanā gan veselos, gan slimos apstākļos. Nesen mūsu pētnieku grupa parādīja, ka receptoru farmakoloģiskais antagonisms neļāva atgūt atmiņu pelēm, kas tika iesniegtas eksperimentālam neirodeģenerācijas modelim, kam sekoja uzmanības apmācība, kā atmiņas atjaunošanas stratēģiju (TellesLongui et al., 2019).

7 receptoru aktivizēšana izraisa proteīnkināzes Akt fosforilācijas palielināšanos, jo receptors caur Janus kināzi 2 spēj aktivizēt fosfoinositīda3- kināzi (PI3K), kā rezultātā tiek inaktivēta glikogēna sintāzes kināze 3 un palielinās Bcl-2, kas noved pie neiroprotekcijas. PI3K/Akt ceļa aktivizēšana var notikt arī, saistoties BDNF un NGF neirotrofīniem ar to attiecīgajiem receptoriem.

Aktfosforilēšana un aktivācija nodrošina šūnu izdzīvošanu, proapoptotiskā Bad proteīna inhibīciju un ĸĸB kināzes inhibitora aktivāciju, kavējot NF-ĸB veidošanos (Lee, 2015).

BDNF līdzdalība neiroplastiskumā ir īpaši svarīga gan strukturālās izmaiņās, gan sinaptiskajā funkcijā (Sasi et al., 2017; Kowianski et al., 2018), kur BDNF pozitīvi regulē sintēzes proteīnu sintēzi, kas ir saistīta ar sinaptiskām izmaiņām (Leal et al., 2015). Papildu pierādījumi par BDNF nozīmi ir redzami šī neirotrofīna klātbūtnē presinaptiskajos glutamatergiskajos neironos (Sasi etal., 2017).

BDNF ietekmē neiroģenēzes procesu zobratā, kas, vēlams, veido glutamaterģiskos neironus (Leal et al., 2015; Haam un Yakel, 2017), vēl vairāk izceļot tā lomu gan strukturālajā, gan funkcionālajā neiroplastisitātē.

Papildus svarīgajai lomai, ko BDNF spēlē inneuroplastiskums, arī citi neirotrofīni veicina šī procesa modulēšanu. Piemērs ir insulīnam līdzīgais augšanas faktors 1 (IGF-1), kas spēj modulēt glutamatergikreceptorus (Dyer et al., 2016).

Šis augšanas faktors traucē AMPA receptoru dzīvotspēju, veicinot klatrīna mediētu dendocitozi un padarot IGF-1 par svarīgu LTD modulatoru. Turklāt šķiet, ka IGF-1 palielina glutamaterģisko sinapsu efektivitāti, regulējot no sprieguma atkarīgo Ca{{4. }} kanālus (Dyer et al., 2016; Herrera et al., 2019).

IGF-1ir iesaistīts arī PI3K/Akt ceļa aktivizēšanā, izraisot starpšūnu kaskādi, kas spēj veicināt šūnu izdzīvošanu un neiroaizsardzību (Bianchi et al., 2017; Wrigley et al., 2017). Visbeidzot, IGF-1 palielinās TRKB receptoru ekspresija, padarot to vieglāk pieejamu saistīšanai ar BDNF (Li et al., 2013).

Neirodeģenerācijas mehānismiNekroze

Šūnu nāvei nekrozes rezultātā ir raksturīgs patoloģisks process, jo, aktivizējoties, tā stimulē imūnsistēmas darbību. Šāda veida nāve var tikt izraisīta ekstremālos apstākļos, piemēram, hipoksija, išēmija, intoksikācija, narkotiku lietošana un blakus esošo šūnu autoimūnās reakcijas (Vanden Berghe et al., 2014; Zhang etal., 2017).

Plazmas membrāna ir bojāta, kas izraisa šūnu aizsardzības zudumu, palielinātu citoplazmas un mitohondriju tilpumu un intrato ekstracelulārā satura ekstravazāciju (Lalaoui et al., 2015).

Šīs izmaiņas šūnas sastāvā rada iekaisuma reakciju, aktivizējot imūnsistēmas faktorus, piemēram, limfocītus, makrofāgus, ILS un transkripcijas faktorus (TNF) (Zhang et al., 2017).

Turklāt šīs sistēmas aktivizēšana ietekmē arī blakus esošās šūnas un vidi, kas var izraisīt ķēdes nāvi.

For more information:1950477648nn@gmail.com