Mikroglia adenozīna receptori: no iepriekšējas sagatavošanas līdz M1/M2 līdzsvara modulēšanai aktivētās šūnās 1. daļa

Abstract:

Neironu izdzīvošana ir atkarīga no glia, tas ir, no astroglia un mikroglia atbalsta. Neironi mirst un mikroglia aktivizējas ne tikai neirodeģeneratīvās slimībās, bet arī fizioloģiskās novecošanās gadījumā.

Glia šūnas ir svarīga atbalsta šūna smadzenēs, un jau daudzus gadus tiek uzskatīts, ka tās tikai atbalsta un uztur neironu darbību. Tomēr pēdējos gados veiktie pētījumi liecina, ka glia šūnām ir ļoti svarīga loma smadzenēs un tās ir cieši saistītas ar dažādām neiroloģiskām funkcijām, tostarp ar to ietekmi uz atmiņu.

Glia šūnas var ražot dažādus neirotransmiterus un neirotrofiskas vielas, kas var tieši vai netieši ietekmēt neironu aktivitāti un tīkla savienojumus. Jaunākie pētījumi liecina, ka glia šūnām ir arī ļoti svarīga loma ilgtermiņa atmiņas veidošanā un uzglabāšanā.

Nesenais pētījums liecina, ka glia šūnas var atbrīvot neirotransmiteru, ko sauc par D-serīnu, kas var saistīties ar glutamāta receptoriem, lai veicinātu savienojumus un informācijas pārraidi starp neironiem. Turklāt glia šūnas var modulēt sinaptisko plastiskumu, radīt ilgstošas ​​izmaiņas mācīšanās un atmiņas procesos un veidot ilgstošas ​​​​glabāšanas pēdas smadzenēs.

Turklāt glia šūnas var arī uzturēt nervu vides tīrību un stabilitāti, noņemot vielmaiņas atkritumus un toksiskas vielas, ko smadzenēs rada neironi. Tas arī veicina labu smadzeņu neiroloģisko funkciju attīstību un normālu darbību.

Tāpēc glia šūnas ir cieši saistītas ar atmiņu, un tās var ietekmēt smadzeņu atmiņas funkciju, izmantojot vairākus ceļus. Lai gan glia šūnas ir ignorētas iepriekšējos pētījumos daudzus gadus, cilvēki tagad ir pakāpeniski sapratuši to nozīmi, kas ir ļoti svarīga smadzeņu darbības un slimību ārstēšanas padziļinātai izpratnei.

Tāpēc mums aktīvi jāpievērš uzmanība glia šūnu lomai un ietekmei smadzenēs, jārespektē zinātnisko pētījumu rezultāti un jāaptver jaunas zinātnes un tehnoloģijas sasniegumi un ārstēšanas metodes, lai cilvēka smadzenes varētu darboties pilnīgāk un veselīgāk. Valsts. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina vairākas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus ceļus.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Aktivētās mikroglijas, kas kādreiz uzskatītas par kaitīgām, izsaka divus galvenos fenotipus: pro-iekaisuma jeb M1 un neiroprotektīvo jeb M2. Kad notiek neiroiekaisums, ti, mikroglialaktivācija, ir svarīgi panākt labu M1/M2 līdzsvaru, ti, kādā brīdī M1 mikroglia ir jāiekļaujas M2 šūnās, lai kavētu hronisku iekaisumu un nodrošinātu neironu izdzīvošanu.

Ar Gproteīnu saistītie receptori kopumā un jo īpaši adenozīna receptori ir potenciālie mērķi M2 šūnu skaita palielināšanai. Šajā rakstā ir aprakstīti mehānismi, kas ir pamatā mikroglia aktivācijai, un analizēts, vai šīs šūnas, kas pakļautas pirmajam kaitīgajam notikumam, var būt gatavas iepriekšējai sagatavošanai, lai labāk reaģētu uz pakļaušanu kaitīgākiem notikumiem. Adenozīna receptori ir svarīgi, jo tie piedalās sagatavošanā.

Tos var arī pārmērīgi ekspresēt aktivētās mikroglia šūnās. Šeit tiek apspriests adenozīna receptoru un kompleksu, ko veido adenozīna receptori un kanabinoīdu terapijas mērķi, potenciāls nodrošināt mikroglia mediētu neiroprotekciju.
Atslēgvārdi: neirodeģenerācija; novecošana; Parkinsona slimība; Alcheimera slimība; neiroaizsardzība;neironu izdzīvošana; kanabinoīdi; receptoru heteromēri.

1. Ievads

Gliālās šūnas ir galvenās centrālās nervu sistēmas (CNS) funkcionalitātes dalībnieki. Astrocīti vairāk rūpējas par neironu enerģijas un strukturālo vajadzību apmierināšanu, savukārt mikroglijām ir uzraudzības funkcija, kas galvenokārt sastāv no neironu saglabāšanas no kaitīgiem notikumiem, kā arī iznīcināšanas. šūnu atliekas fagocitozes ceļā. Astrocīti ir šūnu mērķis neiroaizsardzībai [1,2], tomēr šī apskata uzmanības centrā ir mikroglija. Mikroglijas tiek uzskatītas par imūnšūnām, kas atrodas centrālajā nervu sistēmā (CNS).

Mikroglia aktivācija notiek nervu sistēmas attīstībā, veselās smadzenēs un dažādos apstākļos, sākot no smadzeņu hipoksijas/išēmijas un beidzot ar neironāves reģioniem neirodeģeneratīvo slimību gadījumā. Eksperimenti ar cilvēka pēcnāves paraugiem parāda mikroglia aktivācijas marķierus veselās smadzenēs, tas ir, indivīdiem, kuriem nav klīnisku neiroloģisku simptomu. [3–5].

Išēmiskā insulta gadījumā aktivēto mikrogliju darbību papildina aktivētie makrofāgi, kas infiltrējas no asinīm. Cita starpā epilepsijas vai neirodeģeneratīvu slimību gadījumā makrofāgiem nav būtiskas nozīmes, izņemot gadījumus, kad ir traucēta hematoencefāliskā barjera. Visos šajos gadījumos mikrogliju/makrofāgu aktivizēšana tiek uzskatīta par neiroiekaisumu. Daži autori dod priekšroku runāt par mikroglia aktivāciju un, visbeidzot, pseidoiekaisumu [6], jo mikroglia aktivācija nav obligāti saistīta ar kādu patoloģiju; piemēram, attīstošās smadzenes netiek uzskatītas par iekaisušām.

Jāatzīmē, ka ir pierādījumi par mikroglia aktivāciju dzīvesveida stresa rezultātā [7]. Viens no pirmajiem rakstiem par išēmiju un mikrogliju hipokampā aprakstīja, kā tika aktivizēti mikroglijas fagocitozes deģenerējošie neironi un izteikti galvenā histo-saderības MHC-II kompleksa antigēni. [8].

Lai gan akūts traumatisks notikums vai insults var izraisīt mikrogliju aktivāciju, aktivizēta mikroglija ir konstatēta smadzenēs vai pacientiem, kuri cieš no neirodeģeneratīvām slimībām [9], cita starpā no Parkinsona slimības (PD) [10, 11], Alcheimera slimības. (AD) [12–14] un Hantingtona slimība [15,16]. Mikrogliju precīzās lomas risināšana šajās slimībās ir izaicinājums, kas ir palielinājis izpratni par šo šūnu potenciālu, jo tām var būt divi galvenie fenotipi, kas pazīstami kā M1. un M2, pirmais ir pro-iekaisuma un otrais neiroprotektīvs [2].

Zelta standarts šajā jomā būtu atrast veidu, kā pārvērst M1 mikrogliju par M2 ar galīgo mērķi palēnināt neirodeģeneratīvo slimību progresēšanu [17]. Mikroglialaktivācija vispirms tika novērtēta ar fagocītu spēju, imūnķīmiskiem pētījumiem un nosakot pro-iekaisuma citokīnu izdalīšanos. Pēdējo divu desmitgažu laikā ir iekļauti jauni instrumenti, lai raksturotu mikroglia fenotipu (M1, M2 un starpposma fenotipus) molekulārā līmenī. Šie jaunie rīki galvenokārt ņem vērā proteīnu ekspresiju, kuru klātbūtne ir bagātīga vienā fenotipā un maza (sk. [18]).

Pašlaik tie ir pazīstami kā M1 vai M2 marķieri, un ievērojams skaits no tiem ir identificēti ar komerciālām ad hoc antivielām, kas jau ir pieejamas, lai noteiktu ekspresiju pat dabiskos avotos (piemēram, smadzeņu šķēlēs).

Ir radušās pretrunas saistībā ar aktivēto mikrogliju polarizāciju, kas pat ir novedušas pie M1 un M2 šūnu esamības noliegšanas. [19]. Ir ierosināts, ka aktivēto makrofāgu un mikrogliju fenotipu veido šūnu repertuārs ar pārklājošām funkcijām un marķieriem [20]. Tomēr M1 / ​​M2 nomenklatūra ir bijusi un šodien ir fundamentāla gan makrofāgu, gan mikroglia pētniecības jomā. Jāņem vērā, ka M2 makrofāgus vai mikroglijus var sīkāk iedalīt 2a, 2b, 2c un 2d (pārskatīšanai sk. [21–26]).

Piemēram, nesenā ziņojumā ir parādīts, ka M{0}}šķībās mikroglijas, kas radušās pēc interleikīna-4 terapijas, transplantācija muguras smadzeņu traumas (SCI) modelī izraisīja ievērojamu motoro funkciju atjaunošanos. Autori secināja: "Mūsu rezultāti liecināja, ka M2 mikroglija, kas iegūta ar IL-4 stimulāciju, var būt daudzsološs kandidāts SCI šūnu transplantācijas terapijai" [27].

Ar G-proteīnu saistītie receptori (GPCR) modulē aktivācijas notikumus mikroglijā. Šajā pārskatā mēs esam izvēlējušies GPCR apakšgrupu, proti, adenozīna receptorus (AR), jo tie ir būtiski dalībnieki mikroglia funkcijā un tāpēc, ka ir zāles, kuru mērķauditorija ir AR un kuras nesen ir apstiprinātas neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanai (skatīt zemāk).

2. Purinergiskie P1 un P2 receptori

Purinerģiskos nervus atklāja nelaiķis profesors Džefrijs Bērnstoks, patiesi iedvesmojošs zinātnieks [28–30]. Purīna nukleotīdu, ATP, var atbrīvot dažādas nervu sistēmas šūnas (sk. [31]); tomēr dažos neironos tas var tikt uzglabāts pūslīšos un izdalīts pēc stimula (skatīt vēsturisko perspektīvu [32]).

Neatkarīgi no tā, ka ATP darbojas kā neiromediators, ekstracelulārajā vidē izdalītais ATP iedarbojas uz dažādām cilvēka ķermeņa sistēmām. Šīs darbības veic tā sauktie P2 purinergikreceptori, kas atrodas uz reaģējošās šūnas virsmas.

Ir divu veidu P2 receptori, tie, kas ir ligandu jonu kanāli, ko veido septiņu dažādu līdz šim atklāto apakšvienību homotrimēri vai heterotrimēri (P2X1 līdz P2X7) [33] un GPCR, kas pazīstami kā P2Y, ar astoņiem locekļiem [34]. Praktiski jebkurai cilvēka ķermeņa šūnai, piemēram, nierēs [35] vai plaušās [36], ir viens vai vairāki no šiem receptoriem.

Šajā rakstā galvenā uzmanība nav pievērsta P2, bet gan P1 (vai adenozīna) receptoriem, kas ir tie, kas atpazīst nukleozīdu atvasinājumu, adenozīnu, kas ražots pēc ATP ekstracelulāras degradācijas. Alladenozīna receptori tiek ekspresēti cilvēka smadzenēs, bet dažādos līmeņos atkarībā no konkrētā reģiona (1. tabula). Interesanti, ka mRNS transkriptu ekspresija visu veidu adenozīna receptoriem ir paaugstināta bazālajos ganglijos.

Ekstracelulāro ATP noārda ektonukleotidāzes, veidojot AMP, kas ir ekto-50nukleotidāzes (CD73) substrāts, kuras reakcijas produkts ir adenozīns (ārpusšūnu). Intracelulārais adenozīns piedalās daudzos vielmaiņas procesos. Patiešām, adenozīns var tikt izdalīts no šūnām uz ārpusšūnu vidi un, abpusēji, tikt uzņemts, lai galu galā atkārtoti sintezētu ATP, izmantojot anaboliskos ceļus.

Pastāv arī iespēja ekstracelulāradenozīnu pārvērst ārpusšūnu inozīnā, izmantojot ektoadenozīndeamināzi [37–42]. No vienas puses, adenozīns iedarbojas uz P1 receptoriem, kas atrodas neironos, bet netiek atbrīvots caur sinaptiskām pūslīšiem; tāpēc to neuzskata par neirotransmiteru, bet gan par neiromodulatoru. No otras puses, P1 receptori izpaužas praktiski visās cilvēka ķermeņa šūnās, ieskaitot mikroglijas.

P1 vai adenozīna receptori pieder pie G proteīnu saistītu receptoru (GPCR) virsdzimtas. Līdz šim ir atklāti četri: A1, A2A, A2B un A3. A1 un A3 savienojas ar Gi, tādējādi inaktivējot adenilāta ciklāzi un samazinot intracelulāro cAMP līmeni. A2A un A2B savienojas ar Gs, tādējādi aktivizējot adenilāta ciklāzi un palielinot intracelulāro cAMP līmeni.

Tāpēc adenozīna receptoru (AR) aktivācija regulē proteīnkināzes A aktivitāti (PKA). Turklāt PKC var tikt aktivizēts, izmantojot A2B receptoru mediētu intracelulāro kalcija mobilizāciju [43–45], un var tikt ietekmēti arī citi ceļi, piemēram, mitogēna aktivētās proteīna kināzes (MAPK) ceļš. Visbeidzot, jonu plūsmas atšķirīgi ietekmē adenozīna iedarbība uz AR [46].

Jāatzīmē, ka GPCR var mijiedarboties, izraisot heteromērus, kuru funkcija atšķiras no mijiedarbojošo receptoru funkcijas [47]. Ir vairāki piemēri heteromēriem, ko veido AR; tie var mijiedarboties savā starpā, piemēram, veidojot A1-A2A un [48–51] A2A-A2B kompleksus [52,53] vai ar citiem GPCR virsģimenes locekļiem, piemēram, veidojot A2A-CB1. vai A2A-CB2 kompleksi [54–56].

Ir pārliecinoši pierādījumi par AR saturošu heteromēru nozīmi mikroglialaktivācijas modulācijā un kā terapeitiskiem mērķiem neirodeģeneratīvo slimību apkarošanā [57].

Mitohondriju homeostāze neironos šķiet galvenais faktors neirodeģenerācijas novēršanā [58]. Neskatoties uz to, ka tiek uzskatīts, ka GPCR darbojas, reaģējot uz ārpusšūnu stimuliem, tos var atrast arī mitohondrijās [59–61], kur tie var piedalīties oksidatīvā sloga un mitohondriju veiktspējas kontrolē.

Nākotne parādīs, vai GPCRsin neironu un / vai glia mitohondriji var būt terapeitiski mērķi, lai apkarotu neirodeģeneratīvās slimības. Interesanti, ka neirodeģeneratīvo slimību risks samazinās pēc dabisko adenozīna receptoru antagonistu, proti, teofilīna (tēja) un kofeīna (kafijas un kolas dzērienu) lietošanas [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com