Neiroplastiskuma un smadzeņu deģenerācijas mehānismi: aizsardzības stratēģijas novecošanas procesa laikā, 2. daļa

Nekrozes procesa laikā mainās mitohondriju funkcija, samazinot ATP veidošanos un līdz ar to inhibējot Na+/K+-ATPāzes sūkni, izraisot šūnu pietūkumu sakarā ar nātrija jonu palielināšanos šūnu citoplazmā (Lalaoui et al., 2015). ).

Mitohondriji ir viens no svarīgākajiem orgāniem šūnās. To galvenā funkcija ir nodrošināt šūnām nepieciešamo ATP enerģiju. Tie ir iesaistīti arī šūnu dzīves cikla, vielmaiņas un šūnu nāves regulēšanā. Turklāt jaunākie pētījumi liecina, ka starp mitohondrijiem un atmiņu pastāv cieša saikne.

Pirmkārt, mitohondriji var ietekmēt neironu vielmaiņas aktivitāti. Liels skaits neironu var izmantot mitohondriju sniegto ATP enerģiju, lai uzturētu normālu signāla pārraidi. Atmiņas procesam ir nepieciešams liels daudzums olbaltumvielu sintēzes, kas prasa lielu enerģijas piegādi. Ja neironi ir pārmērīgi aktīvi, mitohondriji ražos vairāk ATP, lai apmierinātu aktivitātes vajadzības, bet, ja ATP piegāde ir nepietiekama, tas var ietekmēt atmiņas veidošanos un uzturēšanu.

Otrkārt, izmaiņas mitohondriju funkcijās var ietekmēt arī atmiņas veidošanos. Piemēram, ja mitohondriju funkcija ir bojāta vai pasliktinās, tās enerģijas piegāde palēninās, kas ietekmēs normālu neironu vielmaiņas aktivitāti, izraisot neironu nāvi vai citas novirzes, kas kaitēs atmiņai. Daži pētījumi ir parādījuši, ka dažas zāles vai dzīvesveida izmaiņas, kas uztur mitohondriju veselību un funkcijas, var palielināt smadzeņu mitohondriju enerģijas piegādi, uzlabot neironu vielmaiņas aktivitāti un tādējādi uzlabot atmiņu.

Visbeidzot, mitohondriji ir iesaistīti arī signālu pārraides procesā, kas arī ir cieši saistīts ar atmiņas veidošanās un regulēšanas procesu. Mitohondriji var regulēt dažu signalizācijas ceļu aktivizēšanu un inhibīciju, kas būtiski ietekmē olbaltumvielu sintēzi un vielmaiņu, kā arī var ietekmēt mācīšanās un atmiņas procesu. Tāpēc normālas mitohondriju darbības uzturēšana ir būtiska atmiņas veidošanai un uzturēšanai.

Rezumējot, mitohondriji ir svarīgi orgāni cilvēka ķermeņa normālu fizioloģisko darbību uzturēšanai. Tā normālā funkcija palīdz uzturēt efektīvas neironu vielmaiņas aktivitātes, tādējādi veicinot atmiņas veidošanos un uzturēšanu. Pievērsiet uzmanību labu dzīves paradumu saglabāšanai, diētai, vingrinājumiem un narkotiku ārstēšanai, kas var uzlabot mitohondriju darbību un palīdzēt novērst un uzlabot atmiņas problēmas. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidatīvās un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot cilvēka veselību. nervu sistēma. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Citozoltā ir arī kalcija palielināšanās, kas izraisa fosfolipāžu un proteāžu aktivāciju, paaugstinot ROS, kas izraisa plazmas membrānas plīsumu un vairāk proteāžu aktivāciju, izraisot šūnas satura ekstravazāciju (deAlmagro un Vucic, 2015). . Nekroze vienmēr tika uzskatīta par netīšu šūnu nāvi, ko izraisīja fizikāli ķīmisks kaitējums.

Tomēr nesenie ģenētiskie pierādījumi un procesa farmakoloģiskās inhibīcijas parādīšanās ir atklājusi vairāku nekrozes regulēšanas ceļu esamību. Tas izraisīja dažādas šūnu nāves formas (de Almagroand Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Viena no šīm formām, piemēram, nekroptoze, ir galvenā ieprogrammētās šūnu nāves forma, par kuru ziņots, ka tā ir saistīta ar neiroloģiskām slimībām, un ir pierādīts, ka tā inhibitoram nekrozatīnam 1 ir labvēlīga ietekme uz deģeneratīvām slimībām, piemēram, Hantingtona slimību un amiotrofisko laterālo sklerozi. Ofengeim et al., 2015).

Nesen Liang et al. (2019) ziņoja, ka nekrostatīnam1 bija nozīme neiropātiskās sāpēs, un turklāt novēroja, ka šī mazā molekula samazināja neiroiekaisumus un nekrotisko šūnu nāvi.

Turklāt tika arī parādīts, ka intravenoza nekrostatīna 1 ievadīšana samazināja amiloīda agregātus un mazināja šūnu nāvi, kas saistīta ar Alcheimera slimības patoloģiju (Yang et al., 2019). Tādējādi Nec-1 un nekrozes inhibitori demonstrē neirodeģeneratīvu slimību un hronisku sāpju terapeitisku potenciālu.

Apoptoze

Apoptotiskajām šūnām ir specifiskas morfoloģiskas īpašības, piemēram, hromatīna kondensācija, DNS fragmentācija, adhēzijas zudums ar blakus esošajiem audiem un specializētas struktūras, piemēram, asmikrovilli (Lalaoui et al., 2015). Apoptotiskā procesa laikā notiek citoplazmas vakuolu veidošanās, kas nozīmē, ka šūna zaudē šķidrumu un sadalās mazos fragmentos, ko sauc par apoptotiskiem ķermeņiem (Hollville et al., 2019).

Šos ķermeņus fagocitē makrofāgi un blakus esošās šūnas, neizraisot iekaisumu. Apoptotisko ķermeņu noņemšana, ko izraisa plazmas membrānā esošais fosfatidilserīns (Lalaoui et al., 2015).

Apoptotiskā procesa laikā fosfatidilserīns tiek ekspresēts uz membrānas, un to atpazīst fagocītu šūnu receptori. Apoptozi var izraisīt ārējs ceļš, aktivizējot nāves receptorus, kas atrodas šūnas membrānā vai iekšējā (vai mitohondriju) veidā, ko izraisa intracelulārais stress (Vringer). un Tait, 2019).

Pētījumi ar C. elegans liecina, ka ced-4 aktivizē ced-3 un kaspāzi-9, veidojot šūnu nāves aparātu, savukārt cilvēkiem ced-4 satur ahomoloģisku, apoptotisku proteāzi. aktivizējošais faktors 1 (Apaf1), kas saistās ar kaspāzi un veicina kaspāzes izraisītā apoptotiskā procesa aktivizēšanos (Ellis un Horvitz, 1986; Suzanne un Steller, 2013).

Apaf{0}} ir komplekss, kas pazīstams kā apoptosoma, un tā veidošanai nepieciešama citohroma c klātbūtne, ko atbrīvo mitohondriji apoptotiskas stimulācijas rezultātā. Kad apoptosoma ir izveidojusies, kaspāze -9šķeļ un stimulē citu kaspāžu, piemēram, kaspāzes-7 un kaspāzes-3 šķelšanos (Hollville et al., 2019).

Apaf{0}} līmenis mitotiskajās šūnās ir augsts, bet samazinās pēc neironu diferenciācijas, saglabājot zemu koncentrāciju jaunos postmitotiskos neironos. Jaunākie ziņojumi liecina, ka Apaf1 līmenis ir paaugstināts smadzeņu traumu vai DNS bojājumu un hipoksijas gadījumā (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

Kaspāžu autoregulācija un proteīnu inaktivācija ir būtiski mehānismi šūnu citoskeleta uzturēšanai, DNS remontam, transdukcijas signāliem un šūnu cikla kontrolei (Lalaoui et al., 2015). Šajā šūnu nāves procesā gēna aktivizēšana izraisa proteīnu, kas ir līdzīgs Bcl-2, kas ir šūnu nāves inhibitors, un kam ir būtiska ietekme uz šī procesa attīstību un progresu (Edlihs , 2018).

Daži šīs ģimenes locekļi ir apoptozes inhibitori (piemēram, Bcl-2, Bcl-xL un Mcl1), savukārt citi ir šūnu nāves aktivatori vai veicinātāji (piemēram, Bakss un Baks).

Šie locekļi ir homologi, atšķiras tikai Bcl{0}} gēna apjomā (Edlich, 2018). Līdzsvars starp pro un antiapoptotiskām klasēm ir noteicošais, lai saglabātu šūnas dzīvotspēju (Hollville et al., 2019).

Bcl-2 ģimenes locekļi atrodas mitohondrijās (iekšējais ceļš), organellā, kas kontrolē šūnu nāvi (Cui un Placzek, 2018). Aktivizējot, proapoptotikoligomēri Bax un Bak tiek savienoti ar mitohondriju membrānu (Cui un Placzek, 2018).

Oligomēru veidošanās izraisa citohroma c izdalīšanos caur porām intramembrānas telpā (mitohondriju ārējās membrānas caurlaidība) vai mijiedarbību ar citiem membrānas proteīniem (Vringer un Tait, 2019). Kopā ar Apaf-1 un prokaspāzi-9 citohroms c veido apoptosomu, kas aktivizē apoptozes kaskādi.

Tāpēc Baksa vai Bak aktivācijas rezultātā veidojas apoptosoma, kas izraisa šūnu nāvi, iedarbojoties kaspāzes (Pohl et al., 2018). Kaspāzi inaktivē apoptozes inhibitoru proteīnu vai apoptozes inhibitoru saime (Lalaoui et al., 2015). Šie proteīni darbojas, inhibējot kaspāzes aktivitāti vai ubikvitināciju, degradējot proteasomas (Hollville et al., 2019).

Laikā, kad mitohondriji izdala citohromu c, tiek atbrīvoti arī citi proteīni, ko sauc par Smac/Diablo un Omi/Htr2, kas stimulē kaspāžu aktivāciju, mijiedarbojoties ar apoptozes inhibitoriem un padarot tos neaktīvus (Paul etal., 2018). Vēl viens faktors, kas spēj izraisīt apoptozi. transkripcijas faktors p53.

CHK un ATM proteīnkināzes, ko aktivizē DNS bojājumi, fosforilē un stabilizē p53 (noteiktos šūnu cikla punktos) (Akhter et al., 2015). Palielinot p53, tiek aktivizēts tā transkripcijas faktors, kas izraisa apoptozi, jo tas ir saistīts ar proapoptotisko proteīnu saimes locekļiem, piemēram, Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid un Bmf (zināms, ka tie netieši izraisa mitohondriju membrānas caurlaidību, stimulējot pro -apoptotiskie proteīni Bax un Bad) (Akhter etal., 2015; Hollville et al., 2019).

P53 var regulēt gan šūnu nāvi, gan šūnu ciklu atkarībā no līmeņa, ko izraisa DNS bojājumi (Hollville et al., 2019). No otras puses, lai līdzsvarotu šos procesus, šūnām ir izdzīvošanas ceļi, no kuriem vienu mediē enzīms. PI3K, ko aktivizē proteīna tirozīna kināze vai iedarbojoties uz receptoru, kas saistīts ar proteīnu G (Zhong, 2016).

PI3-fosforilētā kināze iedarbojas uz membrānas fosfolipīduPIP2 (fosfatidilinozitols 4, 5-bisfosfāts), veidojot PIP3 (fosfatidilinozitols 3,4,5-trifosfāts), kas aktivizē proteīnkināzi uc AKT (Rai). ., 2019).

Šis proteīns var fosforilēt vairākus šūnu proteīnus šūnu izdzīvošanai, tostarp Bad (pro-apoptotiskā Bcl-2 saime). Bad fosforilēšana ar Akt rada saistīšanās vietu šaperonam, kas atstāj Bad neaktīvā formā, kavējot apoptozi un veicinot šūnu izdzīvošanu (Rai et al., 2019).

Papildus Akt citas proteīna kināzes iedarbojas uz Bad, atstājot to neaktīvu, piemēram, Ras (Zhong, 2016).

Cits veids, kas izraisa neironu nāvi, ir ārējais ceļš, kurā, kā zināms, ir nāves receptori. Šo receptoru ligandi ir TNF un ar TNF saistīti apoptozi inducējoši ligandi un TNFR-1 un FAS/CD95 kā receptori.

TNF, ar TNF saistītie apoptozi inducējošie ligandi vai FAS receptori atrodas citozola daļā un tiek stimulēti ar to saistvielām. Aktivizējot, receptori veido klasterzīna trimeru, kas saistās ar adaptera proteīna Fas saistīto nāves domēnu, kas atrodas citoplazmā (Yi et al., 2018).

Šis proteīns saistās ar intracelulārām kaspāzēm, piemēram, pro-kaspāzi-8Fas receptoru gadījumā, kā rezultātā veidojas komplekss, ko sauc par nāvi izraisošu signālu kompleksu (Siegmundet al., 2017).

Šis komplekss izraisīs citu kaspāžu autoklāvēšanu un aktivāciju, kam var būt traucējoša ietekme, piemēram, iejaukšanās mitohondriju ceļā vai citu kaspāžu aktivācijas turpināšana un neironu nāves izraisīšana (Siegmund et al., 2017).

Eksitotoksicitāte

Eksitotoksicitāti izraisa ierosinošo neirotransmiteru, piemēram, glutamāta, iedarbības pastiprināšanās. Šis process sākas ar jonotropo membrānu receptoru AMPA aktivizēšanu ar glutamātu, kas ļauj iekļūt nātrija joniem, izraisot membrānas depolarizāciju (Goncalves Ribeiro et al., 2019).

Šī potenciāla izmaiņas noved pie Na+/K+-ATPāzes un Na+/Ca+-ATPāzes sūkņu aktivizēšanas, kas apmaina jonus no šūnām ar ārpusšūnu vidi. Turklāt šī depolarizācija izspiež ievadīto magnija atomu, kas bloķē NMDA receptoru, ļaujot kalcijam iekļūt šūnā (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Vienlaikus glutamāta receptoru aktivizēšana palielina IP3, kas ir atbildīgs par kanālu atvēršanu kalcijam endoplazmatiskajā retikulumā, atbrīvojot tā kalcija krājumus (Cyprian and Fulton, 2019).

Kalcijs iekļūst šūnā arī pēc sprieguma atkarīgā kalcija kanāla depolarizācijas. Tādējādi, izmantojot dažādus mehānismus, glutamāts izraisa paaugstinātu intracelulāro kalcija līmeni (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Kalcijs savukārt aktivizē virkni proteīnu, piemēram, slāpekļa oksīda sintetāzi, kas ir atbildīga par NO veidošanos, agāzes neirotransmitera, kas darbojas kā šūnu karogs un pārmērīgā daudzumā var izraisīt šūnu bojājumus, veidojot brīvos radikāļus, galvenokārt, ja tie ir saistīti ar skābeklis (Thorntonet al., 2017). Kalciju var izmantot kā fizioloģisku vai patoloģisku izmaiņu pazīmi šūnā, jo tā koncentrācija citozolā parasti ir zema, salīdzinot ar ekstracelulārajā šķidrumā un citoplazmakrētikulu lūmenā.

Trīs veidu kalcija kanāli var veicināt šo signālu pārraidi: no sprieguma atkarīgi kalcija kanāli, IP3-aktivēti kalcija izdalīšanās kanāli un rianodinereceptori (Lin et al., 2017).

IP3 stimulē kalcija izdalīšanos no endoplazmikrētikulu, kas ir pazīstams kā kalcija izraisīta kalcija izdalīšanās. Tomēr šis stimuls tiek kavēts, ja jonu koncentrācija ir pietiekami augsta (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Kalcija svārstību biežums atspoguļo ārpusšūnu stimula spēku un var radīt no frekvences atkarīgu šūnu reakciju. Turklāt kalciju saistoši proteīni, piemēram, kalmodulīns, atrodas smadzeņu šūnu un gludo muskuļu citozolā.

Kad kalmodulīns tiek aktivizēts, tas sadarbojoties reaģē uz jonu koncentrācijas pieaugumu, kalpojot arī kā regulējoša apakšvienība (Prentice et al., 2015).

Oksidatīvais stress

Vēl viens process, kas var izraisīt šūnu nāvi, ir oksidatīvais stress, stāvoklis, kurā oksidētāju ražošana pārsniedz antioksidantu spējas. Antioksidantu aizsardzību var iedalīt fermentatīvā un neenzimātiskā.

Galvenie neenzīmu antioksidanti ir glutations, E vitamīns un askorbāts; un galvenie fermentatīvie antioksidanti ir superoksīda dismutāze, katalāze un glutationa peroksidāze (Zhao et al., 2016). Oksidatīvais stress izraisa šūnu sastāvdaļu, piemēram, lipīdu, olbaltumvielu un DNS, oksidāciju, izraisot šūnu nāvi. Oksidēšanās rezultātā var tikt bojāti visi dzīvie organismi.

Kopumā nervu audi ir jutīgāki pret šāda veida bojājumiem, jo ​​liela kalcija plūsma caur neironiem; ierosinošo aminoskābju, galvenokārt glutamāta, klātbūtne; papildus augstajam molekulārā skābekļa patēriņa līmenim un antioksidantu aizsardzības deficītam, salīdzinot ar citiem zobu audiem (Nakamura et al., 2019).

Brīvie radikāļi ir sugas, kurām ir nepāra elektroni, un tāpēc tās viegli reaģē ar citām molekulām. Tie tiek uzskatīti par galveno vispārējo novecošanas procesu un organisko funkciju samazināšanās cēloni (Nakamura et al., 2019), un tie ir atbildīgi gan par fizisko, gan garīgo novecošanos. Smadzenēs tie darbojas intensīvāk un agri, izraisot problēmas, sākot no viegla atmiņas zuduma līdz neirodeģeneratīvām slimībām (Wu et al., 2019).

Mitohondriju disfunkcija

Kognitīvā samazināšanās ir saistīta arī ar izmaiņām smadzeņu enerģijas metabolismā. Pierādījumi liecina, ka mitohondriju disfunkcija ir sastopama neirodeģeneratīvās slimībās, jo tā izraisa ATP ražošanas samazināšanos, un aptuveni 90% ATP ražošanas notiek mitohondrijās. Turklāt mitohondriju disfunkcija izraisa enzīmu darbības traucējumus elektronu transportēšanas ķēdē, palielina ROS veidošanos un samazina mitohondriju DNS (mtDNS) (Wu et al., 2019).

Papildus enerģijas metabolismam mitohondrijiem ir arī galvenā loma apoptotisko ceļu regulēšanā, kā minēts iepriekš, saglabājot redokspotenciālu un intracelulāro kalcija homeostāzi. Mitohondriju dinamikas un mitohondriju kvalitātes kontroles, kā arī mitohondriju transportēšanas un izplatības sinaptiskos nodalījumos defekti ir saistīti ar smadzeņu novecošanos (Raefsky un Mattson, 2017).

Mitohondriju transportēšana ir būtiska neironu izdzīvošanai, ņemot vērā nepieciešamību tos pareizi sadalīt reģionos, kur ir lielāka vajadzība pēc ATP un kalcija, piemēram, sinapsē (Ashrafi et al., 2020).

Iekšējā mitohondriju membrānā ir četri enzīmu kompleksi, ko sauc par I, II, III un IV, kas ir iesaistīti elektronu transportēšanā un oksidatīvajā fosforilācijā (Ashrafi et al., 2020). Turklāt mitohondriji tiek organizēti dinamiskā tīklā, izmantojot nepārtrauktus saplūšanas un dalīšanās ciklus, kas ir būtiski mitohondriju homeostāzei un adaptācijai šūnu vajadzībām (Islam, 2017).

Dalīšanās ļauj veidoties jauniem mitohondrijiem, kas pēc saplūšanas atkal integrēsies mitohondriju tīklā, kā arī likvidēt disfunkcionālos organellus ar mitofagijas procesiem, tādējādi ļaujot kontrolēt kvalitāti (Islam, 2017).

Izmaiņas dalīšanās mitohondriju dinamikā un patoloģiska saplūšana tieši traucē mitohondriju darbību, veicinot palielinātu reaktīvo skābekļa sugu veidošanos un samazinātu antioksidantu enzīmu, piemēram, superoksīda dismutāzes 2, ražošanu (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

Pētījumi, kas veikti, izmantojot dzīvnieku modeļus, ir parādījuši mtDNS satura samazināšanos par aptuveni 25% vecumā no 6 līdz 26 mēnešiem (Picca et al., 2013). Tomēr šajā pētījumā Picca et al. (2013), tika novērots mitohondriju transkripcijas faktora A (TFAM) līmeņa paaugstināšanās, ko kodē kodols, un tas tika pārvietots uz mitohondrijiem, kur tas regulē mtDNS transkripciju un replikāciju.

Lai gan gados vecākiem dzīvniekiem TFAM palielinājās, iespējams, kā kompensācijas reakcija, tika novērota saistība starp TFAM un mtDNS, kas apstiprināja saistību starp mitohondriju disfunkciju un novecošanos.

Kā jau minēts, saražotā ATP daudzums tieši ietekmē sinaptisko plastiskumu, jo sinapses veidošanai un pārraidei ir nepieciešams liels enerģētiskais pieprasījums, ko rada mitohondriji, kas atrodami aksonu terminālos un pirms un pēcsinaptisko termināļu neironu dendritos.

Inpresinaptiskie termināli, ražotais ATP tiek izmantots, lai vadītu sinaptisko pūslīšu transportēšanu, atbrīvošanos un endocitozi, kā arī lai regulētu jonu plūsmas. Postsinaptiskajos terminālos tie ir būtiski sinaptiskās transmisijas saglabāšanai (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020).

Ir zināms, ka Ca2+ ir iesaistīts daudzu vielmaiņas procesu aktivizēšanā un muskuļu un nervu funkciju regulēšanā (Ashrafi et al., 2020). Turklāt elektroķīmiskais gradients, kas veidojas starp intracelulāro un ārpusšūnu nodalījumiem, ļauj pārvadīt bioķīmiskos signālus šūnās (Ashrafi et al., 2020).

Mitohondrijiem ir Ca2+ jonu buferizācijas loma, saglabājot neironu polaritāti presinaptiskajā neironā pēc sinapšu atbrīvošanās un 1 postsinaptiskajā neironsistēmā pēc depolarizācijas ar glutamāta aktivitāti, novēršot neironu nāvi no pārmērīga intracelulārā Ca2+ un palīdzot veicināt strukturālo adaptāciju. dendrītu muguriņas (Raefskyand Mattson, 2017).

Tomēr dažās situācijās ir pārspīlēti palielināta šī jona intracelulārā koncentrācija, un ilgstoša šūnu pakļaušana lielai Ca2+ koncentrācijai var izraisīt bojājumus, aktivizējot vairākus ceļus, kas norāda uz šūnu nāvi (Ashrafi et al., 2020). Neironos mitohondriju bioenerģētika un oksidatīvais stress kopā ar mitohondriju Ca2+transportu veido cieši saistītu tīklu (Raefsky andMattson, 2017).

Nepietiekama ATP veidošanās šūnā var izraisīt Ca 2+ sūkņa aktivitāti plazmas membrānā un endoplazmatiskajā retikulumā ar Ca2+ pārslodzi. Savukārt oksidatīvais stress var ierobežot mitohondriju spēju radīt ATP.

Turklāt Ca{0}} uzņemšana šūnās un tā transportēšana mitohondrijās var pārslogot tos tos tos protonu ķēdēs, kas var izraisīt mitohondriju caurlaidības pāreju un neironu nāvi, ko izraisa enerģijas krīze (Raefsky and Mattson, 2017).

Ir vērts pieminēt, ka mitohondriju bioģenēze ir sarežģīts process, kurā iesaistīti kodolieroči un mitohondriju genomi, kā rezultātā palielinās mitohondriju daudzums, reaģējot uz palielināto enerģijas pieprasījumu.

1. tipa PPAR koaktivatoram (PGC1) ir galvenā loma mitohondriju bioģenēzes regulēšanā un reakcijas uz oksidatīvo stresu regulēšanā (Grimm un Eckert, 2017). Kodolā tas mijiedarbojas ar 1. un 2. tipa kodola respiratorās transkripcijas faktoriem, izraisot kodola kodēto mitohondriju gēnu ekspresiju.

Koaktīvās mitohondrijās transkripcija pēc mijiedarbības ar TFAM. PGC1 aktivitāti regulē vielmaiņas sensori, piemēram, adenozinemonofosfāta aktivētā kināze un sirtuīni (SIRT) (Grimmand Eckert, 2017).

Sirtuīni ir histona dezacetilāzes, kurām ir izšķiroša nozīme ilgmūžībā iesaistīto šūnu ceļu regulēšanā. SIRT aktivitātes regulēšana ar nikotīnamīda un oksidētadenīna (NAD+) dinukleotīdu izceļ tā lomu metabolihomeostāzē, īpaši SIRT1 un SIRT3 (Egea et al., 2015).

SIRT1 ar citozolisko un kodola atrašanās vietu tiek izteikts smadzenēs, jo īpaši reģionos, kuros ir neirodeģeneratīvas izmaiņas, kas saistītas ar novecošanos, piemēram, prefrontālajā garozā, hipokampā un bazālajos ganglijos, tāpēc SIRT1 aktivitātes samazināšanās, kas dokumentēta dzīvnieku smadzenēs, ir saistīta ar izmaiņām. neironu plastiskumā un izziņas pasliktināšanās (Egea et al., 2015).

SIRT3 ar mitohondriju atrašanās vietu regulē enerģijas metabolismu un mitohondriju funkciju, deacetilējot enzīmus no vielmaiņas ceļiem, piemēram, trikarbonskābes cikla, oksidatīvās fosforilēšanas un oksidācijas (Ansari et al., 2017).

Dezacetilējot un aktivizējot antioksidanta enzīmu superoksīda dismutāzi, SIRT3 ir aizsargājoša iedarbība oksidatīvā stresa apstākļos (Ansari et al., 2017). Tādējādi palielināta SIRT3 ekspresija aizsargā neironu šūnas no oksidatīviem bojājumiem, ko izraisa mikroglia un no mitohondrijiem atkarīgās apoptozes aktivizēšana (Jiang et al., 2017).

Alcheimera slimnieku smadzeņu neiropatoloģiskais novērtējums uzrādīja būtisku SIRT3 ekspresijas un satura samazināšanos smadzeņu garozā, kas bija saistīts ar mitohondriju gēnu ekspresijas samazināšanos, skābekļa patēriņa samazināšanos un ROS veidošanās palielināšanos (Lee et al., 2018). ).

Visas šīs izmaiņas, ko izraisa mitohondriju disfunkcija, rada oksidatīvā stresa un neiroiekaisuma novecošanās vidi, mainot astrocītu neirotrofisko fenotipu līdz tādam scenārijam, kurā tiek traucēts vielmaiņas atbalsts, ko astrocīti nodrošina neironiem, kas ir būtiski kognitīvajai funkcijai8 (Tsai et al., 2016), 2016. .

For more information:1950477648nn@gmail.com