Melatonīns kā koadjuvants fibromialģijas slimnieku ārstēšanā 1. daļa

Abstract:Fibromialģijas sindroms (FMS) ir hronisks plaši izplatīts sāpju sindroms, ko pavada nogurums, miega traucējumi, trauksme, depresija, koncentrēšanās trūkums un neirokognitīvi traucējumi. Tā kā pašlaik pieejamās zāles nav pilnībā efektīvas pret šiem simptomiem un bieži vien tām ir vairākas blakusparādības, daudzi zinātnieki ir uzņēmušies uzdevumu meklēt nefarmakoloģiskus līdzekļus. Ir ierosināts, ka daudzi ar FMS saistītie simptomi ir saistīti ar mainītu endogēnā melatonīna modeli. Melatonīns ir iesaistīts vairāku fizioloģisko procesu, tostarp diennakts ritmu, sāpju, garastāvokļa un oksidatīvā, kā arī imūnmodulējošā līdzsvara regulēšanā. Sākotnējie klīniskie pētījumi liecina, ka dažādu melatonīna devu ievadīšana pacientiem ar FMS var samazināt sāpju līmeni un uzlabot garastāvokļa un miega traucējumus. Turklāt pēc melatonīna uzņemšanas uzlabojas kopējā antioksidanta spēja, 6-sulfatoksimelatonīna un kortizola līmenis urīnā, kā arī citi bioloģiskie parametri. Jaunākie pētījumi ir ierosinājuši patofizioloģiskas attiecības starp mitohondriju disfunkciju, oksidatīvo stresu un FMS, aplūkojot noteiktus proteīnus, kas iesaistīti mitohondriju homeostāzē saskaņā ar šī sindroma etiopatoģenēzi. Šie uzlabojumi pozitīvi ietekmē FMS pacientu dzīves kvalitāti, kas liecina, ka melatonīna kā koadjuvanta lietošana var būt veiksmīga stratēģija šī sindroma ārstēšanai.

Cistanche var darboties kā pretnoguruma un izturības uzlabotājs, un eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka Cistanche tubulosa novārījums var efektīvi aizsargāt aknu hepatocītus un endotēlija šūnas, kas ir bojātas peldošām pelēm, kas nes svaru, pārregulē NOS3 ekspresiju un veicina aknu glikogēna veidošanos. sintēzi, tādējādi nodrošinot pretnoguruma efektivitāti. Ar feniletanoīdu glikozīdiem bagātais Cistanche tubulosa ekstrakts var ievērojami samazināt kreatīnkināzes, laktāta dehidrogenāzes un laktāta līmeni serumā, kā arī paaugstināt hemoglobīna (HB) un glikozes līmeni ICR pelēm, un tam varētu būt pretnoguruma nozīme, samazinot muskuļu bojājumus. un pienskābes bagātināšanas aizkavēšana enerģijas uzglabāšanai pelēm. Savienotās Cistanche Tubulosa tabletes ievērojami pagarināja peldēšanas laiku ar svaru, palielināja glikogēna rezervi aknās un samazināja urīnvielas līmeni serumā pēc slodzes pelēm, parādot tā pretnoguruma efektu. Cistanchis novārījums var uzlabot izturību un paātrināt noguruma novēršanu vingrojošām pelēm, kā arī var samazināt kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanos serumā pēc slodzes un uzturēt normālu peļu skeleta muskuļu ultrastruktūru pēc slodzes, kas liecina, ka tam ir ietekme. fiziskā spēka palielināšanai un noguruma novēršanai. Cistanchis arī ievērojami pagarināja ar nitrītiem saindētu peļu izdzīvošanas laiku un uzlaboja toleranci pret hipoksiju un nogurumu.

Noklikšķiniet uz COVID nogurums

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Atslēgvārdi:antioksidants; antioksidanta spēja; fibromialģija; melatonīns; Gulēt

1. Ievads

Fibromialģijas (FMS) kā patoloģiskas vienības vēsture ir diezgan nesena. 19. gadsimtā tas bija pazīstams kā fibrosīts, mezglains fibromiozīts vai psihogēns reimatisms, un tikai 1970. gados tas saņēma izsmeļošu klīnisko aprakstu. 1992. gadā to atzina Pasaules Veselības organizācija (PVO), bet 1994. gadā Starptautiskā sāpju izpētes asociācija ar kodu X33.X8a. FMS tagad ir iekļauta kā diagnoze PVO Starptautiskās slimību un ar veselību saistītu problēmu statistiskās klasifikācijas desmitajā pārskatīšanā kā daļa no “Citi mīksto audu bojājumi, kas citur nav norādīti” [1,2], lai gan to varētu uzskatīt par virkne traucējumu ar kopīgu klīnisko izpausmi un mainīgu simptomu intensitāti [3].

Tiek lēsts, ka FMS izplatība ir 2–8% pasaules iedzīvotāju un 2,4% Spānijā [2]. FMS var attīstīties jebkurā vecumā, lai gan parasti tā parādās vecumā no 20 līdz 50 gadiem, taču tā ir konstatēta arī bērnībā. FMS sastopamība sievietēm ir augstāka nekā vīriešiem ar attiecību 10:1 [2]. Zema izglītība un sociālekonomiskais līmenis tiek uzskatīti par slimības attīstības riska faktoriem. FMS gadījumā ļoti bieži sastopamas blakusslimības, piemēram, galvassāpes vai migrēna, hronisks noguruma sindroms un kairinātu zarnu sindroms [1].

Tikai 12–28% pacientu, kas tika identificēti iedzīvotāju aptaujās un kuri atbilda Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR) 1990. gada kritērijiem, tika diagnosticēti ar FMS [1]. Fibromialģijas diagnoze tika ierosināta 90. gados, ņemot vērā jutīguma punktu konstatējumus, ko ārsts atzīmē, pētot simptomus, uz kuriem atsaucas pacients (sāpes pie spiediena noteiktos ķermeņa punktos bez citām izmaiņām); tomēr 2010. gadā kā jauni diagnostikas kritēriji tika ierosinātas divas pacientu sniegtas anketas — vispārināts sāpju indekss (plaši izplatīts sāpju indekss (WPI)) un simptomu smaguma skala (simptomu smaguma rādītājs (SS-score)) [3]. . Ņemot vērā visu, lielākā daļa pētījumu ir novirzījuši uzmanību no etioloģijas uz simptomu pārvaldību.

Nesen vairāki pētījumi ir parādījuši, ka oksidatīvais stress ir iesaistīts FMS patofizioloģijā [4,5]. Pacientiem ar FMS lipīdu peroksidācijas līmenis plazmā ir pazemināts, atspoguļojot reaktīvo skābekļa sugu (ROS) intracelulāro veidošanos [6]; karbonilēto proteīnu līmenis ir augsts arī kā membrānas bojājumu izraisīto ROS galaprodukti [7,8]. Tomēr ir novērota arī kopējās antioksidantu kapacitātes vai antioksidantu enzīmu, piemēram, katalāzes vai superoksīda dismutāzes, samazināšanās [7–9], kā arī saistība starp toksisko smago metālu un būtisko metālu līmeni plazmā ar oksidatīvā stresa marķieriem [10]. ]. Koenzīma Q10 (CoQ10) plazmas sadalījuma izmaiņas, kas izraisa elpošanas ķēdes disfunkciju, ietekmējot mitohondriju atdalošos proteīnus, un augstāks ROS ražošanas līmenis mononukleārajās šūnās ir pierādīts arī FMS pacientiem [11].

ROS ir iesaistītas sāpju etioloģijā, kas ir svarīgs FMS simptoms [12]. Patofizioloģiskā saikne starp mitohondriju disfunkciju un oksidatīvo stresu joprojām nav zināma, taču FMS patoģenēze tam atbilstu [13]. Vairāki pētījumi [14–16] liecina, ka mitofusīna 2 (Mfn2), ārējās mitohondriju membrānas proteīna, kas mediē mitohondriju saplūšanu, zudums izraisa CoQ10 samazināšanos, izmainītas mitohondriju caurlaidības pārejas poras un ROS veidošanos [17]. Turklāt CoQ10 kontrolē serotonīna līmeni un depresijas simptomus FMS pacientiem [18]. Mfn2 loma CoQ10 regulēšanā optimālai mitohondriju elpošanas ķēdes darbībai nav skaidra, taču ir parādīta pārsteidzoša un jauna Mfn2 loma terpenoīdu biosintēzes ceļa uzturēšanā, kas nepieciešama mitohondriju CoQ10 ražošanai [17]. Turklāt citi pētījumi ir parādījuši, ka peroksisomu proliferatora aktivētais receptoru gamma koaktivators-1alfa (PGC-1) signālu ceļš var regulēt Mfn2 gēnu un proteīnu ekspresiju [19].

FMS tiek definēta kā hroniska nezināmas etioloģijas slimība, un tā ir daļa no dažādiem sindromiem, kuriem nav ne precīzas klasifikācijas, ne īpašu testu, kas ļautu tos diagnosticēt. Tam ir liela ietekme uz pacientu dzīves kvalitāti, un dažos gadījumos tas rada invaliditāti [2,20]. Lai gan šis sindroms tiek uzskatīts par psihosomatisku traucējumu, jaunākie pētījumi liecina, ka FMS ir sāpju kontroles traucējumi smadzeņu līmenī, tāpēc to varētu klasificēt kā centrālo sensibilizācijas sindromu [2]. Tā kā FMS ir ārkārtīgi sarežģīts sindroms ar mainīgu simptomu ainavu un joprojām nezināmu etioloģiju, tā farmakoloģiskā ārstēšana parasti ir vērsta uz trauksmes un sāpju mazināšanu, pacienta garastāvokļa/emocionālā stāvokļa uzlabošanu vai cīņu pret nakts miega traucējumiem un/vai bezmiegu. . Vairākos garastāvokļa traucējumos, piemēram, sezonālā afektīvā, bipolārā un smagā depresijā, galvenie simptomi ir miega traucējumi un diennakts ritmi [21]. Melatonīns, neirohormons, ko galvenokārt sintezē čiekurveidīgs dziedzeris, diennakts shēmā, sasniedzot maksimālo līmeni naktī un atrodas suprahiasmatiskā kodola kontrolē [22], ir gan diennakts ritma, gan miega marķieris un regulators [21]. Ir ziņots par izmaiņām melatonīna sintēzē un MT1 un MT2 receptoru ekspresijā pacientiem ar garastāvokļa traucējumiem, piemēram, MT1 receptori ir saistīti ar trauksmei un obsesīvi-kompulsīvai uzvedībai un MT2 melatonīna receptori ir saistīti ar depresīvu. līdzīgu uzvedību, un tam var būt nozīme smagas depresijas patoloģijā [21,23]. Zāles, ko lieto FMS, ir antidepresanti, pretiekaisuma līdzekļi, muskuļu relaksanti un sedatīvi hipnotiski līdzekļi. Pētījumi, kuros tika apvienotas vairākas zāles (milnaciprams + pregabalīns vai paracetamols + tramadols), uzlaboja slimības simptomus [24,25]. Melatonīns viens pats vai saistīts ar antidepresantiem var būt iesaistīts endogēnās sāpju modulējošās sistēmas modifikācijā fibromialģijas gadījumā [26]. Viena no šādām stratēģijām ietver mērķēšanu uz melatonīna receptoriem, jo ​​melatonīnam ir galvenā loma diennakts ritmu sinhronizācijā, kas, kā zināms, ir traucēti depresīvos stāvokļos, un tāpēc to var apsvērt arī FMS terapeitiskajā pieejā [27, 28].

2. Melatonīna loma fibromialģijā

Melatonīns ir zemas molekulmasas indolamīns (N-acetil-5-metoksitriptamīns), kas sintezēts no aminoskābes L-triptofāna, kas atrodas dzīvniekos, augos un pat vienšūnu organismos. Melatonīns tiek ražots epifīzes galvenajā šūnā, pinealocītos, un zīdītājiem to kontrolē apkārtējā gaisma. Neskatoties uz vienkāršu struktūru, melatonīns ir spēcīgs endogēns antioksidants [29]. Turklāt tas ir iesaistīts reprodukcijas [30], imūnmodulācijas [31] un bioloģisko ritmu [32] kontrolē, uzlabo garastāvokli [33] un tai piemīt pretiekaisuma iedarbība [34,35].

2.1. Melatonīna receptoru izraisītā iedarbība un tā iesaistīšanās fibromialģijā

Daudzas melatonīna darbības ir saistītas ar G-proteīnu saistītiem receptoriem MT1 un MT2. Ir arī zināms, ka melatonīns saistās ar hinona reduktāzes II enzīmu, kas iepriekš tika definēts kā MT3 receptors. Funkcionāli MT1 un MT2 ir atšķirīgas fizioloģiskas lomas. Piemēram, MT1 mediē melatonīna regulētu sirds vazokonstrikciju [36,37], savukārt MT2 aktivācija paplašina sirds asinsvadus un modulē iekaisuma, kā arī imūnās atbildes [38]. Jaunāks pētījums parādīja, ka MT1 var arī modulēt ar bioloģisko pulksteni saistītu gēnu ekspresiju, jo vairuma pulksteņa gēnu ekspresija ir samazināta MT1 nokautu peļu hipofīzē, bet ne MT2 nokautajām pelēm [39]. Melatonīns darbojas kā dabisks ligands ar retinoīdiem saistīto kodolhormonu receptoru saimei [40,41]. Imūnmodulējošā iedarbība un, iespējams, arī daļa no diennakts efektiem ir daļēji saistīta ar melatonīna aktivāciju kodolreceptoros, kas nomāc 5-lipoksigenāzes mRNS ekspresiju cilvēka B šūnu līnijās [42]. Turklāt melatonīnu var aktivizēt, saistoties ar intracelulāriem proteīniem, piemēram, kalmodulīnu, kas piedalās otrā ziņojuma signāla transdukcijā; tas tieši antagonizē kalmodulīna saistīšanos ar Ca2+ [43]. Visbeidzot, melatonīnam ir svarīga antioksidatīva iedarbība, kas ir plaši pētīta dažādos patoloģiskos apstākļos, kas saistīti ar brīvajiem radikāļiem un saistītiem reaģentiem, piemēram, išēmija/reperfūzija, iekaisums, jonizējošais starojums un mitohondriju toksīni [44,45]. Ir ierosināts, ka melatonīns arī pastiprina brīvo radikāļu izņemšanu, izmantojot neenzimatisku elektronu ziedošanas procesu [46, 47].

2.2. Melatonīna mijiedarbība ar receptoriem, kas saistīti ar sāpēm FMS

Tā kā gan melatonīna sekrēcija, gan sāpju uztvere seko diennakts ritmam, daudzi pētnieki ir apstiprinājuši, ka melatonīnam ir būtiska loma sāpju regulēšanā fizioloģiskos apstākļos [48,49]. Piemēram, melatonīna MT2 receptoru agonistiem nepieciešama mu-opioīdu receptoru (MOR) aktivizēšana, lai radītu antialodīniskus efektus, ti, sāpju reakciju uz netoksiskiem stimuliem, iesaistot MOR un MT2 receptorus, modulējot lejupejošos antinociceptīvos ceļus periakveduktālajā pelēkajā zonā. smadzeņu stumbra [50,51].

-endorfīni, gamma-aminosviestskābes (GABA) receptori, slāpekļa oksīda (NO)-arginīna ceļš un opioīda 1 receptori var būt saistīti ar melatonīna izraisītu pretsāpju iedarbību. Melatonīns var modulēt GABA receptoru darbību [52], palielinot GABA koncentrāciju par 50% [53]. Melatonīns palielina endorfīnu izdalīšanos no hipofīzes, kuru antagonists var arī kavēt melatonīna izraisītu antinociceptīvu iedarbību [54,55]. Turklāt naloksons var antagonizēt melatonīna izraisītu ilgstošu atsāpināšanu [56]. MOR mRNS ekspresija seko diennakts modelim, kur MOR ir vairāk izteikti vēlīnā gaismas fāzē un mazāk tumšajā fāzē. MT2−/− nokautām pelēm MT2 endogēnā tonusa trūkums var aktivizēt neironu kompensācijas mehānismus, palielinot Penk mRNS ekspresiju rostrālajā ventromediālajā medulā (RVM), izraisot endogēnā opioīda encefalīna regulēšanu centrālajā līmenī, kas iesaistīts sāpju modulācija. Šie atklājumi var apstiprināt hipotēzi, ka MT2 receptoram ir īpaša loma nocicepcijā, īpaši neaktīvā fāzē (dienā), kad MT2 smadzenēs ir vairāk. Tādējādi paaugstinātā jutība MT2-/- naktī varētu būt saistīta ar MOR ierobežoto pieejamību šajās lejupejošā antinociceptīvā ceļa zonās [57]. Ir konstatēts, ka melatonīns samazina iekaisuma sāpes, iespējams, bloķējot NO ražošanu ar inducējamu NO sintāzes palīdzību un NO-cikliskā GMP signālu pārraidi [58, 59]. Melatonīns var arī veicināt tā pretsāpju aktivitāti, mijiedarbojoties ar benzodiazepinerģiskiem, muskarīna, nikotīna, serotonīnerģiskajiem un 1, kā arī 2 adrenerģiskajiem receptoriem, kas atrodas centrālajā nervu sistēmā un muguras smadzeņu muguras ragā. Tās antinociceptīvo iedarbību var radīt arī, ietekmējot sigmas sistēmu, dopamīnerģiskos receptorus un glutamaterģiskos receptorus (NMDA tips) [60,61]. Melatonīna kā pretsāpju un anksiolītiska medikamenta efektivitāte ir pierādīta dažādos sāpju modeļos ar dzīvniekiem, kā rezultātā tas tika lietots terapeitiski dažādos apstākļos, kas liecina par tā klīnisko lietderību vidēji smagu hronisku sāpju [62], iekaisuma [63], sezonāli afektīvi traucējumi un miega traucējumi [64]. Turklāt melatonīns kavē trombocītu agregācijas fizioloģisko procesu, kā arī ATP un serotonīna izdalīšanos [65], radot nakts izmaiņas cilvēka trombocītu jutībā pret melatonīnu [66]. Melatonīna maksimālā ietekme uz trombocītu aktivitāti pārsniedz melatonīna koncentrācijas maksimumu [65]. Ir ziņots par augstāku fibrinogēna ekspresiju un trombocītu sadalījuma izmaiņām fibromialģijas gadījumā [67].

2.3. Melatonīna ietekme diennakts ritmu izmaiņu uzlabošanā FMS

Melatonīns ir iesaistīts diennakts ritma sinhronizācijā un līdz ar to noguruma un miega un nomoda ritma regulēšanā [68]. Tas arī palielina endogēno sāpju kavēšanas mehānismus un garastāvokli. Rezultātā fizioloģiskie procesi, ko uztur melatonīna pieejamība, ir būtiski svarīgi FMS klīniskajiem simptomiem, tostarp kognitīviem traucējumiem, izsīkumam, pastāvīgam sāpēm un miega traucējumiem. Zems serotonīna un triptofāna līmenis, kas ir melatonīna prekursori, ir saistīts ar dažādiem simptomiem FMS pacientiem, liekot secināt, ka melatonīnam var būt nozīme FMS etioloģijā [1, 69].

Lai gan vairākos pētījumos slimība ir analizēta no dažādiem viedokļiem [70–74], pamatojoties uz melatonīna diennakts spēju un tās ietekmi uz miega un nomoda ciklu, Zannette et al. izstrādāja dubultmaskētu randomizētu kontrolētu pētījumu, lai novērtētu indolamīnu FMS pacientiem [26].

Polisomnogrāfija ir “zelta standarts” miega novērtēšanai, taču aktivitāte ir izmantota vairāk nekā 25 gadus, lai novērtētu miega un nomoda uzvedību un vāktu datus par kustību [75–78]. Amerikas miega traucējumu asociācija noteica aktivitātes izmantošanu, kuras precizitāte ir 86%, kā derīgu metodi noteiktu miega pētījumu un miega medicīnas jomu novērtēšanai [79]. Tāpēc daudzi pētnieki ir izmantojuši un izmanto šo metodi FMS jomā [80–82].

Daži pētījumi ir parādījuši, ka miega un nomoda traucējumus, tostarp agru pamošanos, bezmiegu, neatjaunojošu miegu un sliktu miega kvalitāti, lielai daļai FMS pacientu [83] var izraisīt defekti triptofāna un serotonīna, proti, prekursoru, ražošanā. melatonīna [84], kas var izskaidrot zemāku melatonīna sintēzi nakts laikā. Garenvirziena placebo kontrolētā modelī [77] pēc miega hronobioloģisko parametru novērtēšanas visefektīvākā melatonīna deva (pēc kopējā uzlaboto parametru skaita) bija robežās no 6 līdz 15 mg 10 dienas, kā Uzlabojums tika iegūts sešos no septiņiem analizētajiem miega parametriem (pieņemtais miegs, nekustīgums, reālais miega laiks, miega efektivitāte, miega latentums un kopējā nakts aktivitāte), kad tika ievadīta 15 mg melatonīna deva dienā [77]. Tomēr divos izmēģinājuma pētījumos ir ierosināts, ka 3 mg melatonīna dienā 30 dienas un 6 mg dienā 10 dienas uzlaboja miega traucējumus [85,86]. Līdz ar to pētījumos konstatētās atšķirības var būt saistītas ar pacientu klīniskajiem profiliem un atšķirībām eksperimentālajā plānojumā vai ārstēšanas ilgumā (30–60 dienas pret 10 dienām). 1. tabulā ir apkopoti šie pētījumi.

Rezultāti, kas iegūti ar aktivitāti, ir apstiprināti ar tiem, kas iegūti, veicot subjektīvu miega analīzi, izmantojot Pitsburgas miega kvalitātes indeksu (PSQI). Šo anketu plaši izmanto miega kvalitātes un traucējumu noteikšanai [88–90]. Šīs anketas spāņu versija ir efektīvs instruments, lai izmērītu subjektīvo miega kvalitātes uztveri spāņu pacientiem ar FMS [90]. Castaño et al. parādīja, ka pacientu uztvere par viņu miega kvalitāti bija pozitīva pēc 6 mg melatonīna lietošanas 10 vai 15 dienas [77,78], un viņi piekrita citiem pētījumiem [87]. Palielinot melatonīna devu, tika novēroti labāki rezultāti attiecībā uz palielinātu atpūtu naktī.

Svarīgi, ka atšķirības rezultātos, kas iegūti pēc miega kvalitātes novērtēšanas pēc aktivitātes un PSQI, varētu būt tāpēc, ka melatonīns kalpo kā hronobiotiska ķīmiska viela, kā arī ir iesaistīts sāpju veidos. Melatonīna līmenis FMS pacientiem ir mainīts, tumšajā laikā sekrēcija ir zemāka un dienas laikā palielinās [91]. Izmaiņas melatonīna sekrēcijā maina diennakts ritmu un miega arhitektūru, kas var saasināt depresijas simptomus, nogurumu un sāpes, vienlaikus maskējot spēju tos regulēt [92].

2.4. Melatonīna ietekme uz sāpēm un miega kvalitāti FMS

Melatonīns tika ierosināts kā potenciāls FMS ārstēšanas līdzeklis tā pretsāpju, anksiolītisko un hronotropo īpašību dēļ [33,52,84,85]. Iepriekš melatonīns ir bijis efektīvs miega traucējumu ārstēšanā smagas depresijas traucējumu gadījumā, kad to lietoja lēnas darbības veidā kopā ar standarta antidepresantu ārstēšanu ar fluoksetīnu [93]. No otras puses, ramelteons, kam ir augsta selektivitāte pret MT1/MT2 receptoriem un maza afinitāte pret citiem receptoriem, piemēram, opioīdiem, cita starpā, ir bijis noderīgs bezmiega simptomu mazināšanai ģeneralizētas trauksmes gadījumā [94]. Pat sezonālu afektīvu traucējumu (VAD), piemēram, ziemas depresijas, kam ir diennakts komponents, gadījumā melatonīna lietošana ir ieteicama pēcpusdienā līdzās spilgtai rīta gaismai ne tikai diennakts ritma traucējumu izraisītu miega traucējumu ārstēšanai, bet arī antidepresantu iedarbība [95]. Šķiet saprātīgi ierosināt jaunus pētījumus, lai novērtētu melatonīna terapeitiskās indikācijas nesezonālas depresijas, kā arī citu miega un psihisku traucējumu gadījumā, kuros var analizēt diennakts komponentu, kas varētu būt klāt [95] melatonīna terapijas īstenošanai kā koadjuvants pret FMS. FMS ārstēšana ar melatonīnu var uzlabot simptomus, regulējot diennakts ritma sinhronizāciju un tieši ietekmējot sāpju ceļus un/vai sāpes regulējošo signālu molekulu daudzumu [24,49,77,78]. Ja melatonīns var uzlabot sāpes FMS pacientiem, tas, visticamāk, uzlabos miega kvalitāti; tāpēc, lai noskaidrotu šo aspektu, ir nepieciešami vairāk randomizēti kontrolēti pētījumi.

Skaitliskā sāpju skala, ko parasti izmanto klīniskajā praksē, atklāja, ka pacientu uztverto sāpju intensitāte ievērojami samazinājās pēc melatonīna uzņemšanas dažādās devās, no 3 mg/dienā līdz 15 mg/dienā 10 dienas, īpaši. no devas atkarīga efekta iegūšana [78]. Tādējādi sāpju samazināšanās varētu būt saistīta ar cirkulējošā melatonīna palielināšanos, ko netieši mēra kā urīna 6-sulfatoksimelatonīnu (aMT6-), galveno melatonīna metabolītu urīnā, kas precīzi atspoguļo nakts melatonīnu plazmā [96. ]. Melatonīna pretsāpju iedarbība ir apstiprināta FMS pacientiem, bet ar ilgāku ārstēšanas periodu: 3 mg/dienā 30 dienas [85]; 5 mg/dienā 8 nedēļas [86]; un 10 mg/dienā 6 nedēļas [26].

Paaugstināta nocicepcija var būt saistīta ar melatonīna ražošanas izmaiņām FMS pacientiem, kas klīniski var izpausties kā hiperalgēzija un/vai alodinija [60,84,91]. Kombinētās terapijas pētījumi, kuros izmantoja melatonīnu un fluoksetīnu [87] vai amitriptilīnu [26], ir piedāvājuši papildu pierādījumus par melatonīna efektivitāti FMS ārstēšanā un pastiprinājuši vajadzību pēc papildu pētījumiem par citām vienlaikus lietojamām zālēm. Tomēr dati par kombinēto terapiju ir nepietiekami, lai noteiktu optimālās alternatīvas, un ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai noteiktu šo iespēju FMS [12].

2.5. Melatonīna un kortizola saistība fibromialģijas simptomos

Uzlabotā garastāvokļa un fiziskā stāvokļa uztvere pacientiem ar FMS, kā noteikts vizuālajā analogajā skalā (VAS), pēc melatonīna (15 mg) palielinājās, salīdzinot ar pamata stāvokļiem [78]. Melatonīns un kortizols ir iesaistīti garastāvokļa regulēšanā, kā arī sāpju un trauksmes modulācijā [33, 91, 97]. Ietekmi uz garastāvokli vismaz daļēji var saistīt ar melatonīna uzņemšanu. Kopumā pacientiem ar FMS ir augsts trauksmes un depresijas simptomu līmenis, kas palielina sāpju uztveri un simptomu somatizāciju, būtiski ietekmējot viņu dzīves kvalitāti [98]. Pēc melatonīna terapijas no 3 mg/dienā līdz 15 mg/dienā “State-Anxiety”, tas ir, trauksme, kas personai īslaicīgi ir, tika samazināta, salīdzinot ar trauksmi, kas pacientam bija sākotnējā stāvoklī [77]. Tomēr "īpašība-trauksme", ti, trauksme, kas tiek uzskatīta par subjekta latentu iezīmi, nebija modificēta. Melatonīna uzņemšana šiem pacientiem palīdzēja kompensēt nelīdzsvarotību hipotalāma–hipofīzes–virsnieru (HPA) asī [99], kas arī ietekmē stresa un trauksmes līmeni [100, 101].

Pacientiem ar FMS ir konstatētas izmaiņas ne tikai melatonīna sekrēcijas modelī, bet arī serotonīna un kortizola modelī [28]. Fizioloģiskā līmenī veseliem cilvēkiem melatonīna koncentrācija dienā ir zema un kortizola līmenis ir augsts, un otrādi naktī. FMS pacientiem šī attiecība ir pretēja, tāpēc viņiem dienas laikā parasti ir neparasti zems kortizola līmenis. Tādējādi melatonīna ārstēšana šiem pacientiem varēja palīdzēt kompensēt nelīdzsvarotību HPA asī. Nesen melatonīns (9–15 mg desmit dienas) atkarībā no devas samazināja kortizola koncentrāciju urīnā [78]. Lai gan joprojām pastāv domstarpības par kortizola līmeni pacientiem ar FMS, ņemot vērā kortizola paraugu ņemšanas metožu lielo atšķirību un atšķirīgo savākšanas laiku, pacientiem ar FMS ir HPA ass regulēšanas traucējumi [102–106]. Mērot kortizola līmeni pirmajā tukšajā rīta urīnā, tiek noteikts līmenis, kāds cilvēkam bija iepriekšējā naktī. Pēc urīna un seruma kortizola līmeņa novērtēšanas pacientiem ar FMS tika iegūti zemāki rādītāji no rīta, salīdzinot ar kontroli [107, 108]. No otras puses, Mahdi et al. (2011) konstatēja paaugstinātu kortizola koncentrāciju serumā naktī [28]. Castaño et al. novēroja trauksmes līmeņa, garastāvokļa, sāpju un dzīves kvalitātes uzlabošanos pēc melatonīna ievadīšanas [78]. Tā kā melatonīnam ir inhibējoša iedarbība uz kortizola sekrēciju [109], šķiet saprātīgi, ka abu izmainīto līmeņu atjaunošana var uzlabot hronodirupciju. Lietojot melatonīnu naktī, dati liecina, ka no rītiem kortizola līmenis ir zems, ko var uzskatīt par daudzsološu rezultātu, jo tas nozīmē, ka eksogēna melatonīna ievadīšana veicināja neparasti augstā kortizola līmeņa pazemināšanos naktī šiem pacientiem. .

Alternatīvi, lai noteiktu šīs slimības adekvātas ārstēšanas efektivitāti, ir jānovērtē ne tikai ieguvumi, kas iegūti saistībā ar trauksmi, emocionālo stāvokli, sāpēm un/vai miegu, bet arī tās ietekme uz cilvēka dzīves kvalitāti. pacients. Šajā ziņā fibromialģijas ietekmes anketa (FIQ) ir visplašāk izmantotā. Castaño et al. atklāja, ka 9, 12 un 15 mg melatonīna ievadīšana uzlaboja FIQ rādītājus [78]. Jo īpaši bija nepieciešams īss periods (tikai 10 dienas katrai devai), lai novērotu melatonīna labvēlīgo ietekmi. De Zanette et al. [26] parādīja, ka 10 mg melatonīna dienā 6 nedēļas uzlaboja arī FIQ rādītājus. Citi autori konstatēja būtisku kopējo FIQ punktu samazināšanos ar mazākām melatonīna devām, piemēram, 5 mg/dienā, taču bija nepieciešami ilgāki ievadīšanas periodi, 8 nedēļas [86].

SF-36 anketa (SF-36) sniedz informāciju par ar veselību saistītu dzīves kvalitāti un klasificē to dažādās dimensijās (fiziskā funkcija, sociālā funkcija, loma — fiziskā, loma — emocionālā, vitalitāte, ķermeņa sāpes , garīgā veselība un vispārējā veselība). Ir pierādīts, ka melatonīna ievadīšana 9 mg dienā 10 dienas uzlabo četras no astoņām SF -36 novērtētajām dimensijām. Pēc 15 mg/dienā 10 dienas visi novērtētie izmēri ievērojami uzlabojās. Citiem vārdiem sakot, visi pacienti paziņoja, ka uzlabojās viņu emocionālais un veselības stāvoklis, sociālās attiecības un vitalitāte [78]. Vairāku anketu rezultāti apkopoti 2. tabulā.

Var uzskatīt, ka glikokortikoīdi ir spēcīgi iekaisuma inhibitori, kuriem ir terapeitiska iedarbība fibromialģijas gadījumā [110]. Galvenās klīniskās pazīmes (nogurums un sāpes) ir saistītas ar traucētiem glikokortikoīdu receptoru signālu ceļiem, nevis ar glikokortikoīdu koncentrācijas samazināšanos, jo glikokortikoīdu jutības samazināšanās ir saistīta ar palielinātu noguruma biežumu [110]. Nogurums, sāpes, galvassāpes, migla smadzenēs, garastāvoklis un miega traucējumi ir simptomi, kas parasti rodas pacientiem pēc Covid-19. Šos simptomus var uzskatīt par centrālās sensibilizācijas izpausmēm [111]. Nogurums ir viens no galvenajiem simptomiem ar centrālo sensibilizāciju saistītu traucējumu gadījumā [112], kas liek izvirzīt hipotēzi, ka centrālā sensibilizācija varētu būt hronisku sāpju pacientu un pacientu ar stāvokli pēc COVID{9}} pamata etioloģija [113]. . Ir ierosināts kopīgs patogēns mehānisms, jo ir līdzības starp encefalomielītu/hroniska noguruma sindromu, FMS un post-COVID sindromu [114].

Fibromialģijas gadījumā tiek ierosināts izjaukt līdzsvaru starp pro- un pretiekaisuma citokīniem par labu pro-iekaisuma citokīniem. Citokīni tiek atbrīvoti gan no imūnām (monocīti, T šūnas un makrofāgi), gan no neimūnām šūnām (Švana šūnas, fibroblasti, mikroglia un astrocīti) [115, 116]. Tiek uzskatīts, ka vairāki gēnu varianti ir saistīti ar citokīnu izdalīšanos un iekaisuma stāvokli FMS [117–119].

2.6. Melatonīns un tā nozīmīgā antioksidanta loma FMS

Ir ierosināts, ka oksidatīvās spējas samazināšanās ir saistīta ar FMS patofizioloģiju [120, 121]. Oksidētāju/antioksidantu līdzsvars var būt svarīgs šīs slimības gadījumā. Kopējā urīna antioksidantu kapacitāte, kas noteikta FMS pacientu serumā, palielinājās ar melatonīna devām 9, 12 un 15 mg dienā 10 dienas ar no devas atkarīgu efektu [77]. Ņemot vērā labi zināmās melatonīna antioksidanta īpašības, šie efekti var būt saistīti ar paaugstinātu cirkulējošā melatonīna koncentrāciju šiem pacientiem. Lielākā antioksidanta iedarbība sakrita ar lielāko aMT{9}} līmeņa pieaugumu [77].

Turklāt pieaug interese par melatonīna saistīšanās vietas MT3 identificēšanu kā hinona reduktāzi QR2 (NQO2) [122], kas ir iespējamais "receptors", kas atrodas zīdītāju smadzenēs [123]. Tādā veidā šis atklājums, kas iegūts, novērojot saistīšanās vietu [122] un izmantojot izotermisko titrēšanas kalorimetriju [123] gan centrālajā, gan perifērajā kāmja audos, kā arī cilvēka enzīma NQO2 līdzkristalizācijā ar melatonīnu [124,125]. , veido oriģinālu saistīšanās profilu un ļoti ātru ligandu apmaiņas kinētiku, salīdzinot ar diviem melatonīna G savienotajiem receptoriem, MT1 un MT2 [122]. QR2 oksidoreduktīvās īpašības izceļ metodi melatonīna antioksidanta funkcijas sākuma enzīmu izpētei, jo šis enzīms ir ceturtais molekulārais mērķis, lai izpētītu daudzos melatonīna darbības aspektus pēc MT1, MT2 un transferāzes arilalkilamīna N-acetiltransferāzes, kas. kontrolē melatonīna biosintēzi [122]. Iespējamā MT3 saistvielu spēja inhibēt QR2 var būt saistīta ar vairākiem nozīmīgiem patoloģiskiem stāvokļiem, jo ​​īpaši no QR2-atkarīgās radikāļu skābekļa sugu veidošanās, kas prasa turpmāku izpēti. Ir ierosināts, ka farmakoloģiskās melatonīna koncentrācijas, piemēram, 100 µM un vairāk, var kavēt QR2 aktivitāti, kas tiek uzskatīta par iepriekš nosaukto mitohondriju kompleksu I, sauktu arī par NADH: ubihinona oksidoreduktāzi [126]. Tāpēc FMS etioloģijā varētu būt iesaistīta MT3 / QR2 iespējamā loma mitohondriju disfunkcijā oksidatīvā stresa dēļ.

2.7. Oksidatīvais stress un neiroiekaisumi FMS

Fibromialģiju var uzskatīt par centrālo sensibilizācijas sindromu, jo tās dominējošais patogēnais mehānisms ir sāpju regulēšanas izmaiņas smadzeņu līmenī [127]. Neironu šūnas ir neaizsargātas pret reaktīvo skābekļa sugu uzbrukumiem un lipīdu peroksidāciju. Vairāki pētījumi ir parādījuši paaugstinātu oksidatīvā stresa marķieru līmeni FMS [128, 129]. Mitohondriju disfunkcija, traucēta bioenerģētika un samazināts antioksidantu enzīmu līmenis tiek uzskatīti par oksidatīvā stresa un iekaisuma pamatfaktoriem FMS. Centrālais neiroiekaisums, ko izraisa paaugstināts citokīnu un neirotrofisko faktoru līmenis cerebrospinālajā šķidrumā, un centrālā sensibilizācija ir cieši saistīti FMS [129]. P viela, no smadzenēm iegūtais neirotrofiskais faktors, glutamāts, nervu augšanas faktors un vairāki iekaisuma mediatori aktivizē glia šūnas, kas ražo pro-iekaisuma citokīnus, kas izraisa neiroiekaisumu. Šī parādība palielina nociceptīvā ievades centrālo apstrādi un veicina hroniskas sāpes, alodiniju un hiperalgēziju FMS. Kā pierādījums par centrālo neiroiekaisumu, IL-8 intratekālā koncentrācija fibromialģijas pacientiem ir paaugstināta, salīdzinot ar veselām kontrolēm [130], un tas varētu būt saistīts ar glia šūnu aktivāciju. Paaugstināta IL-8 koncentrācija ar IL-1 trūkumu liecina, ka FMS simptomus izraisa simpātiskā nervu sistēma, nevis ar prostaglandīniem saistītie ceļi [130, 131]. Eksogēnais melatonīns samazināja iekaisuma marķieru, IL-1, 6 un 8, un TNF līmeni, un tas ir ierosināts kā noderīgs līdzeklis iekaisuma traucējumu profilaksei un adjuvantai ārstēšanai [132].

【Lai iegūtu plašāku informāciju:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】