Ceruloplazmīna molekulārās funkcijas vielmaiņas slimību patoloģijā 1. daļa

Abstract:

Ceruloplazmīns (CP) ir daudzvara oksidāze un antioksidants, ko galvenokārt ražo aknās. CP ne tikai spēlē izšķirošu lomu vara un dzelzs vielmaiņas līdzsvarā, pateicoties oksidāzes funkcijai, bet arī uzrāda antioksidantu aktivitāti.

Vara oksidāze ir svarīgs enzīms, kam ir svarīga loma cilvēka fizioloģiskajos procesos. Tas ir iesaistīts daudzās svarīgās bioķīmiskās reakcijās, tostarp atmiņas procesā.

Pēdējos gados zinātnieki ir atklājuši ciešu saistību starp vara oksidāzi un atmiņu. Pētījumi liecina, ka vara oksidāze smadzenēs var paātrināt neironu savienojumu un tai ir svarīga loma īstermiņa atmiņas uzlabošanā. Turklāt tas var arī palīdzēt uzlabot ķermeņa izmantošanu skābekļa, tādējādi uzlabojot ķermeņa imunitāti.

Tā kā vara oksidāzei ir svarīga loma cilvēka organismā, daudzi medicīniskie pētījumi meklē veidus, kā palielināt tās koncentrāciju. Tagad medicīnas sabiedrība parasti uzskata, ka pietiekami daudz vara patērēšana uzturā var palielināt tā koncentrāciju. Tajā pašā laikā daudzi medicīnas zinātnieki arī pēta, kā palielināt vara oksidāzes koncentrāciju, izmantojot narkotiku ceļus.

Īsāk sakot, starp vara oksidāzi un atmiņu ir pozitīva saikne. Ar pareizu uzturu un narkotiku ārstēšanu mēs varam aktīvi regulēt vara oksidāzes koncentrāciju, tādējādi palīdzot uzlabot atmiņu un organisma imunitāti. Tas liecina, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionālā ķīniešu medicīna ar daudzām unikālām sekām, no kurām viena ir atmiņas uzlabošana. Cistanche efektivitāti nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var dažādos veidos veicināt smadzeņu veselību.

Noklikšķiniet uz Zināt veidus, kā uzlabot atmiņu

Turklāt CP ir akūtās fāzes proteīns. Papildus tam, ka CP ir saistīta ar aceruloplazminēmiju un neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, Vilsona slimību, Alcheimera slimību un Parkinsona slimību, CP ir svarīga loma arī vielmaiņas slimībās, kuras izraisa vielmaiņas traucējumi un enerģiska vielmaiņa, galvenokārt, tostarp diabēts, aptaukošanās, hiperlipidēmija utt. Pamatojoties uz CP fizioloģiskajām funkcijām, mēs sniedzam pārskatu par 2. tipa diabēta, aptaukošanās, hiperlipidēmijas, koronāro sirds slimību, CP oksidatīvā stresa, iekaisuma un vara un dzelzs metabolisma saistību.

Pētījumi liecina, ka vielmaiņas slimības ir cieši saistītas ar sistēmisku iekaisumu, oksidatīvo stresu un vara un dzelzs metabolisma traucējumiem. Tāpēc mēs secinām, ka CP, kas var samazināt brīvo radikāļu veidošanos audos, var tikt izraisīta iekaisuma un infekcijas laikā, kā arī var koriģēt vara un dzelzs tematiskos traucējumus, ir aizsargājoša un diagnostiska iedarbība uz vielmaiņas slimībām.

Atslēgvārdi: ceruloplazmīns, fizioloģiskā funkcija, dzelzs, oksidatīvais stress, iekaisuma stāvoklis, vielmaiņas slimība.

Ievads

Ceruloplazmīns (CP), pazīstams arī kā vara oksidāze, ir zila izskata vara (Cu) glikoproteīns, ko Holmbergs un Laurels pirmo reizi attīrīja no cilvēka seruma a{1}globulīna 1948. gadā.

CP pastāv divās molekulārās izoformās: izdalītā CP (sCP) un membrānas glikozilfosfatidilinozitola (GPI) noenkurotā CP formā (GPI-CP); sCP galvenokārt ražo aknas,1,2, savukārt GPI-CP ir konstatēts glia un sustentakulārajās šūnās.3 CP ir vairākas fizioloģiskas funkcijas (1. attēls).

Tas satur 40–70% Cu plazmā, un tam ir svarīga loma Cu transportēšanā, dzelzs (Fe) regulēšanā, brīvo radikāļu attīrīšanā un antioksidantu procesos. Tas arī katalizē dažādu substrātu, piemēram, Cu, Fe un citu organisko substrātu, oksidāciju.

Tas ir cieši saistīts ar Vilsona slimību, aceruloplazminēmijas neirodeģeneratīviem traucējumiem un citām slimībām.4–6 Pieaugošie pierādījumi liecina, ka Cu un Fe metabolisma, kā arī CP patoloģiska ekspresija ir novērota vielmaiņas slimību, piemēram, diabēta un aptaukošanās, gadījumā7. ,8, kas norāda, ka CP var būt diagnostisks un terapeitisks potenciāls vielmaiņas slimībās.

Šeit mēs apkopojam jaunākos pētījumus par CP un apspriežam tā lomu vielmaiņas slimībās.

KP struktūra un izplatīšana

Cilvēka CP gēns, kas atrodas 8. hromosomā, ir 65 kb garš un satur 20 eksonus.9 Cilvēka CP proteīns ir viena polipeptīda ķēde, kas sastāv no 1046 aminoskābēm un 4 glikozamīna oligosaharīdiem, ar relatīvo molekulmasu aptuveni 132 kDa.10

Beta virkne un beta pagrieziens veido aptuveni 50% no CP peptīdu ķēdes gandrīz bez spirāles struktūras. Vienu polipeptīdu ķēdi var hidrolizēt ar proteāzi 3 izomorfo vienību grupās.

Relatīvās molekulmasas ir 67 kDa (480 aminoskābju atlikumi), 50 kDa (405 aminoskābju atlikumi) un 19 kDa (159 aminoskābju atlikumi). Pilnajā polipeptīdu ķēdē trīs vienības ir savienotas ar atsevišķiem aminoskābes atlikumiem, arginīnu R un lizīnu K.11

CP 3D struktūra ir parādīta 2. attēlā. CP ir seši kompakti domēni, kas var saistīties ar sešiem Cu atomiem, un trīs no šiem sešiem Cu atomiem eksistē otrajā, ceturtajā un sestajā domēnā kā mononukleāras formas, kas ir trīs "I tipa Cu (T1Cu)".

Pārējie trīs Cu atomi arī veido trīskodolu Cu kopu pirmā un sestā strukturālā domēna saskarnē, kas ir viens "II tipa Cu (T2Cu)" un divi "III tipa Cu (T3Cu)".

Trīskodolu Cu klasteriem ir ne tikai svarīga loma CP katalītiskajā aktivitātē, bet arī tie veicina CP struktūras stabilitāti.12–14 CP, kas apvienots ar sešiem Cu, ir ļoti nestabils un zaudē vismaz vienu T1Cu mazāk nekā dienā plkst. 37 grādi, savukārt trīskodolu Cu klasteris paliek neskarts. Papildus Cu saistošajām vietām CP ir arī metāla jonu saistīšanās vietas, piemēram, nātrijs, Fe, kalcijs utt.

CP mugurkaulniekiem galvenokārt sintezē aknas; tauki, smadzenes, placenta, dzeltenuma maisiņš, krūts, nieres un Sertoli šūnas var arī neatkarīgi sintezēt CP.8,10 Pirmkārt, pro-CP tiek sintezēts hepatocītu endoplazmatiskajā retikulumā (ER) un pēc tam Golgi aparātā savienojas ar Cu. kopējais KP.

CP tiek transportēts no aknām caur vispārējo cirkulāciju un uzņemts ar citiem audiem un orgāniem vai izdalās tieši ar žulti izkārnījumos.15–17 CP veidojas arī makrofāgu un monocītu iekaisuma procesā asinīs.18,19 Arner et al20 atklāja, ka kultivēti taukaudi var izdalīt CP un ka CP līmenis bija augstāks aptaukošanās indivīdu taukaudos.

Ir ierosināts, ka CP varētu izmantot kā jaunu tauku faktoru. Parastais cirkulējošais plazmas CP līmenis pieaugušajiem ir aptuveni 300 mg/l, un apo-CP veido aptuveni 10% no kopējā daudzuma; apo-CP ir nestabils un tam nav enzīmu katalītiskas aktivitātes, un pēc pussabrukšanas perioda tas ātri sadalās un metabolizējas. 4 CP plazmā galvenokārt izdalās un sintezējas aknās un nevar iziet cauri asins-smadzeņu barjerai.

Smadzenēs sintezētais CP galvenokārt ir glikozilfosfatidilinozitolu veidā un saistīts ar astrocītu membrānu.21,22 Pētījumā konstatēts, ka CP smadzenēs ir saistīta ar neirodeģenerāciju, piemēram, Parkinsona slimību un Alcheimera slimību.23,24 Serumā. AD pacientu, lai gan KP koncentrācija neatšķīrās no veselīgas kontroles, KP struktūra bija sadrumstalota, kā rezultātā mainījās CP aktivitāte.

Zemāka CP aktivitāte tika konstatēta arī AD pacientu cerebrospinālajā šķidrumā.25 Šīs izmaiņas var izraisīt oksidatīvi bojājumi, ko izraisa nepareiza vai pārslogota Cu proteīnā, oksidatīvo reduktīvo enzīmu regulēšana, kas izraisa paaugstinātu oksidatīvo stresu, vai oksidatīvo enzīmu regulējošo enzīmu pazemināšanās. stress.26–28

GPI-CP tiek ekspresēts smadzenēs un liesā, nierēs, sirdī, aknās un sēkliniekos salīdzinoši nelielos daudzumos.29 CP aktivitāte un līmenis ir atkarīgs no vairākiem galvenajiem faktoriem, tostarp Cu deficīta, iekaisuma citokīniem un estrogēna vai progesterona.

Lai gan pētījumi par radioaktīvo Cu ir parādījuši, ka Cu neietekmē CP sintēzes vai sekrēcijas ātrumu, CP ir ļoti jutīgs pret Cu deficītu. Normālos fizioloģiskos apstākļos Cu rezervju palielināšanās aknās var izraisīt pastāvīgu CP koncentrācijas pieaugumu, un CP koncentrācijas samazināšanās būs ievērojama, ja Cu rezerves ir deficīts.30,31

Akūtā fāzē kā iekaisuma faktors CP līmenis paaugstinās, reaģējot uz infekciju un iekaisumu.32 CP loma organisma imunitātē var būt saistīta ar brīvo radikāļu elimināciju, neitrofilu granulocītu oksidāciju un apoptozi, kā arī iekaisuma process.2,33,34 Pētījumos atklāts, ka estrogēns var palielināt KP sintēzi;ar paaugstinātu estrogēna līmeni grūtniecības laikā KP koncentrācija var palielināties 3- līdz 4-kārtīgi.35

No otras puses, Guller et al norādīja, ka augstā CP ekspresija preeklampsijas gadījumā ir saistīta ar tās lomu reperfūzijas bojājumu mazināšanā ar Fe oksidāzes aktivitāti.36 Dey et al37 atklāja, ka CP var paredzēt preeklampsijas attīstību.

Lai gan vēl ir nepieciešams daudz pētījumu, lai izpētītu precīzu CP lomu grūtniecības laikā, tas var sniegt jaunu pētniecības virzienu ginekoloģisko slimību diagnosticēšanai un ārstēšanai.

CPE enzīma aktivitātes fizioloģiskā funkcija

CP ir multi-Cu oksidāžu saimes loceklis un viens no nedaudzajiem svarīgajiem fermentiem šajā saimē, kas var saistīties ar molekulāro skābekli un reducēt to ūdenī.

Substrāta elektronus var uztvert tā vienā Cu jonu centrā un pārnest uz vairāku Cu jonu centru molekulārā skābekļa saistīšanai un reducēšanai par ūdeni.

Šajā procesā CP Cu atomi tiek pakļauti redokscentru funkcionālās vienības lineārai izkārtojumam, un funkcionālās vienības vieta T2/3 var uzņemt vienu elektronu no substrāta, transportēt to uz triciklisko grupu un izmantot iegūto elektronu. lai molekulāro skābekli reducētu ūdenī39, kā parādīts 3. attēlā.

Pārveidojot no T2/3 vietas uz skābekļa saites vietu, CP elektroni var patērēt un oksidēt dažādus substrātus, neizdalot reaktīvās skābekļa sugas (ROS). Kā substrātus var izmantot metāla jonus, piemēram, Cu un Fe.

CP var oksidēt Fe2+ un Cu1+ attiecīgi par Fe3+ un Cu2+40, lai tos varētu transportēt un metabolizēt organismā. Turklāt CP ir amīnoksidāzes ietekme uz citiem organiskiem substrātiem, piemēram, fenilēndiamīnu.41

CP amīnoksidāzes darbība var oksidēt molekulāro skābekli par ūdeni vai ūdeņraža peroksīdu.

Ja reakcijas sistēmas pH vērtība ir 5,2, tās aktivitāte ir vislabākā, un normālai hlorīda jonu fizioloģiskajai koncentrācijai ir liela nozīme amīnoksidāzes veicināšanā.42 KP ir oksidāzes iedarbība kateholā un tā analogos, piemēram, adopamīnā, epinefrīnā, norepinefrīns, 5-hidroksitriptamīns un triptofāns.40,43

Cu un Fe stabilitāte

Cu un Fe ir būtiski metāli, kas eksistē oksidētā stāvoklī un kuriem ir augsta redoksaktivitāte kā enzīmu palīgfaktori; turklāt Cu un Fe mijiedarbojas viens ar otru vielmaiņas procesā.44,45

Abu elementu deficīts vai pārpalikums var izraisīt šūnu funkcijas traucējumus, kas galu galā novedīs pie šūnu nāves. 46,47 CP ir iesaistīts Cu un Fetransporta procesā, un tas spēj oksidēt Fe2+ līdz. Fe3+, atvieglojot pēdējā iekļaušanu transferīnā (TF), kā parādīts 4. attēlā.

CP ir svarīga loma Cu metabolismā. Cu ar uzturu galvenokārt uzsūcas asinīs caur ATP7A (P-tipa ATP enzīmu) tievajās zarnās, saistās ar albumīnu vai -2 makroglobulīnu un tiek nogādāts hepatocītos ar Cu transporteri 1 (CTR1).48– 50

Pēc iekļūšanas hepatocītos CTR1 nodod Cu vara chaperonam superoksīda dismutāzei; COX17 pārnes Cu uz mitohondrijiem, lai sintezētu citohroma oksidāzi; antioksidanta proteīns 1 (Atox1), kā Cu molekulārais chaperons, virza Cu uz ATP7B (Vilsona slimības proteīnu) trans-Golgin tīklā (TGN) un pēc tam iekļauj Cu CP.51,52

Turklāt ATP7B nogādā pārmērīgas Cu kanāliņu membrānas un veicina Cu izdalīšanos žultī.53,54 CP saistīšanās ar Cu ir galvenais Cu nesējs serumā. Kad CP sasniedz mērķa šūnu virsmu, tas mijiedarbojas ar atbilstošajiem receptoriem, lai atbrīvotos. Cu, ko absorbē un izmanto mērķa šūnas. Caur Cu saistīšanu un atbrīvošanu ar CP tiek realizēts Cu sadalījums ķermenī.44

CP bez Cu saistīšanās ir allosterisks proteīns, kas, saistoties ar Cu, izraisa izmaiņas sedimentācijas ātrumā un elektroforēzes kustīgumā, bet sekundārā struktūra paliek nemainīga.

Šī allosteriskā aktivitāte ne tikai atbrīvo to no hepatocītu ER, bet arī aizsargā to no skābās vides, ko izraisa žults. Turpmākajā procesā struktūru joprojām var kombinēt ar Cu, norādot, ka Cu nesaturošā CP struktūra ietekmēs arī Cu metabolismu.55

Cu, kas nav saistīts ar ceruloplazmīnu (nCp-Cu), kas pazīstams arī kā "brīvs" Cu, var saistīties ar albumīnu (vai cilvēka serumalbumīnu), alfa-2-makroglobulīnu (tiek ziņots arī kā trankopprīnu) un plakanšūnu karcinomu. Šie savienojumi veido Cu apmaināmu baseinu.

Cu homeostāze organismā ir labi regulēta. Maināmā Cp-Cu palielināšanās ir šī homeostatiskā traucējuma simptoms. Ja Cu nav strukturāli saistīts ar fermentu vai nav koordinēts ar olbaltumvielām, tas rada brīvos radikāļus, izmantojot Harpera-Weiss vai Fenton reakcijas.

Nesen tika ziņots par patoloģiskiem nCp-Cu līmeņiem Parkinsona slimības un diabēta gadījumā, kā arī akūtas iekaisuma reakcijas un insulta traumas gadījumā.56

For more information:1950477648nn@gmail.com