Mitofagija smadzeņu išēmijas un išēmijas / reperfūzijas ievainojumosⅢ

MITOFĀĢIJA I/R TRAUMĀ

Mitofagija tiek aktivizēta pēc išēmiska insulta

Pastiprināta mitohondriju sadrumstalotība un dalīšanās tika novērota gan išēmiskās fāzes, gan I / R traumas laikā. OGD laikā žurku kardiomiocītu šūnu līnijās (H9C2 šūnās) tika novērota masīva mitohondriju fragmentācija (Kim H. et al., 2011). Peļu kardiomiocītu šūnu līniju (HL1 šūnu) un jaundzimušo primāro kardiomiocītu reoksigenācija liecina par mitohondriju sadalīšanos (Ong et al., 2010; Disatnik et al., 2013). In vivo eksperimenti, izmantojot peles, 24-h kreisā priekšējā dilstošā pastāvīgās nosiešanas modelis uzrāda konsekventus rezultātus (Kim H. et al., 2011). Smadzeņu audiem ir ļoti līdzīga situācija kā kardiomiocītiem. Pēc OGD/reoksigenācijas tika novērota pastiprināta mitohondriju sadrumstalotība pelēm N2a neiroblastomā un primārajos žurku neironos (Sanderson et al., 2015; Tang et al., 2016), ko papildināja Opa1 apstrāde un citohroma C izdalīšanās. In vivo eksperimentiem ar žurku CA1 hipokampu neironiem ir konsekventi rezultāti (Kumar et al., 2016). Vēlāk pētnieki atklāja, ka mitofagijas ceļi tiek aktivizēti išēmiskās / reperfūzijas laikā, izmantojot vairākus signālus.

Noklikšķiniet, lai parādītu vīriešu priekšrocības neiroaizsardzībai

Išēmiskās fāzes laikā ATP ražošana strauji samazinās, kas aktivizē AMPK ceļus autofagijas ierosināšanai, tieši aktivizējot ULK kompleksu, fosforilējot Ser 317 un Ser 777, vai netieši aktivizējot ULK, inhibējot mTOR aktivitāti, jo mTOR nomāc Ulk1 aktivāciju. fosforilējot Ulk1 Ser 757 un izjaucot mijiedarbību starp Ulk1 un AMPK (Kim J. et al., 2011; Zaha and Young, 2012). Aktivizētais ULK1 komplekss pēc tam aktivizēs III klases PI3K kompleksu (berlīne 1, VPS34 un VPS15), kas ierosina fagofora kodolu veidošanos (Kim J. et al., 2011).

Ir arī konstatēts, ka ULK1 aktivizē FUNDC1 receptoru, kas var papildus aktivizēt mitofagiju (Kundu et al., 2008) (3. attēls). Reperfūzijas fāzē ROS signāli kavē rapamicīna (mTOR) ceļu mehānisko mērķi, tādējādi veicinot autofagosomu iniciāciju un kodolu veidošanos (Alexander et al., 2010). Ir konstatēts, ka ROS aktivizē mitofagiju, izmantojot BNIP3, savukārt augsts BNIP3 līmenis var izraisīt apoptozi (Scherz-Shouval et al., 2007). PINK1 / Parkina mediētā mitofagija tiek aktivizēta arī smadzeņu bojājumos, ko izraisa smadzeņu išēmija un reperfūzija. Lan et al. (2018) konstatēja būtisku PINK1 uzkrāšanās pieaugumu mitohondriju ārējā membrānā. Viņi palielināja Parkin/p62 mitohondriju translokāciju pēc reperfūzijas, kā arī palielināja autofagijas marķieru LC3B, Beclin1 un LAMP-1 līmeni ar maksimumu pēc 24 stundām (3. attēls).

Mitofagija pilda savu aizsargājošo lomu galvenokārt reperfūzijas fāzē

Dažādi pētījumi jau ir pierādījuši pastiprinātas mitofagijas aizsargājošo lomu smadzeņu traumu mazināšanā pēc tMCAO žurkām (Li et al., 2014; Di et al., 2015). Tomēr nav skaidrs, vai mitofagija veic savu aizsargājošo lomu reperfūzijas fāzes išēmiskās fāzes laikā. Išēmijai un reperfūzijai ir atšķirīga patofizioloģija, kas saistīta ar mitohondrijiem. Tādējādi virkne pētījumu ir vērsta uz išēmiskās un reperfūzijas fāzes nošķiršanu. Interesanti, ka mitofagijai ir noteikta loma reperfūzijas fāzē, taču tā var nebūt išēmiskā fāzē. Drp1 inhibīcija bija neiroprotektīva, reaģējot uz OGD in vitro un pārejošu fokālo išēmiju in vivo (Grohm et al., 2012), un kardioprotektīva kultivētos HL-1 kardiomiocītos, kas pakļauti OGD un reoksigenācijai (Dong et al., 2016).

Tomēr kardioaizsardzība tika novērota tikai tad, kad Drp1 inhibīcija tika uzsākta kā pirmapstrāde. Inhibējot Drp1 reoksigenācijas laikā, šūnu nāve tika paradoksāli saasināta, norādot, ka mitofagija ir būtiska, lai aizsargātu šūnas no reperfūzijas bojājumiem. Citā pētījumā pētnieki atklāja, ka mitohondriju DNS līmenis (ko var izmantot kā mitohondriju masas marķieri) insulta išēmiskās fāzes pirmajās stundās nesamazinās, bet ievērojami palielinās (Yin et al., 2008), kas varētu norāda, ka mitohondriju bioģenēze, bet ne mitofagija, ir daļa no pēcinsulta remonta mehānismiem išēmiskās fāzes laikā. Kumar et al. (2016) arī identificēja atšķirīgas mitohondriju fāzes OGD un reoksigenācijas laikā.

OGD laikā notiek pirmā skaldīšanas kārta, reoksigenācija sākotnēji izraisa saplūšanu, bet tai seko masīva sadrumstalotība. Šie rezultāti ir identificējuši išēmiskās fāzes un reperfūzijas fāzes atšķirīgo raksturu, kurā mitofagijai, šķiet, ir unikāla aizsargājoša loma tikai reperfūzijas fāzē. Tomēr, ņemot vērā šos rezultātus, kas precīzi uzrauga mitofagiju dažādās fāzēs, rodas pilnīgāks priekšstats par mitofagijas dinamiku išēmiskajā / reperfūzijas procesā, taču joprojām ar zināmu neskaidrību. Tādējādi ir nepieciešams visaptverošāks un precīzāks dažādu laika punktu novērtējums, lai pilnībā izskaidrotu mitofagijas lomu gan išēmiskos, gan reperfūzijas ievainojumos.

Imijiedarbība starp mitofāgiju un infrasarkano staru traumu

No mitohondrijiem atkarīga šūnu nāve I/R traumas gadījumā

Gan išēmiskās fāzes, gan IR traumas laikā no mitohondriju atkarīgā šūnu apoptoze ir viens no kritiskajiem notikumiem, kas nosaka šūnu likteni. BCL-2 saimes proteīni, kas ir nozīmīgs ārējās mitohondriju membrānas caurlaidības regulators un kam ir būtiska loma iekšējā apoptotiskā ceļā (Chao un Korsmeyer, 1998), nodrošina mitohondrijiem apoptotiskā stresa "uztveršanas" funkciju. . BCL-2 saime ir iedalīta divās grupās: anti-apoptotiskie proteīni (tostarp Bcl-2, BclxL un Bcl-w) un proapoptotiskie proteīni (tostarp Bax, Bak utt.) Oltvai et al., 1993). Stresa apstākļos, piemēram, išēmiski apvainojumi un IR bojājumi, anti-apoptotiskais proteīns Bcl-2 tiek fosforilēts un atbrīvo Beclin1, lai aktivizētu autofagiju un mitofagiju. Bcl-2 novērš proapoptotisko proteīnu izdalīšanos, saglabājot mitohondriju membrānas integritāti. Šis process kavē šūnu apoptozi (Praharaj et al., 2019). Tomēr ir konstatēts, ka pro-apoptotiskie BCL-3 apakšgrupas proteīni tiek regulēti arī pēc išēmiska insulta, kas izraisa citohroma c izdalīšanos no mitohondriju starpmembrānas citozolā. Citohroms c mijiedarbojas ar proteīna kofaktoru Apaf-1 un prokaspazi-9 no apoptosomas (Gibson and Davids, 2015). Tādējādi išēmija un IR bojājumi var izraisīt sarežģītus apoptotiskus efektus, iesaistot mitohondrijus. Anti- un proapoptotisko proteīnu aktivitātes ir saistītas ar ROS koncentrāciju.

Mitofagija un Ca2 plus pārslodze

Kalcija pārslodze ir būtiska I/R traumu patoloģija, jo tā veicina mPTP atvēršanos, kas aktivizē apoptotiskos faktorus, piemēram, Bcl-2 saimi un galu galā noved pie šūnu apoptozes. Jaunākie pierādījumi liecina par saikni starp mitofagiju un Ca2 plus regulēšanu. Daudzi mitofagijas proteīni ir iesaistīti arī mitohondriju kalcija regulēšanā. Piemēram, PINK1/Parkin mediētā mitofagijā daudzi Ca2 plus jutīgie proteīni ir ubikvitināti, kas traucē Ca2 plus bufersistēmas darbību, piemēram, MFN (de Brito un Scorrano, 2008; Gegg et al., 2010; Filadi et al. ., 2015), DRP1 (Cereghetti et al., 2008; Wang et al., 2011), VDAC1 (Gincel et al., 2001; Geisler et al., 2010) un BCL2 (Rong et al., 2008; Chen et al. al., 2010). Turklāt PINK1 fosforilē mitohondriju rho GTPāzi 1 (RHOT1), kas ir būtisks Ca2 un jutīgo īpašību regulators ER fosfolipīdu apmaiņā (Kornmann et al., 2011) un mitohondriju dinamikā (Saotome et al., 2008). Parkins ir starpnieks MICU-1 ubikvitinācijā un degradācijā, kas arī ietekmē MICU2 stabilitāti (Matteucci et al., 2018). Turklāt, atkarībā no kalcija līmeņa ER, Ca2 plus var būt vai nu iepriekš anti-autofagisks (Cárdenas et al., 2010).

Mitofagija un oksidatīvais Stresīte

Oksidatīvais stress ir viens no kritiskākajiem patoloģiskajiem smadzeņu bojājumu procesiem akūta išēmiska insulta gadījumā (Chamorro et al., 2016). ROS un reaktīvās slāpekļa sugas (RNS) ir būtiski mediatori smadzeņu išēmijas un reperfūzijas bojājuma gadījumā. ROS/RNS zemā līmenī ir labvēlīgs, lai atvieglotu pielāgošanos stresam kā redokssignalizācijai, turpretim ROS/RNS augstā līmenī ir kaitīga (Scialò et al., 2016). ROS un RNS galvenokārt ir ģenerēti no elektronu transportēšanas ķēdes (ETC) kompleksiem I un kompleksa III mitohondrijās, un pārmērīga ROS / RNS galvenokārt izraisa mitohondriju bojājumus. Normālos apstākļos mazāk nekā 10 procenti skābekļa saņem elektronus, lai radītu superoksīdu ETC. Tomēr pēc IR traumas išēmiskās smadzenes vienlaikus ražo lielu daudzumu NO un superoksīda anjona (O2 −). Ātrā NO un O2 − reakcija izraisa ONOO− veidošanos, kas ir reprezentatīvs/kritisks citotoksiskais faktors gan oksidatīvajam, gan nitrozējošajam stresam (Marla et al., 1997). ONOO− ir ļoti aktīva citotoksiska molekula, kas saasina neironu bojājumus, izjauc asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​integritāti un veicina hemorāģisko transformāciju, izraisot daudzas šūnu signālu kaskādes, kas ir būtisks patogēns mehānisms išēmiska insulta gadījumā (Marla et al. , 1997). Mitofagijai ir regulējoša ietekme uz oksidatīvo stresu, jo bojāti mitohondriji izraisīs vairāk ROS izdalīšanos. ROS var tieši izraisīt mitofagiju (Wang et al., 2012), kas ir izrādījies labvēlīgs dažādu slimību apstākļos, jo mitofagija mazina oksidatīvo stresu. Tomēr vairāki pētījumi ir parādījuši, ka ONOO− izraisa pārmērīgu mitofagijas aktivāciju ar Drp1 tirozīna nitrēšanu un veicina Drp1 mitohondriju piesaisti, tādējādi pasliktinot smadzeņu I/R bojājumus (Feng et al., 2017). Tas rada jautājumu par to, vai mitofagija ir labvēlīga vai kaitīga, reaģējot uz I / R traumu, kas tiks apspriesta vēlāk. Patiešām, ir aizdomas, ka ONOO-mediētā mitofagija ir pārmērīga un varētu būt būtisks terapeitiskais mērķis IR traumām

Mitofagija un esn iekaisumu

Pretiekaisuma līdzeklis ir vēl viena mitofagijas funkcija. Mitohondriju disfunkcijas gadījumā noplūdis mitohondriju ROS var aktivizēt iekaisumus, veicinot iekaisumu (Murakami et al., 2012). Mitofagija ir uzrādījusi pozitīvu ietekmi uz nieru slimībām, išēmisku insultu un I/R traumām. Piemēram, saskaroties ar I/R traumu, ar mitohondrijiem bagāti nieru kanāliņi uzlabos autofagiju (tostarp mitofagiju), lai aizsargātu šūnas no ROS izraisītas iekaisuma reakcijas (Kimura et al., 2011; Zhou et al., 2011). Išēmiskā insulta gadījumā ATF4 gēna pārmērīga ekspresija var pastiprināt mitofagiju un inhibēt NLRP3 iekaisuma izraisītu iekaisuma reakciju (He et al., 2019). Parkīna atkarīgās mitofagijas ierosināšana var uzlabot iekaisuma reakciju un novērst šūnu nāvi miokarda I/R traumu gadījumā (Yao et al., 2019).

TheMitofagijas regulēšanas izvarošanas potenciāls I/R traumu gadījumā

Pēdējie gadi veicina mitofagijas izpēti smadzeņu išēmijas un reperfūzijas gadījumā, lielākā daļa no tiem demonstrē mitofagijas aizsargājošo lomu. Tomēr ir pierādīts, ka pārmērīga mitofagija, ko, iespējams, izraisa daži oksidatīvā stresa apstākļi, ir kaitīga smadzeņu išēmijas un reperfūzijas procesos. Preklīniskajos pētījumos ir ierosināti vairāki terapeitiski līdzekļi, lai uzlabotu smadzeņu I/R bojājumus, uzlabojot vai inhibējot noteiktus mitofagijas veidus. Šīs ar mitofagiju saistītās iejaukšanās varētu tikt ierosinātas kā papildu pieejas išēmiska insulta ārstēšanai. Pētījumi, kas pēta mitofagijas lomu I/R traumu gadījumā pēc 2018. gada, ir apkopoti šādi un 1. tabulā. Iepriekšējos pētījumus ir pārskatījuši Anzell et al. (2018) un Guan et al. (2018). Autofagijas un iespējamo stratēģiju loma išēmiskā insulta gadījumā ir arī visaptveroši apkopota nesenā pārskatā (Ajoolabady et al., 2021).

Enh aizsargājošā lomaizraisīta mitofagija IR traumu gadījumā

Zhang un Yu (2018) atklāja, ka pēc reperfūzijas NR4A1 bija ievērojami paaugstināts smadzeņu audos, kavējot aizsargājošās mitofagijas aktivāciju caur MAPK – ERK – CREB signālu ceļu. NR4A1 ģenētiskā ablācija samazināja smadzeņu infarkta zonu un neironu apoptozi. Kā liecina funkcionālie pētījumi, NR4A1 modulēja smadzeņu IR bojājumus, izraisot mitohondriju bojājumus. Augstāks NR4A1 veicināja mitohondriju potenciāla samazināšanos, pastiprināja šūnu oksidatīvo stresu un ierosināja kaspāzes -9-atkarīgu apoptozi. Mehāniski NR4A1 izraisīja mitohondriju bojājumus, izjaucot ar Mfn{12}} saistīto mitofagiju. NR4A1 iznīcināšana mainīja mitofagijas aktivitāti, nosūtot izdzīvošanu

signāls mitohondrijiem smadzeņu IR traumas gadījumā (Zhang and Yu, 2018).

Ir pierādīts, ka elektroakupunktūra (EA) ir efektīva išēmiska insulta ārstēšanā. Nesen Wang et al. (2019) parādīja, ka EA uzlabo nitro/oksidatīvā stresa izraisītos mitohondriju funkcionālos bojājumus un samazina bojāto mitohondriju uzkrāšanos, izmantojot Pink1/Parkin mediētu mitofagijas klīrensu, lai aizsargātu šūnas pret neironu bojājumiem smadzeņu I/R gadījumā. Vēlāk Mao et al. (2020) arī atklāja, ka EA pirmapstrādei ir aizsargājoša iedarbība uz smadzeņu I/R traumām, veicinot mitofagiju, pamatojoties uz rezultātiem, ka autofagosomu skaits, FUNDC1, p62 un LC3-II/I attiecība bija nozīmīgi. palielinājies. Tomēr mitohondriju membrānas potenciāls un ar autofagiju saistītais proteīns p-mTORC1 ievērojami samazinājās I / R grupā (Mao et al., 2020). Viņš un citi. (2019) parādīja, ka AAV izraisītā ATF4 pārmērīga ekspresija aizsargā pret smadzeņu I/R bojājumiem, pārregulējot Parkina ekspresiju, uzlabojot mitofagijas aktivitāti un kavējot NLRP3 iekaisuma izraisītu iekaisuma reakciju.

Ir konstatēts, ka virknei dabisko savienojumu piemīt spēja veicināt mitofagiju un vājināt I/R traumas. Kurkumīns ir komplekss, kas iegūts no tradicionālā ēdamā auga, kas var aizsargāt neironus žurkām pēc smadzeņu I/R traumas (Wang and Xu, 2020). Kurkumīns samazināja ROS līmeni, vienlaikus palielinot 3. stāvokļa elpošanu, lai novērstu mitohondriju funkcijas traucējumus smadzeņu I/R dēļ. Turklāt kurkumīns uzlaboja LC3B un mitohondriju marķiera VDAC1 līdzās lokalizāciju, LC3-II attiecību pret LC3-I, kas liecina par kurkumīna aizsargājošo lomu, pastiprinot mitofagiju. Wu et al. (2020) atklāja, ka garciesculenxanthone B (GeB), jauns ksantona savienojums no Garcinia esculent, var veicināt PINK{8}}Parkinmediēto mitofagijas ceļu un aizsargā smadzenes no I/R traumām. Ārstēšana ar GeB atkarībā no devas veicināja mitohondriju proteīnu Tom20, Tim23 un MFN1 degradāciju YFP-Parkin HeLa šūnās un SH-SY5Y šūnās. GeB stabilizēja PINK1 un izraisīja Parkina translokāciju uz traucētajiem mitohondrijiem, lai izraisītu mitofagiju, un šīs sekas tika atceltas, iznīcinot PINK1. In vivo eksperimenti parādīja, ka GeB daļēji izglāba išēmijas reperfūzijas izraisītu smadzeņu traumu pelēm.

Vēl divi dabiskie savienojumi ar nosaukumu Gerontoxanthone I (GeX1) un Macluraxanthone (McX) tika pārbaudīti, lai tiem būtu spēja uzlabot mitofagiju (Xiang et al., 2020). GeX1 un McX tieši stabilizēja PINK1 uz mitohondriju ārējās membrānas un pēc tam piesaistīja Parkinu mitohondrijiem, kas liecina, ka GeX1 un McX mediē mitofagiju caur PINK1-Parkin ceļu. Ārstēšana ar GeX1 un McX samazināja šūnu apoptozi un ROS līmeni IR traumu modelī H9c2 šūnās. Turklāt ir pierādīts, ka tablete ir iegūta no ķīniešu klasiskajām Angong Niuhuang Pills receptēm ar modificētu sastāvu, kas mazina smadzeņu I/R bojājumus, uzlabojot mitofagiju un mitohondriju kvalitātes kontroli (Zhang et al., 2020a). Tabletes paaugstināja Bcl-2/Bax attiecību, inhibēja apoptozi, samazināja infarkta apjomu un uzlaboja MCAO žurku uzvedības rādītājus. Lai gan šo dabisko savienojumu precīzais molekulārais regulējošais tīkls nav pilnībā aplūkots, ņemot vērā dabisko savienojumu priekšrocības, piemēram, zemu toksicitāti un drošus farmakokinētiskos profilus, tostarp augstu lietderības līmeni un efektīvu elimināciju, no dabīgiem savienojumiem iegūtām zālēm ir augsta translācijas vērtība.

Chen et al. (2020) pierādīja, ka sfingozīna kināzes 2-atdarinatais TAT-peptīds aizsargā neironus no išēmijas reperfūzijas izraisītiem bojājumiem, aktivizējot BNIP3-mediēto mitofagiju. sfingozīna kināze 2 (SPK2) mijiedarbojas ar Bcl-2, izmantojot tā BH3 domēnu, aktivizējot autofagiju vai mitofagiju, izraisot Beclin-1/Bcl-2 vai Bcl-2/BNIP3 disociāciju. kompleksē un aizsargā neironus pret išēmiskiem bojājumiem. Atšķirībā no sirds muskuļa, garais aksons ir ļoti atšķirīga neironu morfoloģija, kas atrodas vairāk nekā pusē no kopējā mitohondriju satura neironos (Nafstad and Blackstad, 1966). Tomēr stresa apstākļos autofagijas un mitofagijas notikumi koncentrējas somā (Maday un Holzbaur, 2014), bet ne eksonā, par ko liecina koncentrētas autofagosomas un lizosomas somā (Farías et al., 2017).

Tādējādi nav skaidrs, kā mitohondriji distālajos aksonos tiek iztīrīti išēmiskajos neironos (Ashrafi et al., 2014). Zheng et al. (2019a, b) ir identificējuši unikālu mitohondriju kustību neironos no aksona līdz somai degradācijai. Pēc skābekļa un glikozes atņemšanas-reperfūzijas aksonu mitohondriji uzrādīja anterogrādas kustības zudumu, bet palielināja retrogrādu kustību pēc reperfūzijas, kas nozīmē, ka aksonu mitohondriji tiek transportēti uz neironu somu degradācijai. Aksonu mitohondriju noenkurošana ar sintafilīnu bloķēja neironu mitofagiju un saasināja ievainojumus. Un otrādi, inducētā mitohondriju saistīšanās ar dyneīnu pastiprināja retrogrādo transportu un pastiprināta mitofagija novērš mitohondriju disfunkciju un mazina neironu bojājumus. Tāpēc mitohondriju kustīguma regulēšana neironos būtu vēl viens virziens mitofagijas uzlabošanai un I / R neironu bojājumu mazināšanai.

ONOO- izraisa kaitīgu mitofagiju

Feng et al. (2018) atklāja, ka naringīns, dabisks antioksidants, var kavēt ONOO-mediētu mitofagijas aktivāciju un vājināt smadzeņu I/R bojājumus. Naringīnam bija spēcīga ONOO- attīrīšanas spēja, un tas inhibēja superoksīda un slāpekļa oksīda veidošanos IR traumu apstākļos. Naringīns inhibēja NADPH oksidāzes apakšvienību un iNOS ekspresiju žurku smadzenēs, kas pakļautas 2 stundu išēmijai plus 22 stundu reperfūzijai. Naringīns var šķērsot hematoencefālisko barjeru, samazina neiroloģiskā deficīta punktu skaitu, samazina infarkta lielumu un vājina apoptozi žurku smadzenēs, kurām ir reperfūzija ar išēmiju.

Turklāt naringīns samazināja LC3-II un LC3-I attiecību mitohondrijās. Tas kavēja Parkina pārvietošanos uz mitohondrijiem, liekot domāt, ka naringīns novērš smadzenes no I/R ievainojumiem, mazinot ONOO-mediētu pārmērīgu mitofagiju. Rehmapikrosīds, dabisks savienojums no ārstniecības auga, var kavēt ONOO-mediētu mitofagijas aktivāciju (Zhang et al., 2020b). In vitro rehmapikrozīds reaģēja ar ONOO− tieši, lai attīrītu ONOO−, samazinātu O2− un ONOO−, paaugstinātu Bcl-2, bet samazinātu Bax, kaspazes-3 un šķelto kaspazes-3 līmeni, un pazemināts PINK1, Parkin, p62 un LC3-II attiecība pret LC3-I ar OGD/RO apstrādātajās PC12 šūnās. In vivo rehmapikrozīds nomāca 3-nitrotirozīna veidošanos, Drp1 nitrēšanu, kā arī NADPH oksidāzes un iNOS ekspresiju žurku smadzenēs, kurām tika atkārtota išēmija; tas arī novērsa PINK1, Parkin un Drp1 pārvietošanos mitohondrijās mitofagijas aktivizēšanai; visbeidzot, rehmapikrozīds uzlaboja infarkta izmērus un uzlaboja neiroloģiskā deficīta rādītājus žurkām ar pārejošu MCAO smadzeņu išēmiju. Dengs et al. (2020) parāda, ka lncRNS SNHG14 veicina OGD/R izraisītu neironu bojājumu, izraisot pārmērīgu mitofagiju caur miR-182-5p/BINP3 asi HT22 peles hipokampu neironu šūnās. SNHG14 un BNIP3 bija izteikti izteikti, un miR-182-5p tika pazemināti regulēts OGD/R inducētajās HT22 šūnās.

OGD / R inducētās HT22 šūnas uzrādīja apoptozes palielināšanos. SNHG14 pārmērīga ekspresija veicināja apoptozi un šķeltās kaspāzes -3 un šķeltās kaspāzes-9 ekspresiju OGD/R inducētās HT22 šūnās. Turklāt SNHG14 regulēšana uzlaboja BNIP3, Beclin{11}} un LC3II/LC3I ekspresiju OGD/R inducētajās HT22 šūnās. Turklāt SNHG14 regulēja BNIP3 ekspresiju, izmantojot miR-182-5p. MiR-182-5p pārmērīga ekspresija vai BNIP3 notriekšana apspieda apoptozi OGD/R inducētās HT22 šūnās, kas tika atcelta ar SNHG14 augšupregulāciju. Kopumā ONOO-mediētās pārmērīgas mitofagijas aktivācijas kavēšana rada neiroprotektīvu iedarbību, un tiek atklāti vairāki potenciālie zāļu kandidāti, kas mazina smadzeņu IR bojājumus. Lai gan lielākā daļa pētījumu ir pierādījuši mitofagijas iespējamo aizsargājošo ietekmi uz IR traumu, mitofagija ir abpusēji griezīgs zobens, un ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai pārbaudītu tās klīnisko potenciālu.

DISKUSIJA UN NĀKOTNES PERSPEKTĪVAS

Išēmiska insulta ārstēšanā reperfūzija ar trombolīzi un trombektomiju ir galvenais, lai atjaunotu asins plūsmu un uzlabotu pacienta rezultātus. Tomēr asins plūsmas atjaunošana pacientiem ar AIS var izraisīt sekundārus reperfūzijas bojājumus. Skābekļa piegāde var izraisīt pārmērīgu enzīmu un sūkņu aktivāciju, ko iepriekš kavēja išēmijas izraisīts ATP deficīts, tādējādi palielinot reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos un mainot kalcija homeostāzi gan citoplazmā, gan mitohondrijās. Šādas izmaiņas var izraisīt mitohondriju DNS bojājumus un veicināt mPTP atvēršanos, kas izraisa ar apoptozi saistītus faktorus un izraisa šūnu nāvi. Mitofagija ir būtisks šūnu process, kas uztur mitohondriju kvalitāti.

Lai gan IR traumas galvenokārt izraisa mitohondriju disfunkciju un izraisa oksidatīvā stresa, kalcija homeostāzes un šūnu apoptozes disregulāciju, mitohondriju dinamikas regulēšana (šķelšanās un saplūšana) un mērena līmeņa mitofagijas aktivizēšana var veicināt šūnu mitohondriju kvalitātes pielāgošanu. Ar mitofagiju saistītu ceļu molekulu identificēšana un mērķēšana var dot labumu noteiktām pacientu ar išēmisku insultu apakšgrupām. Un daži iepriekš apspriestie mitofagijas regulatori jau ir parādījuši lielu potenciālu klīniskajā pielietojumā. Piemēram, pacientiem ar akūtu išēmisku insultu dažu augu izcelsmes preparātu lietošana pirms nokļūšanas slimnīcā un, vēl svarīgāk, ilgajā atveseļošanās posmā, var nodrošināt svarīgu neiroprotekcijas efektu un nodrošināt labāku prognozi. Lai risinātu mitofagijas klīnisko potenciālu, ir nepieciešama turpmāka mitofagijas un tās šķērsrunas mehānisma noskaidrošana insulta apstākļos; ir nepieciešama turpmāka terapeitisko mērķu atklāšana un zāļu izstrāde, lai manipulētu ar mitofagijas ceļiem.

Cistanche neiroprotekcijas efekts

Cistanche ir augu ekstrakts, kas pazīstams ar savām neiroprotektīvajām īpašībām, un tiek uzskatīts, ka tā darbības mehānisms ietver antioksidantu, pretiekaisuma un antiapopotisku iedarbību. Ir vairāki atbilstoši testi un lietošanas gadījumi, kas saistīti ar Cistanche neiroprotektīvo iedarbību, tostarp:

1. In vitro pētījumi: In vitro pētījumi ir parādījuši, ka Cistanche ekstrakts aizsargā neironus no stresa izraisītiem bojājumiem, samazinot oksidatīvo stresu un iekaisumu.

2. Pētījumi ar dzīvniekiem. Pētījumi ar dzīvniekiem ir pierādījuši, ka Cistanche var aizsargāt pret neironu bojājumiem, ko izraisa smadzeņu išēmija, traumatisks smadzeņu ievainojums un neirotoksīnu iedarbība.

3. Pētījumi ar cilvēkiem: ir ierobežoti klīniskie pierādījumi par Cistanche neiroprotektīvo iedarbību uz cilvēkiem, taču daži pētījumi liecina, ka tas var uzlabot kognitīvās funkcijas un samazināt ar vecumu saistītu atmiņas pasliktināšanos.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * un Chengmei Sun1,3 *

1 Džedzjanas Universitāte – Edinburgas Universitātes institūts, Medicīnas skola, Džedzjanas Universitāte, Haininga, Ķīna,

2 VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda Universitāte, Loma Linda, CA, Amerikas Savienotās Valstis,

3 Padziļināto pētījumu institūts, Šeņdžeņas Universitāte, Šeņdžeņa, Ķīna, 4 Neiroķirurģijas nodaļa, Xuanwu slimnīca, Capital Medical University, Pekina, Ķīna