Atmiņas veidošanās ir atkarīga gan no sinapsēm specifiskām sinaptiskā spēka modifikācijām, gan no šūnām raksturīgām uzbudināmības palielināšanās

Kontaktpersona: Odrija Huaudrey.hu@wecistanche.com

Abstrakts

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 neatkarīgi modificējamas sinapses, informācijas uzglabāšanas potenciāls, izmantojot sinaptisko modifikāciju, ir milzīgs. Tomēr nesenais darbs liecina, ka CREB mediētās globālās izmaiņas neironu uzbudināmībā arī spēlē izšķirošu lomu atmiņas veidošanā. Tā kā šīm globālajām izmaiņām ir neliela informācijas uzglabāšanas spēja salīdzinājumā ar sinaptisko plastiskumu, to nozīme atmiņas funkcijās nav skaidra. Šeit mēs pārskatām jaunizveidotos pierādījumus par CREB atkarīgo uzbudināmības kontroli un apspriežam divus iespējamos mehānismus. Pirmkārt, no CREB atkarīgās pārejošās neironu uzbudināmības izmaiņas veic atmiņas sadales funkciju, nodrošinot, ka atmiņa tiek saglabāta tā, lai atvieglotu notikumu efektīvu sasaisti ar laika tuvumu (stundām). Otrkārt, šīs izmaiņas var veicināt šūnu montāžas veidošanos atmiņas konsolidācijas fāzē. Nav bijis skaidrs, vai šādas globālās uzbudināmības izmaiņas un vietējie sinaptiskie mehānismi papildina viens otru. Šeit mēs apgalvojam, ka abi mehānismi var darboties kopā, lai veicinātu noderīgu atmiņas funkciju.

Molekulāro, šūnu un tīkla mehānismu noskaidrošana, kas ir pamatā mācībām un atmiņai, ir bijis galvenais mūsdienu neirozinātnes mērķis. Nozīmīgā agrīnā ieguldījumā Donalds Hebs ierosināja, ka asociācijas, kas veido atmiņu, tiek saglabātas, izmantojot no aktivitātes atkarīgas izmaiņas sinapses stiprumā!. Daudz turpmāko darbu ir parādījis, ka sinapses faktiski tiek stiprinātas atkarībā no aktivitātes, kā to paredzējis Hebs, un tas notiek, izmantojot LTP (un papildu ilgtermiņa depresijas (LTD) procesu)3. Kanoniskajā LTP formā, kas atrodama CAI hipokampu sinapsēs, LTP indukcija ir atkarīga no noteikta veida glutamāta receptoru NMDAR un no bioķīmiskās kaskādes, ko ierosina un uztur bagātīgs sinaptiskais proteīns, kalcija/kalmodulīna atkarīgā proteīna kināze II (CaMKII)3. . Svarīgi, ka ģenētiskās modifikācijas, kas traucē NMDAR vai CaMKII funkciju, ne tikai bloķē LTP, bet arī rada pamatīgus mācīšanās un atmiņas uzglabāšanas trūkumus. Un otrādi, gandrīz visas mutācijas, kas uzlabo atmiņu, uzlabo arī LTP. Cits darbs ir parādījis, ka LTP, kas vienreiz izraisīts mācīšanās laikā, var tikt divvirzienu modificēts ar LTD / LTP līdzīgu stimulāciju, tādējādi izraisot gan atmiņas vadītas uzvedības samazināšanos, gan atkārtotu parādīšanos8. Hipokampu piramīdas neironiem ir vairāk nekā 10,{13}} sinapses, un, tā kā katru sinapsi var neatkarīgi modificēt ar LTP (ti, LTP ir specifiska sinapsei), pat vienam neironam ir iespaidīga informācijas uzglabāšanas jauda. Turklāt skaitļošanas analīze rāda, ka sinaptiskā stipruma modifikācija ar LTP ir pietiekama, lai radītu sadalītu atmiņas krātuvi neironu tīklos10 Kopumā šie atklājumi ir noveduši pie plaši izplatīta viedokļa, ka LTP nodrošina atmiņas uzglabāšanu.

Tomēr uzkrājas pierādījumi, ka sinapsēm raksturīgās izmaiņas nav vienīgais neironu izmaiņu veids, kas nepieciešams atmiņas funkcijām. Proti, globālo neironu īpašību modifikācijai ir arī svarīga loma mācībās un atmiņā. Pierādījumi par šādām izmaiņām sākotnēji tika iegūti bezmugurkaulnieku preparātos, ko izmantoja, lai pētītu presinaptisko atvieglojumu2, kas ir īslaicīgas uzvedības sensibilizācijas pamatā. Šis atvieglojums ietver presinaptiskās uzbudināmības palielināšanos, ko izraisa K plus vadītspējas samazināšanās3. Cits darbs parādīja, ka Hermissendal kondicionēšana palielināja neironu uzbudināmību, samazinot K* vadītspēju. Pēc tam ar mācīšanos saistīto uzbudināmības izmaiņu izpēte tika attiecināta uz mugurkaulniekiem5, un tagad to atbalsta vairāki pierādījumi16-19. Šajā perspektīvā mēs aprakstām šos pierādījumus, kā arī transkripcijas faktora CREB (uz cAMP reaģējošu elementu saistošu proteīnu) kritisko lomu šajā procesā. Pēc tam mēs pievēršamies jautājumam par to, kāpēc mugurkaulnieku neironi, kas var uzglabāt lielu informācijas daudzumu, mainot to daudzās sinapses, arī maina globālās šūnu īpašības, izmantojot transkripcijas regulējumu. Mēs aprakstām divas idejas par to, kā sinaptiskās un transkripcijas modifikācijas sniedz atšķirīgu ieguldījumu kopējā atmiņas veidošanās procesā.

Cistanche un cistanche produktu iedarbība: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Transkripcijas faktora CREB loma atmiņā

Agrīnais darbs ar bezmugurkaulniekiem norādīja uz transkripcijas regulēšanas nozīmi atmiņā20. Tas izraisīja interesi par CREB, jo tas tiek pakļauts fosforilācijas atkarīgai aktivizēšanai, kas mugurkaulnieku hipokampā saglabājas stundām ilgi pēc LTP indukcijas² un mācīšanās2. CREB nozīme atmiņā tagad ir pierādīta, izmantojot divvirzienu manipulācijas ar CREB funkciju2324. Pētnieki ir izmantojuši dažādas metodes, lai negatīvi modulētu CREB, tostarp CREB (īpaši a/6 izoformu) nojaukšanu, antisense oligodeoksinukleotīdu izraisītu CREB traucējumu, RNS traucējumus un mērķtiecīgu ģenētisku mutāciju23, 25-27. Šīs manipulācijas vienmēr izraisa atmiņas deficītu. Un otrādi, aktīvā CREB līmeņa paaugstināšanās uzlabo atmiņu2²8,29.

Otrais progresa vilnis CREB funkcijas izpratnē radās no jaunizveidotiem rīkiem, kas ļāva tieši vizualizēt un manipulēt ar šūnām, kas ir starpnieks atmiņas uzglabāšanā (“atmiņas izsekošanas šūnas). Viena no iegūtajām metodēm izmanto faktu, ka šūnas, kas pakļautas spēcīgai aktivitātei, kā tas notiek atmiņas veidošanās laikā, sintezē paaugstinātu līmeni regulējošo proteīnu klasē, ko dēvē par tūlītējiem agrīniem gēniem (IEG; piemēram, cFos un loka). Jau sen ir zināms, ka šie proteīni tiek ekspresēti šūnās, kas aktivizētas mācīšanās laikā, un to ekspresiju var izmantot, lai identificētu atmiņas izsekojamības šūnas30 Eksperimenti parādīja, ka, palielinot CREB līmeni šūnu apakškopā, palielinājās iespējamība, ka šīs šūnas tiks iekļautas atmiņas izsekot, savukārt CREB līmeņa pazemināšanai bija pretējs efekts31, 32. Apmācītiem dzīvniekiem CREB pārmērīgi ekspresējošām šūnām ir augstāka IEG ekspresija nekā blakus esošajām šūnām. Svarīgi, ka no CREB atkarīga IEG ekspresijas palielināšanās nenotiek neapmācītām pelēm!. Šie rezultāti parāda, ka relatīvie CREB līmeņi var ietekmēt to, kuri neironi ir iekļauti atmiņas izsekošanas parādībā, ko dēvē par atmiņas piešķiršanu. Turpmākie pētījumi parādīja, ka ß inhibīcija un tādējādi pierādīja, ka CREB pārmērīgi ekspresējošās šūnas negatīvi ietekmē atmiņas atsaukšanu 3133-35 šo šūnu nepieciešamību atmiņas izgūšanai.

Pierādījumi, ka CREB modulē šūnu uzbudināmību

Ar kādu mehānismu CREB varētu kontrolēt atmiņas piešķiršanu? Tā kā LTP ir atkarīgs no depolarizācijas līmeņa postsinaptiskajos neironos, CREB var darboties, uzlabojot neironu uzbudināmību un tādējādi palielinot neironu iekļaušanu atmiņas izsekojamībā. Tagad šī iespēja ir pārbaudīta vairākos veidos. Vienā eksperimentu komplektā intracelulāri ieraksti tika iegūti no šūnām, kas pārmērīgi ekspresēja CREB. Kā parādīts 1. attēlā, tāds pats strāvas impulsa stiprums radīja vairāk darbības potenciālu CREB pārmērīgi ekspresējošās šūnās nekā blakus esošajos neironos, kuri nepārspīlēja CREB (skatīt arī atsauci 32,43637. CREB pārmērīga ekspresija izraisīja arī mazāku pēcekspresiju. -hiperpolarizācija (AHP) pēc darbības potenciālu virknes. Tā kā šādus AHP ģenerē Kt kanāli38, šķiet, ka CREB ekspresējošo šūnu pastiprinātā uzbudināmība ir vismaz daļēji saistīta ar samazinātu Kt vadītspēju. Var būt arī uzbudināmības izmaiņas, kas ir atkarīgi no izmaiņām tulkojumā39, taču tās neietilpst šajā pārskatā, jo neietver CREB.

Cita veida eksperiments tika izmantots, lai tieši pārbaudītu, vai manipulācijas ar šūnu uzbudināmību ir pietiekamas, lai ietekmētu šūnas iekļaušanu atmiņas izsekojamībā. Šajos pētījumos vīrusu vektori tika izmantoti, lai uzlabotu uzbudināmību, samazinot K plus kanāla funkciju (ti, izpaužot divu AHP iesaistīto Kt kanālu dominējošās negatīvās formas: KCNQ2 un KCNQ32). Šūnām, kas ekspresē mutantu kanālus, patiešām tika dota priekšroka atmiņas izsekošanai, par ko liecina paaugstināts IEG proteīna loka līmenis, salīdzinot ar līmeni blakus esošajos neinficētajos neironos. Saistītajos eksperimentos šūnu uzbudināmību samazināja Kir2.1 ekspresija, kas ir iekšēji iztaisnojošs efekts. K't kanāls Starp Kir2.1 šūnām varbūtība, ka šūnas bija aktīvas, tika samazināta aptuveni piecas reizes, salīdzinot ar šūnām, kas neizpauž proteīnu, un tas izraisīja samazinātu iekļaušanu atmiņas izsekojamībā. Turpmākie eksperimenti parādīja uzbudināmības izmaiņu nozīmi uzvedības līmenī: kad soļa funkcijas opsīns tika izmantots, lai palielinātu amigdala neironu apakškopas uzbudināmību tieši pirms toņa kondicionēšanas, turpmākie uzvedības eksperimenti parādīja, ka šie neironi tika piešķirti toņa šoka saglabāšanai. kā SOCIation40.

Kopumā šie rezultāti parāda, ka galvenā CREB funkcija ir uzlabot neironu uzbudināmību. 1, 42 un tādējādi modulēt neironu piešķiršanu atmiņas pēdām. Šis uzbudināmības pastiprinājums ar spēcīgu neironu aktivitāti ir pretstatā iekšējās un sinaptiskās vadītspējas modifikācijām, kas ir homeostatiskas, tas ir, ja spēcīga neironu aktivitāte samazina uzbudināmību45. Tas rada jautājumu par to, kāda funkcija varētu būt CREB uzbudināmības uzlabošanai. Neironu tīklu modeļos pārraides uzlabošana ar LTP ir pietiekama, lai radītu atmiņas funkciju, ko tad pievieno no CREB atkarīga uzbudināmības uzlabošana? Viena iespēja ir piešķiršana, bet kāda ir piešķiršanas lietderība? Šie jautājumi ir apskatīti nākamajā sadaļā.

Šūnas funkcijas palielina uzbudināmību

Zemāk mēs vispirms aprakstām vienu hipotēzi par no mācīšanās atkarīgo izmaiņu lomu globālajā uzbudināmībā, kurai ir būtisks eksperimentāls atbalsts. Pēc tam mēs izvirzījām otru un spekulatīvāku iespēju. Šīs hipotēzes viena otru neizslēdz.

Cistanche un cistanche produktu iedarbība: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Hipotēze “Piešķirt, lai savienotu”.

Kā aprakstīts iepriekš, aktivētā CRE daudzuma palielināšanās uzlabo uzbudināmību un tādējādi novirza neironu sadalījumu atmiņas izsekojamībā. Saskaņā ar hipotēzi “Piešķirt saitei”44 šīs izmaiņas veido saikni starp atmiņām par notikumiem, kas notiek dažu stundu laikā viens no otra, un šai saiknei ir svarīga funkcija. Kā aprakstīts iepriekš, sākotnējā mācīšanās rezultātā palielinās CREB daudzums atmiņu kodējošajos neironos, kas ilgst stundas. Iegūtais uzbudināmības pieaugums noved pie tā, ka daudzi no šiem neironiem tiek piesaistīti, lai kodētu jaunu atmiņu, kas veidojas paaugstinātas uzbudināmības periodā. Rezultāts ir tāds, ka divas atmiņas, kas ir kodētas laikā cieši kopā, tiek kodētas ar pārklājošiem neironu ansambļiem; tādējādi abas atmiņas ir saistītas, un šī saikne var būt pamatā atsevišķu notikumu atsaukšanai, kas notiek vairāku stundu laikā (2.a attēls).

Nesenais pētījums parādīja, ka hipokampu neironu ansambļi, kas pārklājas, patiešām tver atmiņas par kontekstiem, kas izpētīti laikā 4. Lai tieši noteiktu, vai pārklājošās šūnas kodē abus kontekstus, autori izmantoja uz galvas piestiprinātu miniatūru fluorescējošu mikroskopu, lai uzraudzītu kalcija pārejas procesus peles hipokampu CAl neironos, kad peles pētīja dažādus kontekstus. Bija lielāka pārklāšanās starp neironu ansambļiem, ko aktivizēja šie konteksti, kad abi konteksti tika izpētīti vienas dienas laikā (ar 5 stundu intervālu), nevis dažādās dienās (ar 7 dienu intervālu) (2.b attēls). Tas sniedz tiešu atbalstu idejai, ka neironu ansambļi, kas pārklājas, kodē atmiņas, kas veidojas tuvu laikā. Šīs neironu pārklāšanās sekas ir tādas, ka šīs atmiņas kļūst uzvedības ziņā saistītas; tika atklāts, ka tad, kad kāds no kontekstiem izraisīja baiļu reakciju, arī peles sāka baidīties no saistītā konteksta, lai gan tās nekad nebija piedzīvojušas neko pretīgu šajā kontekstā (2.c att.).

Papildu atbalsts hipotēzei par piesaisti saitei tika iegūts, manipulējot ar kopīgu neironu specifisko daļu divām atmiņām. Šie pētījumi vispirms parādīja, ka kopīgs amigdalas ansamblis kodē divas dzirdes baiļu atmiņas, kas tiek iegūtas tuvu laikā (6 stundu laikā) un ka šīs atmiņas ir saistītas. Pētnieki demonstrēja šādu kopīgu neironu ansambļu īpašo lomu, tos apklusinot, kas ietekmēja divu no amigdala atkarīgo uzdevumu uzvedības mijiedarbību, bet netraucēja atsevišķu uzdevumu izgūšanu47.

Hipotēze par piešķiršanu saitei pieņem, ka no CREB atkarīgais uzbudināmības pieaugums palielina iespējamību, ka šūna tiks uzbudināta citu atmiņu īslaicīgi ciešas kodēšanas laikā, tādējādi savienojot atmiņas, uzlabojot to sinaptisko savienojumu. Kā minēts, no CREB atkarīgie uzbudināmības palielinājumi nav homeostatiski. Tādējādi pastāv bažas, ka šis uzbudināmības pieaugums var uzlabot LTP un ka pastiprinātās reakcijas var padarīt turpmāko LTP iespējamību, kas, iespējams, var izraisīt nepareizu potenciāciju. Tomēr sinaptiskais spēks ir piesātināms4849, un iegūtais LTP ierobežojums var novērst bažas par nepareizu ierosmi.

Montāžas konsolidācijas hipotēze

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Šī atkārtošana ir ļoti svarīga stabilas atmiņas veidošanai, jo specifiski SWR darbības traucējumi izraisa spēcīgu atmiņas deficītu53-55. Šķiet, ka neironu iesaistīšanos SWR pastiprinās uzbudināmības palielināšanās (skatīt arī 3. atsauci). Tas liek domāt, ka vēl viena no CREB atkarīgā uzbudināmības palielināšanās funkcija ir uzlabot konsolidāciju, kas nepieciešama stabilai atmiņas veidošanai.

CREB aktivizācijas mehānismi un selektivitāte

Ja CREB ir svarīga loma atmiņas piešķiršanā un konsolidācijā, tā aktivizēšanai lielā mērā jāattiecas tikai uz šūnām, kas ir iesaistītas mācībās, un tās ir jāiekļauj atmiņas ansamblī. Darbības potenciāls nav uzticama ar mācīšanos saistītu notikumu norāde, jo tos var izraisīt iepriekš pastiprinātu sinapsu darbība.

Tāpat LTP notikumi sinapsē nav uzticams rādītājs tam, ka šūnai vajadzētu būt daļai no jauna ansambļa, jo LTP var rasties dendrīta filiālē bez somatiskā nātrija tapas 57, 58. Lai izveidotu šūnu uguni un tādējādi to varētu iekļaut ansamblī, var būt nepieciešams, lai vairāki zari tiktu pakļauti sinapses plastiskumam. Tādējādi var būt vēlams, lai CREB tiktu aktivizēts, ja dendrītā ir gan mācību notikumi, gan pietiekami spēcīga depolarizācija, lai izraisītu aizdegšanos. Tādējādi ir vērts atzīmēt, ka ceļi, kas izraisa no CREB atkarīgu aktivāciju, ir ļoti sarežģīti (3. att.): kalmodulīna kināzes kaskāde savieno somatiskos darbības potenciālus ar CREB aktivāciju59, 60, savukārt ERK difūzija no dendrīta uz somu savieno sinaptisko plastiskumu ar CREB aktivāciju59, 60. CREB aktivizēšana61. Viena intriģējoša iespēja ir tāda, ka šie ceļi veic bioķīmiskos aprēķinus, kas nepieciešami, lai atzīmētu tās šūnas, kuras jāiekļauj ansamblī.

Cistanche un cistanche produktu iedarbība: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Diskusija

Mācīšanās un atmiņas jomā trūkst saskaņota priekšstata par to, kāpēc un kā atmiņa ir atkarīga gan no sinapsēm specifiskām sinapses spēka izmaiņām, gan globālajām neironu funkciju izmaiņām. Jaunākie tehnoloģiskie sasniegumi ir ļāvuši bezprecedenta vizualizēt un kontrolēt atmiņas pamatā esošos ķēdes procesus, un iegūtie atklājumi apstiprina uzskatu, ka notiek globālas izmaiņas uzbudināmībā un būtiski ietekmē atmiņu. Šie novērojumi izaicina standarta modeļus, kas atmiņas funkciju attiecina tikai uz sinaptiskām modifikācijām. Mēs piedāvājam divas hipotēzes par CREB atkarīgo izmaiņu īpašo lomu globālajā uzbudināmībā atmiņā, kas pārsniedz tradicionālos uzskatus; vienam (piešķirt saitei) tagad ir tiešs atbalsts, savukārt otrs (ansambļa konsolidācijas modelis) ir balstīts uz eksperimentāliem novērojumiem, bet vēl nav tieši pārbaudīts. Neskatoties uz konceptuālajām atšķirībām starp šiem modeļiem, tiem ir plašs priekšstats par kopējo atmiņas procesu — skatījumu, kas ietver notikumus kodēšanas un konsolidācijas laikā un tādējādi pārsniedz procesus, kas ir tieši atbildīgi par galīgo atmiņas uzglabāšanu. Piešķiršanas-saites modelī no CREB atkarīgas izmaiņas uzbudināmībā pievieno pilnīgi jaunu funkcionalitāti atmiņas sistēmai: vienas atmiņas spēju laika posmā selektīvi saistīt ar citām atmiņām tajā pašā laika posmā. Montāžas konsolidācijas modelī pievienotā funkcionalitāte ir konsolidācijas uzlabošana — uzlabojums, kas ir raksturīgs atmiņas izsekošanas šūnām un galu galā ir nepieciešams stabila ansambļa veidošanai.

Neviens no piedāvātajiem modeļiem neapgalvo, ka transkripcijas izmaiņas faktiski ir pašas atmiņas uzglabāšanas pamatā, un tādējādi šie modeļi atbilst CREB izmaiņu un mācīšanās un LTP pārejošajam raksturam. Tas ir svarīgs punkts, jo bieži tiek ierosināts, ka transkripcijas pārslēgšana varētu nodrošināt stabilāku ilgtermiņa atmiņas glabāšanu nekā sinaptiskie slēdži, kas ir atkarīgi tikai no pēctranslācijas procesiem. Mēs uzsveram, ka dati par CREB neatbalsta šo ieteikumu; lai gan šķiet, ka no CREB atkarīga transkripcija ir nepieciešama stabilu atmiņu veidošanai (jo īpaši ansambļa konsolidācijas modelī), tā pati par sevi nav stabils informācijas uzglabāšanas mehānisms un tādējādi nevar būt par starpnieku ilgtermiņa atmiņu. Šī svarīgā funkcija var paļauties uz stabilām izmaiņām sinapsē (bet sk. atsauci, 62, 63) vai ar mācīšanos saistītām transkripcijas izmaiņām, kas nav saistītas ar CREB64, 65 (par hipotēzes ilgtermiņa uzbudināmības izmaiņu iespējamo lietderību sk. 66. atsauce).

Rezumējot, mēs apgalvojam, ka jebkurā kopējā atmiņas sistēmas modelī tagad jāietver gan pastāvīgas izmaiņas sinapsēs, gan pārejošas izmaiņas globālajā uzbudināmībā. Šādus divkāršus mehānismus nevajadzētu uzskatīt par pretrunīgiem. Drīzāk no CREB atkarīgās transkripcijas izmaiņas darbojas, lai veicinātu stabilas sinaptiskās modifikācijas tādā veidā, kas rada noderīgas laika saites.

Cistanche un cistanche produktu iedarbība: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas

Atsauces

1. Heb, DO. Uzvedības organizācija: neiropsiholoģiskā teorija. Wiley; Ņujorka: 1949. gads.

2. Bliss TV, Collingridge GL. Atmiņas sinaptiskais modelis: ilgtermiņa potenciācija hipokampā. Daba. 1993. gads; 361:31–39. [Pubmed: 8421494]

3. Bliss TVP, Collingridge GL. No NMDA receptoriem atkarīgās LTP ekspresija hipokampā: sadalīšanas mazināšana. Mola smadzenes. 2013. gads; 6:5. [PubMed: 23339575]

4. Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. NMDA receptori, vietas šūnas un hipokampu telpiskā atmiņa. Nat Rev Neurosci. 2004. gads; 5:361–372. [PubMed: 15100719]

5. Giese KP, Fedorovs NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Alfa kalcija-kalmodulīna kināzes II autofosforilācija pie Thr286 LTP un mācīšanās. Zinātne. 1998. gads; 279:870–873. [PubMed: 9452388]

6. Rossetti T, et al. Atmiņas dzēšanas eksperimenti norāda uz CAMKII atmiņas krātuves kritisko lomu. Neirons. 2017. gads; 96:207–216. [PubMed: 28957669]

7. Lī YS, Silva AJ. Uzlabotas izziņas molekulārā un šūnu bioloģija. Nat Rev Neurosci. 2009. gads; 10:126–140. [Pubmed: 19153576]

8. Nabavi S, et al. Atmiņas projektēšana ar LTD un LTP. Daba. 2014. gads; 511:348–352. [PubMed: 24896183]

9. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Strukturālais pamats ilgtermiņa potenciācijai vienā dendritisko muguriņu. Daba. 2004. gads; 429:761–766. [PubMed: 15190253]

10. Hopfīlds Dž. Neironiem ar pakāpenisku reakciju ir tādas kolektīvas skaitļošanas īpašības kā divu stāvokļu neironiem. Proc Natl Acad Sci USA. 1984. gads; 81:3088–3092. [PubMed: 6587342]

11. Morris RGM, et al. Hipokampa neirobioloģiskās teorijas elementi: no aktivitātes atkarīgās sinaptiskās plastiskuma loma atmiņā. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003. gads; 358:773–786. [PubMed: 12744273]

12. Castellucci V, Kandel ER. Presinaptiskā atvieglošana kā uzvedības sensibilizācijas mehānisms Aplysia. Zinātne. 1976. gads; 194:1176–1178. [PubMed: 11560]

13. Siegelbaum SA, Camardo JS, Kandel ER. Serotonīns un cikliskais AMP aizver vienus K plus kanālus Aplysia sensorajos neironos. Daba. 1982. gads; 299:413–417. [PubMed: 6289122]

14. Alkon DL. Membrānas strāvu izmaiņas mācīšanās laikā. J Exp Biol. 1984. gads; 112:95–112. [PubMed: 6150967]

15. Disterhoft JF, Coulter DA, Alkon DL. Kondicionēšanai specifiskas trušu hipokampu neironu membrānas izmaiņas, kas izmērītas in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1986. gads; 83:2733–2737. [PubMed:3458232]

Cistanche un cistanche produktu iedarbība: uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas