Cilvēka atmiņas modulācija, dziļi stimulējot entorinālo-hipokampu ķēdi

Lai iegūtu vairāk informācijas:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakts

Neiroloģiski traucējumi, kas ietekmē cilvēkuatmiņair liels zinātnisks, medicīnisks un sabiedrisks izaicinājums. Tieša vai netieša dziļo smadzeņu stimulācija (DBS) entorinālajā-hipokampālā sistēmā, kas ir smadzeņu galvenāatmiņacentrs, ir pētīts cilvēkiem ar epilepsiju vai Alcheimera slimību, lai uzlabotuatmiņaveiktspēju vai lēnuatmiņasamazināšanās. Neskatoties uz līdz šim izmantoto stimulācijas spatiotemporālo parametru mainīgumu, iespējams, ka nākotnes DBS atmiņai izmantos slēgta cikla, niansētas pieejas, kas ir sinerģiskas ar vietējiem fizioloģiskajiem procesiem. Iespēja rediģēt cilvēkuatmiņa— konkrētu atmiņu atkodēšana, uzlabošana, uztveršana vai dzēšana — liecina par aizraujošām terapeitiskām iespējām, taču rada arī ievērojamas ētiskas bažas.

Atslēgas vārdi: Dziļā smadzeņu stimulācija; neiromodulācija;atmiņa; hipokamps; entorinālā garoza

Emīlija A. Mankina1, Itžaks Frīds1,2,3,*

1 Kalifornijas Universitātes Neiroķirurģijas nodaļa, Losandželosa, Amerikas Savienotās Valstis, 90024;

2 Psihiatrijas un biouzvedības zinātņu nodaļa, Kalifornijas Universitāte, Losandželosa, Amerikas Savienotās Valstis, 90024;

3Telavivas medicīnas centrs un Telavivas Universitāte, Telaviva, Izraēla

Fons:

Izaicinājums

Viens no būtiskākajiem izaicinājumiem, ar ko saskaras sabiedrība 21. gadsimtā, ir kognitīvās katastrofas rēgs, kas ietekmē miljoniem cilvēku mūsu vidū, kuri saskaras ar pakāpeniskuatmiņa. Palielinoties iedzīvotāju novecošanai un dažādu demences slimību, piemēram, Alcheimera slimības (AD), izplatībai, pieaug nepieciešamība rast terapeitiskus pasākumus; tomēr nav konstatēts, ka efektīvi farmakoloģiskie līdzekļi nodrošinātu simptomātisku atvieglojumu, kas varētu atjaunot dzīves kvalitāti. Cilvēka saglabāšanaatmiņa, un tā uzlabošana, kad tā samazinās, ir galvenais izaicinājums cilvēka stāvoklim. Tādējādi mums ir jāapsver cilvēka atmiņas palielināšana, ieviešot neiroprotezēšanas ierīces, kas varētu mijiedarboties ar cilvēka smadzenēm, izmantojot elektriskus vai ķīmiskus signālus. Lai sasniegtu šādu bionisku nākotni, kurā smadzenes un mašīnas saskaras nemanāmi, mums ir jāapsver konkrēti smadzeņu tīkli, kuros ir noteikta tieša cēloņsakarība atmiņas procesos. Šeit mēs aplūkojam entorinālā-hipokampu ķēdes ārējo modulāciju, kas ir cilvēka smadzeņu galvenais deklaratīvās un epizodiskās atmiņas orgāns.

Noklikšķiniet uz Cistanche pulvera veselības ieguvumi atmiņai

Ir divas lielas paralēlas atklājumu plūsmas, kas ietver mediālo temporālo daivu (MTL) ar tās hipokampu-entorinālo shēmu kā deklaratīvās atmiņas centru (Buzsaki un Moser, 2013). Pirmkārt, grauzēju literatūra ir guvusi ievērojamus panākumus telpiskās atmiņas shēmas atrašanā mediālajā temporālajā daivā (Moser et al., 2008).

Otrkārt, mediālā temporālā daiva ir arī smadzeņu galvenā ķēde cilvēku un primātu pieredzes pārveidošanai izturīgos attēlos, ko vēlāk var apzināti izgūt. To atbalsta liels fundamentālo zinātņu un medicīnas atklājumu kopums, sākot no primātu neirofizioloģijas un bojājumu pētījumiem līdz cilvēka elektrofizioloģijas un neiroattēlu pētījumiem, kā arī smadzeņu bojājumiem, kas izraisa specifisku atmiņas deficītu (Squire, 2004). Kopā šī literatūra atbalsta vienotu modeli par entorinālās-hipokampu shēmas lomu, kas attīstās starp sugām, lai atbalstītu gan telpisko, gan netelpisko atmiņu, kas beidzas ar cilvēka semantisko un epizodisko atmiņu.

Elektriskā stimulācija cilvēka smadzenēs

Galvenie smadzeņu darbības modificēšanas līdzekļi ir ķīmiskie (farmakoloģiskie) un elektriskie. Tādējādi elektriskā stimulācija ir izmantota, lai ārstētu cilvēka smadzeņu disfunkciju slimību gadījumā. Jo īpaši dziļa smadzeņu stimulācija (DBS) ir invazīvs elektriskās stimulācijas veids, kurā stimulējošie elektrodi tiek implantēti tieši smadzenēs un var pielietot elektrisko strāvu apkārtējiem smadzeņu audiem.

Šī pieeja ir pieņemta, lai modulētu neironu ķēdes terapeitiskajam mērķim. Tā lietošana ir bijusi īpaši veiksmīga Parkinsona slimības un citu kustību traucējumu gadījumā (Gross un Lozano, 2000). DBS lietošana tiek pētīta arī dažādu neiroloģisku un neiropsihisku traucējumu, piemēram, depresijas, OKT un citu, gadījumos, un ir daudzsološi rezultāti (McLaughlin et al., 2016). Pavisam nesen vairākos pētījumos ir apskatīts izaicinājums piemērot DBS atmiņas jomā, cerot uzlabot atmiņas traucējumus, kas ir saistīti ar vairākiem traucējumiem, piemēram, Alcheimera slimību, traumatisku smadzeņu traumu un epilepsiju.

Pirms DBS terapeitiskās lietošanas kortikālās funkcijas kartēšanai parasti tika izmantota elektriskā stimulācija. Vailders Penfīlds, veicot operācijas nomodā pacientiem vietējā anestēzijā, radīja elektrisko stimulāciju primārajās motoriskajās un sensorajās zonās, kas izraisīja atsevišķas kustības vai sajūtas, bet, ja to izmantoja citur, piemēram, Brokas un Vernikas zonās vai leņķiskajā žirusā, tā traucēja runas un valodas veiktspēju. uzdevumi (Penfield un Jasper, 1954, Penfield un Perot, 1963, Penfield un Roberts, 1959). Šādi sarežģītu kognitīvo funkciju traucējumi liecināja, ka stimulētās vietas bija iesaistītas pārbaudītajā funkcijā. Papildus smadzeņu reģionu noskaidrošanai, kas parasti ir iesaistīti dažādās funkcijās, tam bija tūlītējs praktisks pielietojums, ļaujot neiroķirurgiem noteikt funkcionālo garozu, no kuras vajadzētu izvairīties operācijas laikā (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemans un kolēģi izmantoja elektrisko stimulāciju (2–10 mA, bipolāri pie 50 Hz) garozā strukturētu uzdevumu laikā, lai kartētu atmiņas procesus. Viņi atklāja, ka vietu stimulēšana temporālajā un frontālajā garozā, ja to izmanto dažādos mnemoniskās apstrādes posmos, traucēja atmiņas veiktspēju (verbālā vai vizuālā telpiskā materiāla atpazīšanu vai brīvu atsaukšanu) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). Šo pētījumu pamatojums bija līdzīgs valodas kartēšanai: sarežģītas funkcijas, piemēram, atmiņa, būtu jāizjauc, rupji stimulējot iesaistīto pelēko vielu. Vienīgā vieta ar stimulācijas izraisītu atmiņas uzlabošanos faktiski bija talāmā, kur ventrolaterālā kodola stimulēšana kodēšanas laikā uzlaboja veiktspēju turpmākajā izguvē (Ojemann, 1975).

Lai gan kortikālā stimulācija neizraisīja atmiņas uzlabošanos, pēc temporālās daivas vietu stimulēšanas pacienti reizēm ziņoja par reālu pieredzi, atšķirīgām atmiņām vai uztverēm. (Penfield un Perot, 1963). Šīs pieredzes raksturoja dzīvīgums un autentiskums (“vairāk īsts nekā atcerēšanās”), tomēr divas pieredzes nekad netika aktivizētas vienlaikus, un pacienti apzinājās, ka atrodas operāciju zālē. Tika uzskatīts, ka šī pieredze demonstrē noturīgus attēlojumus temporālajā daivā, kas kļuva pieejams cilvēka apziņai ar stimulējošās zondes palīdzību. Pēc tam Penfīlds postulēja: "Smadzenēs ir apziņas straume… temporālās daivas interpretācijas zonās ir paslēpts galvenais mehānisms, kas atslēdz pagātni" (Penfield, 1958).

Pieredzes reakcijas, ko izraisa temporālās daivas garozas elektriskā stimulācija, ir aprakstītas dažādās publikācijās kopš Penfīlda (apskatītas Lee et al. (2013b)), daudzas no tām rada iespaidu par atmiņām, kas parādās apziņas platformā. Tomēr šīs reakcijas bija sporādiskas, un to saistību ar specifiskām neironu shēmām bija grūti izdalīt, jo īpaši tāpēc, ka tika pieņemts, ka stimulācija ietekmē salīdzinoši lielu audu un neiropila daudzumu. Tomēr nesenais ziņojums parādīja spēju radīt atmiņas uzplaiksnījumus 48 procentiem cilvēku ar Alcheimera slimību, spēcīgi (7–10 V) stimulējot fornix un subcallosal zonu (Deeb et al., 2019). Šīs pieredzes ietvēra gan autobiogrāfiskas, epizodiskas atmiņas, gan semantiskās atmiņas jēdzienu veidā (piemēram, pacietīga "domā par savu meitu"). Dažas no šīm atmiņām ieguva sīkāku informāciju, palielinoties stimulācijas līmenim. Šīs anekdotes par stimulāciju, kas izraisa spēcīgas atmiņas, ir iedvesmojušas jaunus pētījumu virzienus, kas vērsti uz apzinātu nervu funkcijas modulēšanu, lai labāk izprastu atmiņā iesaistītos nervu procesus un izpētītu, vai šādu modulāciju var izmantot terapeitiski.

Stimulācijas telpiskā laika apsvērumi

Neiromodulācija ir spatiotemporāla iejaukšanās smadzeņu funkcijās, kas noteiktā smadzeņu ķēdē ievieš elektroķīmiskas izmaiņas ar atšķirīgu laika profilu. Liela elektriskās neiromodulācijas stiprā puse, salīdzinot ar farmakoloģisko, ir tās relatīvā precizitāte gan telpiskajā, gan laika jomā. Tā kā entorinālā-hipokampālā sistēma ar tās sarežģītajām aferentajām un eferentajām šķiedrām ir kritiski saistīta ar epizodisko atmiņu, daudzi nesenie darbi ir vērsti uz stimulāciju šajā ķēdē (1. attēls). Iejaukšanos var ierobežot ar konkrētiem informācijas apstrādes posmiem, tostarp kodēšanu, konsolidāciju un izguvi. Alternatīvi, to var piegādāt hroniskā veidā, vai nu nepārtraukti, cikliski vai ar noteiktiem intervāliem, neatkarīgi no ārējiem notikumiem. Turklāt stimulāciju var veikt neatkarīgi no endogēnās smadzeņu darbības vai reaģējot uz to.

Papesas ķēdē ietilpst hipokamps (a), kas caur fimbriju un fornix (b) izvirzās uz krūts ķermeņiem (c), kas pēc tam caur mammillotalāmu traktu (d) izvirzās uz talāma priekšējo kodolu (e). Talamokortikālās šķiedras turpinās līdz cigulālajam zaram, no kura cingulum (f) šķiedras inervē parahipokampālo girusu (g), kas ietver entorinālo garozu (h), kā arī daudzas garozas zonas. Ķēde tiek pabeigta, kad entorinālā garoza virzās uz hipokampu pa vairākiem ceļiem, ieskaitot perforācijas ceļu. Citas limbiskās sistēmas sastāvdaļas ir hipotalāms, amigdala (i), kodols accumbens un starpsienas kodoli (j). Lai gan Meynert (k) Nucleus Basalis netiek uzskatīts par daļu no limbiskās sistēmas, tas ir paredzēts arī hroniskai DBS ārstēšanai AD, jo tajā ir daudz holīnerģisko projekciju visā smadzenēs. Reģioni, kas ir atlasīti DBS un ir apskatīti šeit, ir iekrāsoti krāsā. Smadzeņu skice, ko veidojusi Natālija Cherry, iedvesmojoties no sadalīšanas (Shah et al., 2012).

Pa kreisi: koronālā šķēle no T1 svērtā MRI dalībniekam ar dziļiem smadzeņu elektrodiem. Sarkanie apļi: blakus esošo makro elektrodu atrašanās vietas (attālums 3,5 mm); sarkans krustojums: 100-um diametra elektroda pozīcija, kas tika izmantota mikrostimulācijai. Pa labi: mediālās temporālās daivas palielināšanās. Augšā: baltās vielas ceļi starp entorinālo garozu un hipokampu. Apakšā: atšķirīgi MTL anatomiskie reģioni. Pielāgots ar atļauju no (Titiz et al., 2017).

Katram DBS pētījumam ir svarīgi ņemt vērā VIETNI, telpisko un laika SKALU, atmiņas STĀVUS, smadzeņu STĀVOKLI un stimulācijas IESTATĪJUMUS. Lai gan turpmāk mēs aplūkojam katru no tiem atsevišķi, jāuzsver, ka šie mainīgie nav neatkarīgi un to mijiedarbība var būtiski ietekmēt pētījuma rezultātus. Tādējādi divi pētījumi varētu stimulēt vienu un to pašu smadzeņu reģionu un atrast atšķirīgu ietekmi uz atmiņu, ja citi faktori atšķirtos.

A. Slēgtā cikla reaģējošā neirostimulācijas (RNS) sistēma (NeuroPace Inc), ko izmanto epilepsijas ārstēšanai. Sistēma ietver neirostimulatoru, kas iestrādāts galvaskausā un savienots ar diviem četru kontaktu vadiem, dziļuma vadu, kas ievietots dziļās smadzeņu struktūrās, un / vai subdurālu sloksni, kas novietota virs garozas. Sistēma uztver smadzeņu darbību (intrakraniālu EEG) un var veikt stimulāciju noteiktās vietās. Sajūtot epilepsijas aktivitāti, tā var nodrošināt stimulāciju, lai novērstu krampjus (attēls ©2015, NeuroPace. Izmantots ar atļauju.). B. Piedāvātais slēgtās cilpas hipokampu neiroprotēzes dizains cilvēka atmiņas modulēšanai. Šajā vienībā ir iekļauti dziļuma vadi, kas ievietoti entorinālā-hipokampālā ķēdē, nodrošinot gan sensoru, gan stimulācijas iespējas. Ierīce paplašina iespējas, pārsniedzot pašreizējo DBS un RNS, iekļaujot atsevišķu vienību ierakstīšanu papildus lokālajiem lauka potenciāliem, vienlaicīgu sensoru un stimulāciju, palielinātu kanālu skaitu (32–64), bezvadu datu un jaudas pārsūtīšanu un mazo implantējamā izmēru. vienība. Dizainā papildus ir iekļauta ārējā austiņa ar moduļiem drošai datu apstrādei, artefaktu noraidīšanai, slēgta cikla modeļiem un barošanas akumulatoru. Datu pārsūtīšana starp intrakraniālajām un ekstrakraniālajām daļām notiek bezvadu režīmā, izmantojot miniatūras RF spoles. (Pamatojoties uz UCLA DARPA RAM (Aktīvās atmiņas atjaunošana) projekta (I. Fried, PI) dizainu; ilustrācija ar Dejana Markoviča pieklājību.

Ir daudz literatūras par neinvazīvu neiromodulāciju transkraniālās magnētiskās vai elektriskās stimulācijas veidā. Šīs metodes ir ierobežotas ar to spēju koncentrēties uz noteiktu smadzeņu struktūru. Izņemot gadījuma rakstura atsauces uz šīm metodēm, mēs aprobežosimies ar invazīvu un tiešu elektriskās stimulācijas pielietojumu. Tāpat mēs atsaucamies uz dažiem pētījumiem ar dzīvniekiem, kas ir izgaismojuši par mehānismiem, ar kuriem dziļa smadzeņu stimulācija var iedarboties uz atmiņas ķēdēm, taču rūpīgs dzīvnieku literatūras pārskats ir ārpus šī pārskata darbības jomas.

Intrakraniālās stimulācijas klīniskie iestatījumi

Tāpat kā visos pētījumos, kuros iesaistīti intrakraniālie elektrodi ar cilvēkiem, ētiski jautājumi ierobežo pētāmo personu loku ar tiem, kuriem ir steidzama medicīniska nepieciešamība pēc elektrodu ievietošanas. Tādējādi liels skaits šo pētījumu ir veikts ar pacientiem ar farmakoloģiski refraktāru epilepsiju, kuriem tiek veikta klīniska krampju uzraudzība, lai noteiktu epileptogēnos reģionus iespējamai ķirurģiskai ārstēšanai (piemēram, Suthana un Fried, 2012). Tā kā šiem pacientiem bieži tiek ievietoti elektrodi mediālajā temporālajā daivā, tie ir labi kandidāti stimulācijas pētījumiem. Jāņem vērā, ka dažiem epilepsijas pacientiem var būt traucēta hipokampu-entorīna ķēde, tāpēc daži rezultāti var nebūt vispārināti attiecībā uz populāciju, kas nav slima ar epilepsiju. No otras puses, no pētījumiem šajā populācijā ir iegūti daudzi vērtīgi ieskati par mediālās temporālās daivas darbību, un atmiņas uzlabošana cilvēkiem ar epilepsiju pats par sevi ir terapeitiskais mērķis.

Turklāt DBS ir pētīta kā potenciāla ārstēšana dažādām neiropsiholoģiskām slimībām, tostarp slimībām, kurām raksturīgi kognitīvi traucējumi un atmiņas zudums, galvenokārt AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), lai gan dažas no tām. pētījumi ir veikti arī Parkinsona slimības demences (Lv et al., 2018) un traumatiska smadzeņu trauma (TBI) (Kundu et al., 2018) jomā. DBS pētījumi AD pacientiem galvenokārt ir vērsti uz ilgstošu (mēnešiem līdz gadiem), nepārtrauktu stimulāciju ar cerību, ka tā varētu mainīt vai vismaz palēnināt slimības progresēšanu (1. tabula), savukārt pētījumi ar pacientiem ar epilepsiju galvenokārt pētīja, vai īsas stimulācijas precīzi definētās atmiņas paradigmās kopumā pozitīvi vai negatīvi ietekmē turpmāko atmiņas veiktspēju šim uzdevumam (2.

KUR? STIMULĀCIJAS VIETA

Pareiza hipokampa stimulēšana

Parasti ir konstatēts, ka hipokampa tieša elektriskā stimulācija traucē atmiņu un tādējādi apstiprināja hipokampa lomu atmiņas funkcijā tādā pašā veidā, kā valodas apgabalu elektriskā stimulācija demonstrēja savu lomu valodā (Bickford et al., 1958, Chapman). et al., 1967, Ommaya un Fedio, 1972, Halgren and Wilson, 1985, Halgren et al., 1985). Agrākais no šiem pētījumiem izmantoja augstas stimulācijas amplitūdas, bieži izraisot pēcizlādes, kas, iespējams, bija stimulācijas izraisītās amnēzijas avots (Halgren and Wilson, 1985). Citi agrīnie pētījumi stimulēja vairākas vietas vienlaikus, tāpēc atmiņas traucējumus nevar tieši saistīt ar hipokampu stimulāciju (Halgren et al., 1985).

Jaunākās klīniskās iespējas elektriski stimulēt hipokampā parasti ietver vairāku miliampēru pielietošanu bipolārā veidā, izmantojot 2 mm kontaktus, kas atdalīti ar dažiem mm. Šāda makrostimulācija ietekmē vairākus hipokampa neironu slāņus un apakšreģionus, un ir grūti saprast, kā tā varētu fizioloģiski mijiedarboties pozitīvā kapacitātē ar smalko hipokampu neiropili. Patiešām, tieša hipokampu stimulācija ir izraisījusi neitrālu (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) vai negatīvu (Jacobs et al. al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) atmiņas rezultāti, ja tie tiek piegādāti kodēšanas laikā un pārbaudīti neilgi pēc tam. Tomēr vienā nesenā pētījumā hipokampu stimulācija uzlaboja atmiņu par vārdu pāru asociācijas uzdevumu pēc ilgas testa kavēšanās (10 minūtes) (Jun et al., 2019). Neliels skaits pētījumu ir arī aplūkojuši ilgstošas ​​​​hipokampu stimulācijas sekas cilvēkiem, kuri saņēma hronisku stimulāciju no mēnešiem līdz gadiem. Kopumā, ja stimulācija tika piemērota nepārtraukti visu diennakti, netika novērotas ilgstošas ​​atmiņas veiktspējas izmaiņas (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011).

Nesenā pētījumā tika izmantoti vairāk fizioloģiskās stimulācijas līmeņu, nodrošinot mikrostimulāciju daudzos hipokampā esošajos elektrodos slēgtā cikla veidā (Hampson et al., 2018). Ieraksti no hipokampu apakšlaukiem CA3 un CA1 tika izmantoti, lai modelētu CA1 šaušanas modeļus, pamatojoties uz CA3 aktivitāti. Vēlāk, veicot aizkavētu atbilstību izlases uzdevumam, tika reģistrēta aktivitāte CA3, un, pamatojoties uz modeli, CA1 tika piemērota stimulācija, lai atdarinātu tā paredzamo rezultātu. Tas ievērojami uzlaboja veiktspēju 6 no 7 pacientiem, salīdzinot ar nestimulētu stāvokli vai nejaušas stimulācijas stāvokli, kas dažiem cilvēkiem faktiski pasliktināja atmiņu.

Entorinālās zonas stimulēšana

Suthana et al. (2012) atklāja, ka telpiskās navigācijas uzdevuma laikā entorinālajā zonā lietotā stimulācija uzlaboja vēlāku atmiņas veiktspēju, pat ja identiska stimulācija hipokampā nesniedza nekādu labumu. Tas bija pirmais pierādījums tam, ka smadzeņu reģiona stimulēšana, kas tieši projicējas uz hipokampu, varētu būt efektīvāka atmiņas uzlabošanai nekā pareiza hipokampa stimulēšana. Tomēr nākamajā pētījumā, kurā tika izmantots līdzīgs uzdevums, tika konstatēti galvenokārt traucējumi pieciem pacientiem, kuri saņēma entorinālo stimulāciju (Jacobs et al., 2016). Tā pati grupa konstatēja arī traucējumu tendenci astoņiem pacientiem, kuri verbālās atmiņas uzdevuma laikā saņēma stimulāciju entorinālajā garozā (Jacobs et al., 2016). Tomēr trešā grupa konstatēja ar notikumiem saistīto potenciālu uzlabošanos hipokampā pēc entorhinālās zonas stimulācijas priekšmetu krāsu asociācijas atmiņas uzdevuma laikā, bet bez uzvedības ietekmes (Hansen et al., 2018). Iespējamā atšķirība starp šiem pētījumiem ir stimulācijas vieta entorinālajā zonā, kas var izraisīt atšķirīgu fizioloģisku ietekmi uz hipokampu. Makrostimulācijas telpiskā izšķirtspēja var būt pārāk liela, lai noteiktu stimulācijas anatomisko apjomu vai to, vai tā ietvēra baltās vielas traktātus, pelēko vielu vai abus (2. attēls). Turklāt ārpusentorinālie reģioni dažkārt tika stimulēti vienlaikus ar entorinālo stimulāciju (piemēram, hipokampu vai parahipokampu (Jacobs et al., 2016) vai peririnālo garozu (Suthana et al., 2012)).

Lai mazinātu šos traucējošos faktorus, Titiz un kolēģi izmantoja mikrostimulāciju (150 μA), izmantojot atsevišķus, mazus mikrovadus (100 μm), nevis lielus bipolārus kontaktus (Titiz et al., 2017), mēģinot precīzāk norobežot telpisko. stimulācijas apjoms. Lietojot mikrostimulāciju personas atpazīšanas uzdevuma kodēšanas fāzē, viņi atklāja atmiņas uzlabošanos, taču efekts bija visspēcīgākais, kad stimulējošais elektrods tika novietots entorinālās zonas baltajā vielā (leņķiskā saišķī). Leņķiskais saišķis satur blīvu perforējošā ceļa šķiedru koncentrāciju (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), kas parasti ir stimulācijas vieta ilgstošas ​​potencēšanas pētījumos (Bliss un Lomo, 1973). . Stimulējošā elektroda spēja mērķēt uz šo šķiedru traktu varēja būt izšķiroša stimulācijas panākumiem.

Līdz šim nav veikti pētījumi par hronisku stimulāciju entorinālajā zonā ar cilvēkiem. Tomēr grauzējiem daži hroniskas stimulācijas pētījumi ir parādījuši daudzsološu. Grauzēji ar Alcheimera slimību uzrādīja atmiņas ieguvumus no ilgstošas ​​entorinālās stimulācijas (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), iespējams, pateicoties hroniskas stimulācijas ietekmei uz neiroanatomiskajiem un molekulārajiem procesiem, piemēram, neiroģenēzes palielināšanos un A- un citu Alcheimera patoloģijas molekulāro marķieru samazināšanās (Mann et al., 2018).

Fornix stimulēšana

Fornikss ir galvenais eferentais ceļš no hipokampa, kas netieši projicējas atpakaļ uz hipokampu un entorinālo garozu caur dažādām Papez ķēdes stacijām (Papez, 1937) (1. attēls). Tāpēc tas ir potenciāls hipokampu aktivitātes modulācijas ceļš.

Pēc tam, kad DBS procedūras laikā tika novēroti atmiņas uzplaiksnījumi ar fornix stimulāciju un pēc vairākiem mēnešiem atmiņas rādītāju uzlabošanās (Hamani et al., 2008), tika uzsākts I fāzes klīniskais pētījums ar vienu gadu ilgu hronisku divpusēju augstas frekvences. fornix stimulācija sešiem dalībniekiem ar Alcheimera slimību. Pētījumā tika noskaidrota drošība ar jauktiem klīniskiem rezultātiem (Laxton et al., 2010). Glikozes metabolisms palielinājās pēc gadu ilgas DBS dažos reģionos (Laxton et al., 2010), un hipokampu tilpums vai nu palielinājās (2 no 6 subjektiem), vai arī palēninājās atrofijas ātrums, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm (Sankar et al., 2015). ). Pēcpārbaudes II fāzes pētījumā 42 dalībniekiem ar vieglu AD tika implantēti divpusēji fornix stimulatori (Holroyd et al., 2015). Pēc 12 mēnešiem netika konstatētas statistiskas atšķirības starp pacientiem, kuri saņēma aktīvu stimulāciju, un tiem, kuri saņēma fiktīvu stimulāciju (ti, stimulatori tika implantēti, bet izslēgti) primārajā izziņas pasliktināšanās iznākuma rādītājā vai glikozes metabolismā (Lozano et al., 2016). . Post-hoc analīzes liecina, ka, lai gan tiem, kas jaunāki par 65 gadiem, bija ievērojami lielāks simptomu saasinājums nekā viņu nestimulētajiem kolēģiem, tiem, kas vecāki par 65 gadiem, bija mērens slimības progresēšanas palēninājums, salīdzinot ar nestimulēto grupu (Lozano et al., 2016). Pēc otrā gada, kura laikā visi dalībnieki saņēma aktīvu stimulāciju, aizkavētās aktivizācijas grupās otrajā gadā bija līdzīgas tendences kā agrīnās aktivizācijas grupā pirmajā gadā, tostarp acīmredzamo simptomu pasliktināšanos tiem, kas jaunāki par 65 gadiem (Leoutsakos et al. ., 2018).

Divos nelielos pētījumos ar dalībniekiem ar epilepsiju ir pārbaudīta arī nix stimulācija. Vienā 4 stundu ilgas nepārtrauktas zemfrekvences stimulācijas rezultātā tika panākti mēreni uzlabojumi MMSE aizkavētās atsaukšanas daļā (Koubeissi et al., 2013). No otras puses, ar pārāk mazu izlases lielumu statistiskai analīzei, 20 plus minūtes teta sprādziena stimulācijas liecināja par uzlabotu veiktspēju sarežģītajā figūras atmiņas testā, bet vārdu sarakstu saglabāšanas samazināšanos (Miller et al., 2015).

Pētījumos ar dzīvniekiem ir pārbaudīta fornix stimulācijas uzvedības ietekme, kā arī neironu aktivitātes vai slimības patoloģijas molekulārie marķieri. Hroniska forniksa stimulācija uzlaboja atmiņas veiktspēju Morisa ūdens labirintā dažādās stimulācijas paradigmas un gan veseliem, gan novājinātiem grauzējiem (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), kā arī uzlabota veiktspēja jaunu objektu atpazīšanas atmiņai. (Zhang et al., 2015), kontekstuāla baiļu kondicionēšana (Hao et al., 2015) un aizkavēta neatbilstība izlases uzdevumam (Sweet et al., 2014). Šos veiktspējas efektus var saistīt ar stimulācijas izraisītām molekulārām izmaiņām, piemēram, palielinātu neiroģenēzi un neironu slodzi un samazinātu patoloģisko slodzi (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). Fornix īslaicīga teta pārrāvuma stimulācija bieži vien palīdzēja veikt atmiņas uzdevumus, ja to testēja grauzējiem ar atmiņas traucējumiem, piemēram, TBI, mediālās starpsienas inaktivāciju vai skopolamīna injekciju (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet et al., 2014).

Citu zonu stimulēšana limbiskajā sistēmā un priekšējās smadzenēs

Papesas ķēde ir smadzeņu reģionu kopums, kas veido savstarpēji saistītu cilpu, kas sākotnēji tika ierosināts kā emociju anatomiskais pamats (Papez, 1937). Ķēdē ietilpst hipokamps, zīdīšanas ķermeņi, talāma priekšējais kodols, cingulārais žņaugs, parahipokampālais zars un entorinālā garoza, kā arī baltās vielas trakti, kas tos savieno (1. attēls). Jebkuras šīs ķēdes sastāvdaļas modulācija, kā arī saistītās limbiskās struktūras, piemēram, amigdala un starpsienas kodoli, var ietekmēt hipokampu aktivitāti, un tāpēc to var apsvērt atmiņas modulācijai.

Thalamus priekšējā kodola (ANT) dziļā smadzeņu stimulācija galvenokārt ir pārbaudīta žurku modeļos. Hesham un kolēģi (2015) neatrada īstermiņa ANT stimulācijas ietekmi uz uzvedību vai cFos ekspresiju. Ilgtermiņa mērogā hroniska ANT stimulācija ir izrādījusies daudzsološāka, iespējams, pateicoties ANT stimulācijai, kas izraisa neiroģenēzes palielināšanos (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). AD žurku modelī žurkām ar ANT stimulāciju 4 nedēļas pirms testēšanas tika uzlabota Morrisa ūdens labirinta veiktspēja. Tomēr šis uzlabojums bija mazāk izteikts nekā dzīvniekiem, kas saņēma stimulāciju entorinālajā garozā vai fornix (Zhang et al., 2015). Hroniska ANT stimulācija nesen tika apstiprināta kā refraktāras epilepsijas ārstēšana. Sākotnējie pētījumi ir parādījuši minimālu ietekmi uz cilvēka atmiņu implantētiem pacientiem (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), lai gan lielākam pacientu skaitam, kuri saņem ANT DBS, būs iespēja plašāk pārbaudīt atmiņas efektus.

Amygdala stimulācija gan žurkām (Bass un Manns, 2015), gan cilvēkiem (Inman et al., 2018) neizraisīja atmiņas atšķirības tūlītējā atmiņas pārbaudē, bet uzlaboja atmiņu, pārbaudot pēc 1-dienas aizkaves. Stimulēšana arī palielināja zemo gamma saskaņotību starp hipokampu reģioniem CA1 un CA3 (Bass un Manns, 2015) vai teta-gamma savienojumu starp amigdalu un peririnālo garozu (Inman et al., 2018).

Mediālā starpsiena ir galvenais hipokampu holīnerģiskās inervācijas avots, un tai ir svarīga loma hipokampu teta ritma stimulēšanā. Pētījumos ar grauzējiem mediālās starpsienas stimulācija neietekmēja atmiņu veseliem kontroles dzīvniekiem, bet epilepsijas un TBI grauzēju modeļos mediālās starpsienas stimulēšana ar teta frekvenci uzlaboja atmiņu, pat izglāba to līdz līmenim, kas līdzvērtīgs neievainotiem. dzīvnieki tiem, kuriem ir TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

Meynerta kodols bazālajā priekšsmadzenēs ir galvenais holīnerģiskās inervācijas avots visā garozā, ieskaitot blīvas abpusējas projekcijas ar limbiskām un paralimbiskām garozām (Mesulam, 2013). Šī kodola deģenerācija ir saistīta ar demences simptomiem, tāpēc tā ir ierosināta kā potenciāls DBS mērķis AD (Gratwicke et al., 2013). Lai gan šīs zonas hroniska stimulēšana nav apturējusi AD progresēšanu nelielos izmēģinājuma pētījumos (2–6 subjekti), šķiet, ka tā ir palēninājusi kognitīvās funkcijas samazināšanos salīdzinājumā ar atbilstošām kontrolēm (mērot ar ADAS-cog, ADAS atmiņas un MMSE rādītājiem). , gan agrīnā, gan vēlīnā AD stadijā (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Neokortikālā stimulācija

Entorinālajai-hipokampālajai sistēmai ir plaši savienojumi ar neokorteksu. Notiek liela multisensorā ievades konverģence no temporālā neokorteksa uz hipokampu caur entorinālo garozu, kā arī frontālie savienojumi ar MTL (Von Der Heide et al., 2013). Tāpēc temporālā un frontālā neokorteksa elektriskā stimulācija var izmantot šos ļoti funkcionālos savienojumus, lai modulētu hipokampu-entorinālo shēmu un ietekmētu atmiņas funkciju.

Vairākos pētījumos ar epilepsijas pacientiem, kas tiek novērtēti ar neokortikālajiem elektrodiem, ir izmantota tieša kortikālā stimulācija, lai pārbaudītu vai modulētu atmiņas funkciju. Lai gan agrīnie pētījumi atklāja, ka sānu garozas stimulēšana izraisīja specifiskus verbālās vai vizuālās telpiskās atmiņas deficītus (Penfield un Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), nesen veikts pētījums atklāja, ka sānu garozas garoza ir vienīgā vieta starp tām. vairāki pārbaudīti, kur stimulācija uzlaboja atmiņu vārdu sarakstiem (Kucewicz et al., 2018b). Citā pētījumā stimulācija kreisajā augšējā frontālajā vingrojumā uzlaboja reakcijas laiku darba atmiņas uzdevumā (Alagapan et al., 2019).

Pieeja, kas izmantoja plašo elektrodu pārklājumu daudziem pacientiem ar epilepsiju, izmantoja reģistrētos datus no vairākām vietām, lai izveidotu klasifikatoru, lai prognozētu turpmākos atmiņas panākumus vai neveiksmes, pamatojoties uz neironu aktivitāti kodēšanas laikā. Ezzyat un kolēģi (2017) nolēma noteikt stāvokļus, kuros smadzenes varētu gūt labumu no stimulācijas. Viņi vispirms parādīja retrospektīvā analīzē, ka, ja smadzenes jau bija kodēšanai labvēlīgā stāvoklī, stimulācijai bija tendence pasliktināt turpmāko kodēšanu. No otras puses, ja smadzenes bija sliktā stāvoklī kodēšanai, stimulācijai bija tendence vēlāk palielināt atmiņas veiktspēju (Ezzyat et al., 2017). Šī modeļa izmantošana un perspektīva sānu laika garozas stimulēšana, kad modelis paredzēja sliktu kodēšanas stāvokli, uzlaboja stimulētu vārdu sarakstu atmiņas veiktspēju, salīdzinot ar veiktspēju sarakstos bez stimulācijas (Ezzyat et al., 2018). Šis pētījums ir unikāls tādā nozīmē, ka tajā tika izmantota slēgta cikla pieeja, lai noteiktu stimulāciju, pamatojoties uz smadzeņu signāliem, kas reģistrēti reāllaikā.

Neironu aktivitātes analīze no vairākām vietām var arī ļaut identificēt funkcionāli savienotus smadzeņu reģionus, kurus modulē atmiņas prasības. Kims un kolēģi identificēja elektrodu pārus, kuru darbība tika korelēta telpiskās atmiņas izgūšanas laikā, un pēc tam tos kopīgi stimulēja, kas izraisīja selektīvus telpiskās atmiņas traucējumus (Kim et al., 2018). Tāpat Fells un kolēģi (2013) pārbaudīja, vai hipokampa un deguna garozas stimulēšanai fāzē viena ar otru vai antifāzes protokolā var būt atšķirīga ietekme. Viņi atklāja tendenci uz fāzes stimulāciju, kā rezultātā atmiņa ir labāka nekā bez stimulācijas, kas savukārt bija labāka par pretfāzes stimulāciju. Kopā šie pētījumi liecina, ka, izstrādājot protokolus plašu atmiņas tīklu modulēšanai, jāapsver stimulēšana vairākās vietās.

KAD? STIMULĀCIJAS LAIKA PROFILS

Tāpat kā stimulēšanas vieta dažādās pētniecības metodēs ir mainījusies, ir mainījies arī stimulācijas laika profils. Tas attiecas uz vairākiem apsvērumiem, tostarp atmiņas stadiju, kurā tiek nodrošināta stimulācija, pašas stimulācijas viļņu formas laika profilu, stimulācijas ilgumu un aizkavi starp simulāciju un testu. Nesen, tā kā slēgtā cikla metodes ir kļuvušas pieejamākas, ir pētīta arī saistība starp stimulācijas laiku un smadzeņu stāvokli.

Atmiņas posms

Lai gan tradicionālā pieeja atmiņas izpētei izmanto iedalījumu kodēšanas, konsolidācijas un izguves posmos, nepārtrauktā “reālās dzīves” uzvedībā šie posmi ir sajaukti un tos nevar viegli sadalīt atsevišķos laika segmentos. Lielākā daļa pētījumu, kas saistīti ar izmēģinājumiem vai elementiem balstītu stimulāciju, ir nodrošinājuši stimulāciju kodēšanas laikā vai tieši pirms tās. Šie pētījumi, kas deva mainīgus rezultātus atmiņā, ir pārskatīti iepriekš.

Līdzīgi kā kodēšanai, pareiza hipokampa stimulēšana izguves laikā negatīvi ietekmēja atmiņas veiktspēju vai neietekmēja tās darbību (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). Stimulācijai gan kodēšanas, gan izguves laikā var būt komplicējoša ietekme, piemēram, atmiņa mainās vairāk nekā stimulēšana tikai vienā vai otrā laikā (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Tomēr stimulācijas laiks var būt izšķirošs izguves faktors. Normans u.c. (2019) ziņoja par saturam raksturīgu pārejošu asu viļņu viļņošanās (SWR) pieaugumu hipokampā pirms brīvas atsaukšanas. Tas varētu kalpot kā īslaicīgs stimulācijas biomarķieris, līdzīgi tam, kas ziņots par grauzējiem miega laikā (skatīt tālāk; Maingret et al., 2016).

Distraktora uzdevumi bieži tiek izmantoti starp apmācību un testu, lai palielinātu atmiņas atkarību no hipokampa, tāpēc neokortikālā stimulācija šajā periodā var ietekmēt hipokampa spēju saglabāt atmiņu uzmanības novēršanas laikā. Patiešām, tieša hipokampu stimulēšana distraktora uzdevuma laikā starp kodēšanu un izguvi izraisīja lielākus traucējumus nekā tikai kodēšanas vai izguves laikā (Merkow et al., 2017).

Miega režīms ir galvenais laika logs, kad notiek no hipokampu atkarīgās atmiņas konsolidācija, galvenokārt lēnā viļņa miega (SWS) laikā. Ir pieejama plaša literatūra par grauzējiem, kas atbalsta modeli, kurā hipokampu un garozas dialogs lēnā viļņa miega laikā veicina labilu atmiņas pēdu stabilizāciju ilgstošai uzglabāšanai (Buzsaki, 1989). Šie pētījumi identificēja specifiskus konsolidācijas elektriskos parakstus, īpaši asu viļņu viļņus, kas tagad tiek uzskatīti par galveno atmiņas konsolidācijas mehānismu.

Žurkām pulsāciju nomākšana, stimulējot ventrālo hipokampu komisiju asu viļņu pulsācijas laikā, izjauca konsolidācijas procesus, kā rezultātā pasliktinājās atmiņas veiktspēja (Girardeau et al., 2009). Maigret un kolēģi (2016) pielietoja neokortikālo stimulāciju frontālajā daivā, kas tika pielāgota asu viļņu viļņiem, tādējādi uzlabojot hipokampu un garozas savienojumu un uzlabojot grauzēju veiktspēju telpiskās atmiņas uzdevumā.

Fernandez-Ruiz et al (2019) parādīja, ka spontāni radušos viļņošanās pagarināšana ar optoģenētisko stimulāciju palielināja grauzēju atmiņu labirinta mācīšanās laikā, kas noved pie jautājuma par to, vai elektriskā stimulācija cilvēkiem varētu arī pagarināt viļņus.

Intervences SWS laikā varētu modulēt konsolidācijas procesus cilvēkiem. Vairākas grupas SWS laikā ir izmantojušas neinvazīvu stimulāciju (piemēram, transkraniālu līdzstrāvas stimulāciju vai transkraniālu magnētisko stimulāciju). Ritmiskas stimulācijas nodrošināšana endogēno lēno viļņu frekvencē ir izraisījusi palielinātu lēno viļņu aktivitāti gan atvērtā, gan slēgtā cikla testos (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Salīdzinoši daži pētījumi, kas pārbaudīja neinvazīvās stimulācijas spēju izraisīt lēnus viļņus, arī pārbaudīja šīs iejaukšanās ietekmi uz atmiņu; tomēr šo pētījumu metaanalīze liecina, ka vidēji šī manipulācija pozitīvi ietekmē atmiņu (Barham et al., 2016). Sensorā stimulācija, īpaši ritmiski trokšņa uzliesmojumi, kas tiek piegādāti lēno viļņu frekvenču diapazonā, ir arī izraisījuši lēno viļņu aktivitātes palielināšanos (Bellesi et al., 2014), un vismaz viens pētījums ziņoja par vienlaicīgu atmiņas uzlabošanos (Ngo et al. , 2013).

Kopā šie grauzēju un cilvēku neinvazīvie pētījumi liecina, ka atmiņas konsolidācijas posms ir potenciāls mērķis ilgtermiņa atmiņas uzlabošanai. Spēja novērot un reāllaikā reaģēt uz vietējām hipokampu miega iezīmēm, kuras nevar izmērīt vai mērķēt neinvazīvi, kā arī tieši iejaukties dažādos hipokampu-entorhinālās-neokortikālās shēmas punktos nodrošina dziļu smadzeņu ierakstīšanu un stimulāciju. miega laikā ir īpaši daudzsološs veids šādai uzlabošanai.

Stimulācijas parametri

Stimulācijas viļņu forma, iespējams, ir faktors stimulācijas panākumiem, lai izraisītu atmiņas izmaiņas. Stimulācijas parametri var atšķirties no nepārtrauktas augstfrekvences stimulācijas līdz pat vienam impulsam. Daudzos pētījumos, kas modelēti pēc veiksmīgas DBS pielietošanas Parkinsona slimībā, ir izmantota nepārtraukta augstfrekvences stimulācija ar 130 Hz. Lielākajā daļā šo pētījumu ir ņemta vērā augstfrekvences stimulācijas ilgtermiņa ietekme pacientiem ar AD vai pētītas atmiņas, slimību un neironu aktivitātes molekulāro marķieru izmaiņas dzīvnieku modeļos. Dzīvnieku modeļu pētījumi bieži šķiet daudzsološi — ar palielinātu cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) un BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al.) klātbūtni. ., 2015, Mann et al., 2018) šūnas, augstāks acetilholīna līmenis (Hescham et al., 2016), pastiprināta BOLD reakcija (Ross et al., 2016), samazināti slimības patoloģijas marķieri (Mann et al., 2018). , Leplus et al., 2019), un pat daži uzvedības uzlabojumi (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). Diemžēl atbilstošas ​​uzvedības izmaiņas cilvēkiem parasti nav apstiprinātas (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Centieni uzlabot konkrētu priekšmetu atmiņu parasti ir vērsti uz stimulācijas frekvencēm, kas atspoguļo izcilus endogēnos ritmus hipokampā: 50 Hz stimulācija ir endogēnā gamma ritma diapazonā, savukārt 5–10 Hz stimulācija ir paredzēta teta frekvences atdarināšanai. Rezultāti starp šiem protokoliem ir bijuši dažādi, teta frekvences stimulācija biežāk uzrāda uzlabošanos (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) un 50 Hz stimulācijas sadalījumu. starp traucējumu uzrādīšanu (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren and Wilson, 1985) un uzlabošanos (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass un Manns, 2015, Fell et al., 2013). Šo pieeju apvienošana, ievietojot augstākas frekvences stimulācijas impulsu zemas frekvences ritmā, ir bijusi daudzsološa pieeja grauzējiem (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), kas bieži vien uzlabo atmiņu zemas frekvences vai augstas frekvences gadījumā. -frekvences stimulācijai tas neizdevās (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). Cilvēkiem teta sprādziena stimulācija vēl nav pietiekami pētīta, taču tā ir parādījusi daudzsološus sākotnējos rezultātus (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Vēl viens svarīgs stimulācijas viļņu formas faktors ir stimulācijas strāvas amplitūda. Halgrēns pierādīja, ka stimulācija, kas ir pietiekami spēcīga, lai izraisītu pēc izlādes, izraisīja atmiņas traucējumus (Halgren and Wilson, 1985). Tāpēc daudzi pētījumi ir izvēlējušies stimulācijas amplitūdas tieši zem pēcizlādes sliekšņa. Lai gan citu stimulācijas parametru mainīgums neļauj veikt amplitūdas ietekmes metaanalīzi, ir jāatzīmē, ka daudzos pētījumos, kuros stimulācija izraisīja atmiņas traucējumus, tika izmantota šī pieeja, piemērojot stimulācijas amplitūdas miliamperu, nevis mikroamperu diapazonā. Viens no iespējamiem šī efekta skaidrojumiem var būt tāds, ka lielas amplitūdas stimulācija, visticamāk, kavē neironu aizdegšanos pat vairākus centimetrus no stimulācijas vietas (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Laiks attiecībā pret smadzeņu darbību

Ja stimulācija uzlabo atmiņu, tā, visticamāk, darbosies, darbojoties saskaņoti ar smadzeņu dabiskajiem atmiņas mehānismiem. Slēgtā cikla stratēģijas, kurās ņemta vērā notiekošā smadzeņu darbība, ir efektīvi izmantotas pētījumos ar dzīvniekiem, piemēram, uzlabojot atmiņu, īslaicīgi bloķējot stimulāciju uz asu viļņu viļņiem (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) vai mērķēšanu. noteikta endogēno ritmu fāze (Siegle un Wilson, 2014). Cilvēka atmiņā ir veikts salīdzinoši neliels slēgtā cikla stimulācijas pētījumu skaits. Sākotnējie pētījumi ietver slēgta cikla metodes, kurās tiek ņemti vērā pieauguma modeļi (piemēram, Hampson et al., 2018) vai no datiem iegūti smadzeņu stāvokļi (Ezzyat et al., 2017, 2018). Līdz šim šīs slēgtā cikla metodes izskatās daudzsološas atmiņas uzlabošanai, taču būs nepieciešami vairāk pētījumu, lai apstiprinātu un pilnveidotu šīs metodes.

Atmiņas veidošanās ietver sinaptiskās plastiskuma mehānismus, kas prasa darbības potenciālu koordināciju visās neironu populācijās. Cilvēkiem Rutišauzers un kolēģi (2010) ir parādījuši, ka veiksmīgu atmiņas kodēšanu cilvēkiem paredz smailes laika cieša koordinācija ar lokālo teta svārstību. Stimulācija, kas vērsta uz precīzu laiku attiecībā pret notiekošajiem smadzeņu ritmiem, ir stratēģija, kas vēl nav pārbaudīta. cilvēka DBS. Tomēr šķiet, ka fāzes amplitūdas savienošana starp frekvenču joslām ir svarīga cilvēka atmiņā (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) un miegā (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). Pierādījumi no grauzējiem arī liecina, ka kodēšana un izguve var būt aktīva atsevišķās teta cikla fāzēs (Hasselmo et al., 2002) vai gamma frekvencē (Colgin et al., 2009), kas liecina, ka mērķēšana uz atbilstošo fāzi vai frekvenci varētu pastiprināties. stimulācijas sekas. Ir pierādīts, ka mērķēšana uz specifiskiem miega ritmiem, izmantojot slēgtā cikla sistēmas, ir visefektīvākā konsolidācijas uzlabošanai, izmantojot dzirdes stimulāciju (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

KO MĒS MODULATĒJAM?

Atmiņa ir daudzšķautņaina parādība, kas pastāv dažādās formās (Squire, 2004) un dažādos laika skalos. Pat no hipokampu atkarīgās atmiņas jomā ir jāņem vērā vairākas variācijas. Piemēram, metodēm, kas modulē atpazīšanas atmiņu, var nebūt līdzīgas ietekmes uz brīvo atsaukšanu. Pat vienā domēnā vienas un tās pašas stimulācijas paradigmas ietekme var atšķirties atkarībā no atpazīstamā materiāla (piemēram, sejas pret vārdiem) (Lacruz et al., 2010). Uzdevumi, kas galvenokārt balstās uz verbālo un vizuālo apstrādi, cilvēka apstrādē var būt atšķirīgi lateralizēti (Smith and Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), tādējādi stimulācijas piegādes puslodei ir nozīme. (Titiz et al., 2017).

Aizmirstība ir process, kas notiek laika gaitā. Ja stimulācijas atmiņas ieguvums būtu saistīts ar aizsardzību pret aizmirstību, šīs priekšrocības varētu tikt maskētas, ja atmiņas pārbaude tiek veikta pārāk ātri pēc mācīšanās. Piemēram, amigdalas stimulēšana neuzrādīja acīmredzamas atmiņas veiktspējas izmaiņas tūlītējai atmiņas pārbaudei, bet uzlaboja atpazīšanas atmiņu pēc vienas dienas kavēšanās gan cilvēkiem, gan žurkām (Inman et al., 2018, Bass and Manns, 2015). . Tāpat, ja stimulācija izraisa molekulāras izmaiņas, kas uzlabo atmiņu, dodot laiku šo izmaiņu rašanās brīdim, var atklāties arī sekas, kas nebūtu acīmredzamas tūlītējā pārbaudē. Piemēram, veselas peles, kas sešas nedēļas iepriekš saņēma entorinālo stimulāciju

kodēšanai bija uzlabotas meklēšanas stratēģijas Morisa ūdens labirintā pēc 4-nedēļas kavēšanās; šie laika grafiki atbilst laikam, kas nepieciešams, lai stimulācijas izraisīts neiroģenēzes pieaugums ietekmētu proksimālā notikuma atmiņu (Stone et al., 2011). Tādējādi turpmākajos pētījumos pacienti jāseko līdzi ilgāku laiku.

Vairāki dažādi patoloģiski stāvokļi var izraisīt atmiņas traucējumus, tostarp demenci, epilepsiju un traumatisku smadzeņu traumu. Katram no tiem ir savs pamatcēlonis, un sekmīgai intervencei var būt izšķiroša nozīme katra stāvokļa pamatā esošo neironu izmaiņu noteikšanai. Dažreiz ir grūti nošķirt stimulācijas ietekmi uz slimības procesu un tās tiešo ietekmi uz atmiņas funkciju (piemēram, AD gadījumā, uzlabojot atmiņas procesus un palēninot slimības progresēšanu). Epilepsijas pacientiem viens no mehānismiem, kas, šķiet, ietekmē atmiņu, ir tad, kad interiktālās izlādes izraisa fizioloģiskus notikumus, piemēram, miega vārpstas, nepiemērotā laikā (Gelinas et al., 2016). Šādos gadījumos efektīva varētu būt slēgta cikla stimulācijas metode, kuras mērķis ir nomākt interiktālās izlādes.

Salīdzinoši nesens sasniegums epilepsijas ārstēšanā ir hroniski implantējamu ierīču parādīšanās, kas stimulē slēgtā cikla veidā, kad tiek atklāti noteikti elektrogrāfiskie paraksti (3.A attēls). 2-gadu novērošanas pētījumā, kurā piedalījās temporālās daivas epilepsijas pacienti ar šādām ierīcēm, tika konstatēts diezgan neliels (2 procenti) verbālās atmiņas rādītāju pieaugums (Loring et al., 2015).

NĀKOTNES VIRZIENI

Cilvēka atmiņas neiromodulācija galvenokārt ir vērsta uz hipokampu-entorinālo sistēmu un tās plašo eferento un aferento mērķu tīklu. Līdz šim veiktie pētījumi ir radījuši ievērojamas atšķirības intervences telpiskajā un laikā. Tāpēc ir obligāti jāapmainās ar datiem starp pētniekiem, jāizveido kritēriji, lai uzraudzītu lielu skaitu būtisku mainīgo lielumu pētniecības centros (Suthana et al., 2018), un pētījumi ir jāplāno un jāinterpretē ciešā saistībā ar pamata neirozinātni. Entorinālā-hipokampālā shēma ir viena no visplašāk pētītajām smadzeņu tīkliem, kas rada dažas no visspilgtākajām korelācijām starp neironu mehānismiem un uzvedību. Tomēr joprojām pastāv ievērojama plaisa starp zināšanām, kas iegūtas pamatzinātnēs, un spēju tās pielietot, lai modulētu atmiņas mehānismus cilvēkiem. Tāpēc, neraugoties uz milzīgo skaitu pacientu ar neiroloģiskiem traucējumiem, kas ietekmē atmiņu, mēs brīdinām pret priekšlaicīgu lielu DBS pētījumu uzsākšanu šajā jomā un atbalstām mazākus adaptīvus pētījumus, kuros modulācijas spatiotemporālos mainīgos var vieglāk mainīt (Fried, 2015, Fried, 2016). .

Raugoties uz atmiņas modulācijas nākotni, mums jāapsver, ko mēs cenšamies modulēt. Lielākā daļa līdz šim veikto pētījumu ir veikti pacientiem ar neiroloģiskiem traucējumiem, neatkarīgi no tā, vai tie ir epilepsija vai AD, kur atmiņa ir traucēta dažādās pakāpēs. Hronisku pētījumu, kuros tiek izmantota nepārtraukta stimulācija, piemēram, Fornix pētījumi AD gadījumā, galvenais mērķis ir mainīt slimības procesu, kas izraisa atmiņas traucējumus, turpretim akūtie pētījumi ir vērsti uz īslaicīgu nervu aktivitātes maiņu, lai veicinātu mnemonisku smadzeņu stāvokli. Tomēr tās nav viena otru izslēdzošas pieejas. Piemēram, varētu būt lietderīgi iekļaut akūtus atmiņas pētījumus, kuros var tieši pārbaudīt stimulācijas īslaicīgo ietekmi uz atmiņu pacientu populācijā ar AD.

Lai uzlabotu atmiņu, visticamāk, būs jāpieskaras smadzeņu dabiskajiem atmiņas mehānismiem daudz niansētāk nekā lielākā daļa jau izmēģināto. Stimulācijas amplitūda, visticamāk, ir izšķiroša, lai noteiktu, vai stimulācija darbojas kā bojājums vai pastiprinājums, un fizioloģiskā līmeņa amplitūdas, visticamāk, neizraisīs plašu neironu inhibīciju.

Lai gan DBS tika ieviesta kā terapeitiska pieeja Parkinsona slimībai, domājot, ka tā varētu atdarināt bojājumu, pašreizējā domāšana izmanto modulējošu pieeju patoloģiskajam motoru tīklam, kas ir slimības simptomu pamatā. Izziņas modulācija kopumā un jo īpaši atmiņa var izrādīties sarežģītāka, jo modulēto mainīgo lielumu novērtējums gan pacientam, gan ārstam ir daudz mazāk skaidrs, salīdzinot ar tādiem atklātiem motora mainīgajiem lielumiem kā trīce vai stīvums. Turklāt tādās slimībās kā PD un epilepsija stimulācijas mērķis ir apturēt vai slāpēt nenormālus svārstīgos smadzeņu ritmus, kas rada simptomus, turpretim atmiņas gadījumā mērķis ir veicināt atmiņu veicinošu neironu tīkla aktivitāti. Lai to panāktu, visticamāk, būs jānoregulē stimulācijas parametri no augstfrekvences stimulācijas protokoliem, kas parasti tika izmantoti DBS, koncentrējoties uz parametru identificēšanu, kas izraisa fizioloģiskas izmaiņas, kas atbilst pozitīvai atmiņas veiktspējai.

Joprojām ir jāveic būtisks darbs, lai pārbaudītu šeit apskatīto stimulācijas protokolu fizioloģisko ietekmi, jo daudzi pētījumi ziņo tikai par ietekmi uz uzvedību. Starp tiem, kas ziņoja par fizioloģisku ietekmi, ir izplatīta gamma jauda, ​​kas, iespējams, atspoguļo darbības potenciālu, vai teta-gamma savienojums (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). Attiecībā uz kodēšanas uzlabošanu ar entorinālo stimulāciju ir ierosināts, ka pamatā esošais mehānisms ietver cilvēka hipokampa dabisko ritmu atiestatīšanu (Suthana et al., 2012) vai neironu iekļūšanu hipokampu apakšlaukos (Diamantaki et al. 2018). Turpmākajam darbam būtu arī jānoskaidro apstākļi, kādos stimulācija tieši ietekmē neironu palielināšanos, modulē pakārtoto struktūru uzbudināmību, piesaista neironu aktivizēšanos saskaņotības virzienā vai izraisa ilgtermiņa potenciāciju (LTP). Piemēram, perforējošā ceļa teta sprādziena stimulācijas izmantošana (Titiz et al., 2017) var uzlabot kodēšanu caur LTP hipokampu apakšlaukos. Iespēja ierakstīt mikrovados un noraidīt stimulācijas artefaktus ir ļāvusi sekot viļņu formām starp stimulācijas un nestimulācijas periodiem (O'Shea un Shenoy, 2018), kas sniegs vērtīgu ieskatu par stimulācijas tūlītēju un aizkavētu ietekmi uz indivīdu. neironu reakcijas.

Tāpat kā agrīnie pētījumi noskaidroja smadzeņu apgabalus, kas saistīti ar noteiktām kognitīvām funkcijām, jaunākos pētījumos var izmantot stimulāciju, lai uzlabotu mūsu izpratni par atmiņas pamatā esošajiem neironu mehānismiem, jo ​​elektriskā stimulācija var novērst cēloņsakarību, nevis tikai korelāciju. Piemēram, El-Kalliny un kolēģi (2019) demonstrēja saistību starp atmiņas veiktspēju un pakāpenisku zemfrekvences spektrālās jaudas novirzi temporālajā daivā, pēc tam parādīja, ka, izmantojot elektrisko stimulāciju, lai mainītu šo novirzi, ir attiecīgi modulēta atmiņas veiktspēja. Līdzīgi, novērtējot, kā hipokampu aktivitātes modeļus modulēja mikrostimulācija, kas uzlaboja vai nespēja uzlabot atmiņas specifiku (Titiz et al., 2017), varētu atklāt teorijas par cilvēka hipokampu modeļu atdalīšanu.

Šādi pētījumi uzsver dialoga nozīmi starp pamata zinātni par atmiņu un tās modulāciju ar elektrisko stimulāciju. Stimulācijas dažādo fizioloģisko efektu identificēšana, kad atmiņa tiek uzlabota vai traucēta, sniegs ieskatu atmiņas mehānismos, savukārt turpmāka izpratne par veiksmīgas un neveiksmīgas atmiņas parakstiem sniegs etalonus, pēc kuriem pārbaudīt stimulācijas protokolu dizainu. Nesenais pētījums parādīja, ka aizmugurējās cingulārās garozas stimulēšana palielināja gamma jaudu hipokampā, tomēr uzvedības rezultāts bija atmiņas traucējumi, norādot, ka hipokampu aktivitātes palielināšanās ne vienmēr var uzlabot atmiņu (Natu et al., 2019). . Kopumā vairāku pētījumu konverģējošie pierādījumi, kas ziņo ne tikai par stimulācijas uzvedību, bet arī fizioloģisko ietekmi, var uzlabot mūsu izpratni par atmiņas procesiem un to uzlabošanu.

Slēgta cikla metožu izmantošana, lai aprēķinātu un piegādātu atbilstošus neironu kodus tieši hipokampā, var būt efektīvāka nekā fiksēta ārēja stimulācija, taču tai būs nepieciešama daudz skaidrāka izpratne par cilvēka hipokampa vietējo neironu kodu (Hampson et al., 2018). Ja šāda modeļa nav, stimulācijas mērķēšana uz baltās vielas traktiem var būt fizioloģiskāka pieeja, lai manipulētu ar hipokampu aktivitāti un samazinātu traucējumus neironu aprēķinos, kas notiek hipokampa šūnu slāņos (Titiz et al., 2017), izmantojot pastāvīgs augstfrekvences stimulācijas vilciens, kas svārstās no 50 Hz līdz 200 Hz, kā līdz šim ir izmantots vairākos pētījumos, var būt balstīts uz plašu pieņēmumu, ka šādas frekvences piesaista atsevišķas šūnas mērķa reģionos hipokampa-entorīna shēmā. Fizioloģiskākas stimulācijas viļņu formas izvēle, piemēram, ligzdotas frekvences, varētu uzlabot teta-gamma savienojumu vai citus ar atmiņu saistītus svārstību modeļus. Kopumā, jo vairāk stimulācija atdarina dabiskos fizioloģiskās atmiņas procesus, jo lielāka iespēja, ka tā var izrādīties efektīva atmiņas uzlabošanā.

Liels izaicinājums šajā jomā būs īstermiņa eksperimentu rezultātu pārvēršana efektīvā hroniskā ārstēšanā cilvēkiem, kuri cieš no atmiņas traucējumiem. Pirmais solis ir palielināt savstarpējo saikni starp īstermiņa atmiņas pētījumiem ar epilepsijas pacientiem un ilgtermiņa pētījumiem pacientiem ar hroniskiem AD vai epilepsijas implantiem. Epilepsijas pacienti, kuriem tiek veikta atmiņas stimulēšana, ir jānovēro ilgāku laiku, lai varētu uzraudzīt stimulācijas ietekmi, piemēram, tādus, ko izraisa molekulārās izmaiņas, kuru parādīšanās var aizņemt laiku. Un otrādi, naturālistisku, slēgta cikla parametru izmantošana pacientiem, kuriem tiek veikta hroniska stimulācija, nevis koncentrējoties tikai uz mērķi palēnināt slimības progresēšanu, var palielināt tā efektivitāti atmiņas uzlabošanai (Senova et al., 2018). Pacienti ar temporālās daivas epilepsiju, kuri ir saņēmuši hroniski implantētus neirostimulatorus, piemēram, reaģējošo neirostimulatoru (RNS; 3.A attēls), kas varētu būt ideāla subjektu grupa šiem krusteniskajiem pētījumiem, jo ​​viņu fizioloģisko reakciju uz stimulāciju un atmiņas testiem var reģistrēt ilgtermiņā. .

Vēl viens izaicinājums dzīvotspējīgu neiroprotezēšanas ierīču izstrādei būs pāreja no stingri kontrolētiem atmiņas eksperimentiem, kur stimulāciju un uzdevumus var rūpīgi savienot, uz atbilstošas ​​stimulācijas piemērošanu notiekošā laikā.

ikdienas dzīves pieredze. Slēgta cikla modeļu izmantošana intervences laika noteikšanai, analizējot smadzeņu stāvokļus (piemēram, Ezzyat et al., 2017, 2018) vai novērtējot īpašas ārējās prasības un attiecīgi iedarbinot elektrisko stimulāciju, var izrādīties noderīgas stratēģijas. Pašlaik ir grūti iedomāties metodi, lai automātiski noteiktu, vai indivīdam ir problēmas ar informācijas kodēšanu vai izguvi. Tāpēc var būt grūti sasniegt stratēģijas, kuru kodēšana un izguve ir atšķirīga. Tomēr, attīstoties pētījumam, mēs varam atrast kodēšanas vai izguves nodoma vai vajadzības neironu marķierus. Pa to laiku varētu iedomāties, ka ierīces lietotāji var kontrolēt paši, ļaujot viņiem izvēlēties “mācīšanās” režīmu pretstatā “atsauces/testēšanas” režīmam.

Galvenā daudzsološā atmiņas neiromodulācijas stratēģija var ietvert konsolidācijas uzlabošanu miega laikā, pamatojoties uz spontāni radušos neironu aktivitātes biomarķieru mērīšanu, piemēram, lēnus viļņus, vārpstas un viļņus. Kopumā miegs nodrošina salīdzinoši stabilu laika periodu ar ierobežotu vides ievadi un dekodējamu elektrisko aktivitāti, un tādējādi tas var būt gatavs neiromodulācijai, lai uzlabotu atmiņas pēdu konsolidāciju.

Iespējams, ka atmiņas neiromodulācijas pēdējā robeža būs modulācijas specifikas uzlabošana. Lielākā daļa līdz šim veikto cilvēku pētījumu ir ietvēruši iejaukšanās pasākumus, lai uzlabotu vispārējos nosacījumus jaunas informācijas kodēšanai. Specifiskums aprobežojās ar pārbaudītajiem atmiņas vai materiāla veidiem (piemēram, telpiskā atmiņa, seju atmiņa vai vārdu saraksti utt.). Bet paliek jautājums: vai mēs varam uzlabot vai pat "iegūt" konkrētu atlasīto atmiņu? Izmantojot optoģenētiskās metodes grauzējiem, ir bijis iespējams manipulēt ar izvēlētajām engrammām, tas ir, ar hipokampu šūnu specifisko apakškopu, kas satur atslēgu konkrētai atmiņai, un aktivizēt uzvedību, kas norāda, ka atmiņa ir inducēta (Ramirez et al., 2013). . Citā pētījumā stimulācija NREM miega laikā grauzējiem, ko izraisīja noteiktas vietas šūnas atkārtota aktivizēšana, radīja atmiņu pozitīvām emocijām noteiktā vietā, par ko liecina dzīvnieks dod priekšroku šai vietai turpmākajā nomoda uzvedībā (De Lavilléon et al., 2015). ).

Līdzīgas pieejas var piedāvāt ne tikai konkrētu atmiņu sākšanu, bet arī dzēšanu.

Ētiskie apsvērumi: iespējas un riski

Apsverot dziļas smadzeņu stimulācijas izmantošanu atmiņas modificēšanai, rodas vairāki ētiski jautājumi. Bažas lielākoties var iedalīt apsvērumos par DBS invazīvo raksturu un jautājumiem, kas saistīti ar ārēju iejaukšanos atsevišķa cilvēka atmiņā. Kā ķirurģiska procedūra DBS rada salīdzinoši nelielus riskus pat trausliem pacientiem, piemēram, gados vecākiem pacientiem ar Alcheimera slimību (Laxton et al., 2010). Šie riski galvenokārt ietver infekciju un asiņošanu, kas var izraisīt neiroloģisku deficītu. Daudzi pētījumi ar vairākiem intrakraniāla dziļuma elektrodiem (SEEG), kas implantēti diagnostikas nolūkos epilepsijas pacientiem, kuriem parasti var implantēt vairāk nekā 10 elektrodus, liecina par zemu (1–2 procentiem) intrakraniālu asiņošanu vai infekciju biežumu (Fenoy un Simpson, 2014).

Tomēr DBS kā invazīva terapija, kurai nepieciešama neiroķirurģija, jāveic piesardzīgi. Patiešām, mēs brīdinām no centieniem piemērot DBS veseliem indivīdiem. Lai gan ir konstatēts, ka tas ir drošs un labi panesams pat ilgstošai lietošanai, var rasties neparedzēti riski ķirurģiskām iejaukšanās darbībām smadzeņu parenhīmā, tostarp iespējamas nezināmas neiropsiholoģiskas blakusparādības (Kubu un Ford, 2007). Piemēram, ir konstatēts, ka depresija ir iespējama blakusparādība, lietojot DBS ANT epilepsijas ārstēšanai (Tröster et al., 2017). Papildu ētiskie jautājumi, kas saistīti ar DBS, parasti ietver pacientu atlasi, informētu piekrišanu un vienlīdzīgu piekļuvi dārgai intervencei (Bell et al., 2009, Unterrainer un Oduncu, 2015). Jautājums par informētu piekrišanu ir īpaši būtisks DBS paplašināšanas gadījumā demences vai citu kognitīvo traucējumu ārstēšanai.

Atmiņas modifikācija, īpaši, ja tā sasniedz līmeni, kurā var manipulēt ar konkrētām atmiņām, rada savas ētiskas problēmas. Tā kā mūsu atmiņas ir cieši saistītas ar mūsu pašsajūtu un identitāti, atmiņas modifikācijas būtiski ietekmē mūsu kā brīvu cilvēku autonomiju. Vai mēs steidzamies laikmetā, kurā var rediģēt cilvēka atmiņu?

Jāatzīst, ka diez vai varētu iebilst pret atmiņas uzlabošanu pacientam ar agrīnu Alcheimera slimību, kurš vēlas palikt aktīvs un produktīvs savā darba un ģimenes vidē. Vai šāds "atmiņas aparāts" atšķiras no dzirdes aparāta vai kohleārā implanta? Vai pret "vājdzirdīgajiem" vajadzētu izturēties savādāk nekā pret "vājdzirdīgajiem"? Pat ja runa ir par manipulācijām ar konkrētām atmiņām, vai var iebilst pret kaitīgas atmiņas dzēšanu indivīdam ar pēctraumatiskā stresa traucējumiem (PTSD), kur spēja aizmirst vai mazināt konkrētu traumatisku pieredzi var mazināt milzīgas ciešanas?

No otras puses, kam būtu jāizlemj, kādos apstākļos atmiņu var rediģēt? It īpaši, ja šāda rediģēšana varētu ietvert ne tikai cilvēka atmiņu dekodēšanu un uzlabošanu, bet arī konkrētu vēlamo vai nevēlamo atmiņu aizsākšanu un dzēšanu? Kā atsevišķu atmiņu modifikācija mijiedarbotos ar visu atmiņas tīklu? Vai tas izkropļotu cilvēka realitātes un identitātes izjūtu? (Hui un Fišers, 2015, Liao un Sandbergs, 2008). Šie jautājumi var radīt īpašas bažas neaizsargātajās iedzīvotāju grupās, kurām DBS ir paredzēta, piemēram, tiem, kuriem ir demence, galvas traumas vai PTSS. Ja atmiņas rediģēšanas tehnoloģijas ievērojami attīstīsies, būs svarīgi nodrošināt drošības pasākumus, lai novērstu iespējamu ļaunprātīgu izmantošanu, piemēram, vairāku līmeņu pārbaude, mainot stimulēšanas protokolus. Ir jāapsver arī draudīgāki scenāriji, kas saistīti ar nepareizu vai ļaunprātīgu atmiņas manipulāciju vai cilvēka prāta "uzlaušanu" neārstnieciskos nolūkos.

Pašreizējais laikmets ir saistīts ar vairāku tehnoloģiju strauju attīstību (3. attēls). No vienas puses, slēgtā cikla implantētās ierīces, kas ikdienas dzīvē mijiedarbojas ar cilvēka smadzenēm, jau tiek izmantotas klīniskai vai progresīvai izmeklēšanai. Tajos ietilpst reaģējoša neirostimulācijas ierīce (RNS, NeuroPace), kas ir FDA apstiprināta lietošanai epilepsijas gadījumā, un RC plus S (Medtronic), kas spēj straumēt tiešsaistes neironu signālus uzvedīgām personām. Tajā pašā laikā reģistrēšanas un stimulēšanas ierīces ar simtiem elektrodu un tūkstošiem kanālu ar vienu neironu un lokālā lauka potenciāla datiem jau tiek izmantotas pētījumos ar dzīvniekiem, un tās ir uz sliekšņa, lai tās varētu izmantot cilvēkiem. Tie ietver Neuropixel zondi (Jun et al., 2017) un robotiski implantēto Neuralink zondi (Musk, 2019). Lielais datu apjoms, ko šīs tehnoloģijas radīs, kopā ar neticamu mākslīgā intelekta pieaugumu var pārvērsties par terapeitisku izmantošanu atmiņas manipulācijām, pat ja nav pietiekamas izpratnes par smadzeņu pamatā esošajiem mehānismiem.

Tā kā pētniecība un tehnoloģijas turpina virzīt uz priekšu atmiņas uzlabošanas un modifikācijas perspektīvas, mums aktīvi jāiesaistās šajās diskusijās, mudinot ētiķus, neirozinātniekus, neirologus, neiroķirurgus, psihologus, inženierus, aprūpētājus un citus ieinteresētus iedzīvotājus pievienoties sarunām par labākie veidi, kā veicināt atbildīgu iejaukšanos vienā no cilvēka individualitātes un autonomijas pamatiem — mūsu atmiņā.