Monoklonālās antivielas kā neiroloģiskas terapijas 4. daļa

6.6. Ar imūnsistēmu saistītas perifērās neiropātijas

Rituksimabs ir izmēģināts vairākās perifērās neiropātijās, kuras, domājams, ir izraisītas ar antivielām un kuras nereaģē uz intravenozu imūnglobulīnu ievadīšanu vai kurām ir nepieciešamas ļoti biežas infūzijas.

Rituksimabs ir monoklonālu antivielu līdzeklis, kas var ārstēt dažādus vēža veidus. Pēdējos gados nepārtraukti attīstoties medicīnas tehnoloģijām, rituksimabs ir plaši izmantots klīniskajā praksē un ir kļuvis par vienu no tradicionālajām zālēm dažādu vēža veidu ārstēšanai.

Rituksimaba galvenā funkcija ir kavēt audzēju augšanu un izplatīšanos, bloķējot augšanas faktoru cilvēka organismā. Tāpat rituksimabs var arī palīdzēt pacientiem uzlabot imunitāti un uzlabot ķermeņa pretestību, lai labāk pretotos vēža invāzijai un izplatībai.

Ir konstatēts, ka papildus terapeitiskajai iedarbībai uz vēzi rituksimabs palīdz aizsargāt un uzlabot cilvēka ķermeņa intelektu un atmiņu. Pētījumos atklāts, ka rituksimabs var veicināt smadzeņu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi zināmā mērā uzlabojot cilvēka ķermeņa atmiņu un intelektu.

Turklāt rituksimabs var arī samazināt smadzeņu un nervu sistēmas iekaisuma reakciju un zināmā mērā mazināt nervu sistēmas spiedienu un slodzi, tādējādi aizsargājot un uzlabojot cilvēka ķermeņa intelektu un atmiņu.

Ikdienas dzīvē mums ir jāsaglabā labi ēšanas paradumi un veselīgs dzīvesveids. Tajā pašā laikā mēs varam apsvērt arī dažas papildu ārstēšanas metodes, piemēram, tādu narkotiku kā rituksimaba lietošanu, lai labāk aizsargātu un uzlabotu mūsu atmiņu un intelekta līmeni, padarot mūsu dzīvi labāku un pozitīvāku. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz Zināt veidus, kā uzlabot atmiņu

Multifokālās motorās neiropātijas (MMN) gadījumā, kas ir reta, simetriska, demielinizējoša, tīri motora neiropātija, rituksimabam ir bijuši pretrunīgi rezultāti: viens gadījuma ziņojums liecināja par ikgadējām rituksimaba infūzijām, kā rezultātā IVIG deva tika samazināta no ik pēc septiņām dienām līdz ik pēc 12 dienām piecu gadu laikā [100] ], bet vēl viens parādīja, ka diviem pacientiem ar MMN vienam kopējā IVIG deva tika samazināta, bet otram bija nepieciešama palielināšana, kamēr nebija būtisku klīnisku uzlabojumu vai Rankina invaliditātes rādītāju izmaiņu [101].

Turklāt ar mielīnu saistītā glikoproteīna (anti-MAG) neiropātija, hroniska sensoromotora demielinizējoša polineuropatija, ir vēl viena vienība, kurā ir pārbaudīts rituksimabs.

Atklātie pētījumi liecina, ka 30–50% pacientu reaģē uz rituksimabu [205], un divi dubultmaskēti placebo kontrolēti pētījumi apstiprināja šos atklājumus [102,103].

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā rituksimaba RCT anti-MAG neiropātijas gadījumā četriem no 13 pacientiem, kuri tika ārstēti ar rituksimabu, kāju invaliditātes rādītāji uzlabojās, turpretim nevienam no 13 placebo pacientiem nebija uzlabojumu. Arī rituksimaba grupā ievērojami samazinājās laiks, kas pavadīts desmit metru attālumā [102].

Gazzola et al. retrospektīvi arī tika konstatēts, ka rituksimabs bija efektīvs 10/33 pacientiem un ka labvēlīgā atbildes reakcija ilga 42 ± 23 mēnešus pēc vidēji 5-gadu novērošanas [104].

Izmantojot visas pieejamās hroniskas iekaisīgas demielinizējošās polineuropatijas (CIDP) ārstēšanas metodes, katrs trešais gadījums joprojām ir rezistents, norādot, ka ir nepieciešamas efektīvas alternatīvas [206].

Rituksimabs ir izmēģināts CIDP, un daži gadījumu ziņojumi liecina par labvēlīgu reakciju [85,101]. Muley et al. Neliels retrospektīvs pētījums, kurā piedalījās 11 pacienti ar refraktāru CIDP, aprakstīja ātru un daudzos gadījumos iespaidīgu atbildes reakciju, norādot, ka rituksimabs var būt noderīga alternatīva noteiktajai ārstēšanai [105].

Nesen tika uzsākta subkutāna efgartigimoda II fāzes pētījums pieaugušajiem ar CIDP (ADHERE pētījums) [127].

Interesanti, ka ekulizumabs tika pārbaudīts II fāzē, randomizētā, placebo kontrolētā, maskētā pētījumā, kurā piedalījās 34 pacienti ar Guillain-Barré sindromu, kas norādīja, ka ekulizumabs ir drošs, taču tas nesasniedza klīnisku efektivitātes rādītāju [207].

6.7. Neiroonkoloģija

Sasniegumi mūsu izpratnē par ģenētiskajām un šūnu izmaiņām, kas izraisa kanceroģenēzi smadzenēs, ir pārvērsti jaunos ārstēšanas mērķos. Mērķauditorijas atlase uz šūnu signalizācijas ceļiem ar mAb ir daudzsološa stratēģija onkoloģijā.

Tomēr smadzeņu audzēju gadījumā BBB rada īpašas bažas, jo tas var novērst terapeitisko antivielu iekļūšanu parenhīmā [208].

Bevacizumabs, humanizēta rekombinanta monoklonāla antiviela, kuras mērķis ir asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF), ir labi panesams un efektīvs audzēja progresēšanas aizkavēšanā recidivējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanā, un FDA ir apstiprinājis atkārtotas glioblastomas ārstēšanai [14–16,209].

Rilotumumabs, pilnībā cilvēka IgG2 anti-hepatocītu augšanas faktora (HGF) mAb, kas novērš c-metreceptora aktivāciju un audzēja šūnu augšanu, nebija saistīts ar nozīmīgu pretvēža aktivitāti stacionāriem ar recidivējošu glioblastomu II fāzes pētījumā [138].

Jaunāks II fāzes pētījums par rilotumumabu kombinācijā ar bevacizumabu nespēja būtiski uzlabot objektīvo reakciju, salīdzinot ar tikai bevacizumabu [17].

Ir ziņots par preklīniskajiem drošības datiem par pilnībā cilvēkiem paredzētu, CD{0}}saistošu bispecifisku antivielu (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) ļaundabīgas gliomas imūnterapijai [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb satur divus vienas ķēdes antivielu fragmentus (bi-scFvs), kas saistās ar mutantu epidermas augšanas faktora receptoru variantu III (EGFRvIII), kas ir mutācija, ko bieži novēro ļaundabīgā gliomā, un cilvēka CD3ε uz T šūnām, un tā mērķis ir veicināt T šūnu. -mediēta gliomas šūnu iznīcināšana [211].

6.8. Alcheimera slimība (AD)

Pēdējo trīs desmitgažu laikā mūsu centienos atklāt neiroprotektīvas slimību modificējošas Alcheimera slimības (AD) ārstēšanas metodes dominē amiloīda hipotēze [212].

Citu ārstēšanas metožu starpā, kuru mērķis ir samazināt A slodzi smadzeņu parenhīmā, tika izmantoti A klīrensu mērķēšanai un veicināšanai Abs. Ponezumabs, humanizēts mAb pret A, II fāzes pētījumā neuzrādīja klīniskus ieguvumus, un tā izstrāde tika pārtraukta [213].

Trīs anti-A mAb nedeva labumu III fāzes pētījumos, un tie tika priekšlaicīgi pārtraukti; bapineuzumabs un solanezumabs vieglas līdz vidēji smagas AD [214,215] un krenezumabs prodromālas un vieglas AD gadījumā [216].

Interesanti, ka bapineuzumaba pētījumos MRI tika novērots attēlveidošanas izmaiņu spektrs, ko sauca: ar amiloīdu saistītas attēlveidošanas anomālijas (ARIA). Tie ietver FLAIR signālu anomālijas, kas, domājams, atspoguļo parenhīmas vazogēno tūsku un sulku izsvīdumus (ARIA-E), kā arī signālu izmaiņas GRE/T2* sekvencēs, kas, domājams, atspoguļo mikrohemorāģiju un hemosiderozi (ARIA-H).

ARIA parasti ir asimptomātiskas, un pierādījumi liecina, ka tie ir saistīti ar pārejošu asinsvadu caurlaidības un amiloīda klīrensa palielināšanos. Lielāks ARIA sastopamības biežums, lietojot bapineuzumabu, salīdzinot ar solanezumabu vai krenezumabu, iespējams, ir tāpēc, ka tas saistās gan ar šķīstošām, gan nešķīstošām A formām [217].

Gantenerumabs pašlaik tiek testēts divos III fāzes pētījumos ar prodromālu un vieglu AD, lietojot devas, kas ir lielākas nekā iepriekšējā III fāzes pētījumā, kas tika priekšlaicīgi pārtraukts veltīguma dēļ [128,129].

Aducanumabam, cilvēka mAb, kas vērsts uz agregētām A formām, bija daži sākotnēji daudzsološi rezultāti, kas liecina par būtisku A samazināšanos un iespējamu kognitīvās lejupslīdes palēnināšanos I fāzes pētījumos [112], taču divi III fāzes pētījumi prodromālas līdz vieglai AD tika agri pārtraukti, jo 2019. gada martā bija veltīgi. [113].

Tomēr datu apakšgrupu analīze par pacientiem, kuri tika ārstēti ar lielu aducanumaba devu vienā no diviem III fāzes pētījumiem (EMERGE pētījums), liecināja par 23% samazinājumu kognitīvās spējas samazinājumam pēc klīniskās demences vērtējuma skalas — kastīšu summas (CDR-SB) ar 27% samazinājumu AD novērtējuma skalā — kognitīvās apakšskalas 13 elementi (ADAS-Cog-13) un par 40 % samazinājumu AD kooperatīvajam pētījumam — ikdienas dzīves inventāra aktivitātes viegliem kognitīviem traucējumiem (ADCS-ADL-MCI). ) [114,115], saglabājot aducanumabu, kas tiek apsvērts FDA apstiprinājuma saņemšanai [116].

Donanemabs (LY3002813), humanizēts anti-A, pašlaik atrodas 2. fāzes klīniskajā pētījumā, lai novērtētu donanemaba drošību, panesamību un efektivitāti vieglas AD gadījumā. Lai gan pēc sākotnējā plāna šajā pētījumā tika iekļauta grupa, kas tika ārstēta ar donanemabu kombinācijā ar aBACE 1 inhibitoru (LY3202626), lai kavētu beta-amiloīda veidošanos, šī ārstēšanas grupa tika pārtraukta, jo citos pētījumos BACE inhibitors bija slikti. Šī pētījuma pabeigšana ir paredzēta 2021. gada novembrī.

I un II fāzes pētījumā tika pierādīts, ka BAN2401 ir drošs un, iespējams, iedarbīgs A slodzes gadījumā un palēninot kognitīvo pasliktināšanos [122,123]. Kopš 2019. gada marta BAN2401 ir iesaistīts III fāzes pētījumā, kurā tika iekļauti prodromālas un vieglas AD pacienti [124].

Tas, ka līdz šim nav skaidru pierādījumu par A mērķa terapijas efektivitāti, ir radījis skepsi attiecībā uz amiloīda hipotēzes pamatotību, mudinot pētniekus izpētīt tau patoloģiju kā ticamu terapeitisko mērķi, jo īpaši tāpēc, ka AD kognitīvā samazināšanās uzrāda labāku korelāciju ar tau uzkrāšanos nekā. ar A depozītu [218–221].

Tiek pētītas monoklonālās antivielas, kas vērstas pret patoloģiskām tau proteīna formām un īpaši šķīstošiem oligomēriem, kas, šķiet, ir neirotoksiskākā p-tau forma [222], lai noskaidrotu efektivitāti AD gadījumā.

Līdz šim gosuranemabs, zagotenemabs, tilavonemabs un semorinemabare II fāzes pētījumos ar prodromālu līdz vieglu AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 un BIIB076 ir citi anti-tau mAb I fāzes klīniskajos pētījumos ar RG7345, kas jau ir pārtraukti [223].

Gosuranemabs ir pārbaudīts arī II fāzes pētījumā progresējošas supranukleārās triekas (PSP) gadījumā, citai tauopātijai, kas izpaužas ar vertikālā skatiena paralīzi, gaitas stabilitāti, citām ekstrapiramidālām pazīmēm un demenci, taču tas nesasniedza primāro efektivitātes kritēriju, kā rezultātā tika pārtraukta tā lietošana (PASSPORT). izmēģinājums) [131].

6.9. Parkinsona slimība (PD)

Nav apstiprinātu terapiju, kas varētu mainīt Parkinsona slimības (PD) progresējošo gaitu. -Sinukleīns ir Luija ķermeņu un neirītu galvenā sastāvdaļa, kas ir PD obligātā nepatoloģiska iezīme. a-sinukleīna mutācijas izraisa dažus ģimenes PD gadījumus, un citi pierādījumi apstiprina -sinukleīna galveno lomu PD patoģenēzē [224].

PD visā nervu sistēmā tiek novērota -sinukleīna proteīna uzkrāšanās un agregācija. Jaunākie eksperimentālie dati liecina, ka PD progresēšana var rasties sakarā ar ekstracelulārā-sinukleīna patoloģisko formu izplatīšanos visā smadzenēs, izmantojot acelulāro atbrīvošanos, uzņemšanu un sēšanas mehānismu.

Cinpanemabs, rekombinants humanizēts anti-sinukleīns IgG1 mAb, kura mērķis ir agregēts-sinukleīns, pašlaik atrodas 2. fāzes pētījumā (BIIB054) [120], kas sekoja vienas augošās devas 1. fāzes pētījumam [121].

Ir pierādīts, ka vēl viens augstas afinitātes -sinukleīna mAb (MEDI1341), kas saistās gan ar monomēru, gan agregētu formu, atdala ārpusšūnu -sinukleīnu un vājina izplatīšanos in vivo.

Pēc intravenozas injekcijas žurkām un cynomolgus pērtiķiem, MEDI1341 ātri nonāk centrālajā nervu sistēmā un pazemina brīvā ekstracelulārā sinukleīna līmeni intersticiālā šķidruma (ISF) un CSF nodalījumos.

Lentivīrusu bāzes in vivo peles modelī, kurā -sinukleīns izplatās smadzenēs, ārstēšana ar MEDI1341 ievērojami samazināja -sinukleīna uzkrāšanos [225].

MEDI1341 pašlaik atrodas 1. fāzes klīniskajā izpētē, lai to izstrādātu kā progresēšanu progresējošu PD un, iespējams, arī citu sinukleopātijas ārstēšanu.

6.10. Duchene muskuļu distrofija (DMD)

Ir pierādīts, ka ar monoklonālo antivielu izraisītā miostatīna blokāde, kas ir transformējošā augšanas faktora (TGF-) ligandu saimes loceklis, palielina muskuļu masu un apjomu savvaļas tipa pelēm un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, kā arī palielina muskuļu masu un uzlabo peles darbību. DMD modeļi [226]. Tomēr 2. fāzes randomizētā, ar placebo kontrolētā pētījumā ar domagrozumabu, humanizētu anti-miostatīna mAb 6 līdz 16- gadus veciem bērniem ar DMD, tā primārajā efektivitātes rādītājā (laiks līdz 4 kāpšanai pa kāpnēm) netika novērota nozīmīga ārstēšanas ietekme. ) [227].

7. MAb drošības apsvērumi

Lai gan mAb ir mainījuši daudzu neiroloģisko slimību ārstēšanas ainavu, to arvien pieaugošā lietošana ir saistīta ar vairākām imūnsistēmas izraisītām un citām nevēlamām reakcijām [228].

Pilnībā cilvēka mAb izstrāde ir ievērojami samazinājusi to imunogēno potenciālu un uzlabojusi to panesamību, salīdzinot ar agrākiem chimericor humanizētajiem mAb [229].

Tomēr pat cilvēka mAb saglabā iespējamās nevēlamās reakcijas, piemēram, anafilaktiskas reakcijas un ar infūziju saistītas reakcijas (IRR) [230]. Ņemot vērā imunoloģiski mediētu reakciju izpausmju ievērojamo pārklāšanos, bieži vien ir grūti tās atšķirt klīnisku iemeslu dēļ [231]. .

7.1. Ar infūziju saistītas reakcijas (IRR)

Infūzijas reakcijas ir viena no visbiežāk sastopamajām mAb ievadīšanas blakusparādībām. IRR ir definētas kā "jebkuras pazīmes vai simptomi, kas rodas pacientiem farmakoloģisko vai bioloģisko līdzekļu infūzijas laikā vai jebkurš notikums, kas noticis pirmajā zāļu ievadīšanas dienā [231].

Manifestācijas parasti ir saistītas ar zāļu ievadīšanu laikā un var būt no drudzis, nieze un izsitumi, aizdusa, ģeneralizēta tūska un sirds apstāšanās [230].

Vieglas IRR tiek uzskatītas par izplatītām, un lielākā daļa infūzijas protokolu ietver stratēģijas, lai novērstu vai samazinātu IRR smagumu, profilaktiski ievadot pretdrudža līdzekļus, antihistamīna līdzekļus un kortikosteroīdus.

IRR izpaužas 24 stundu laikā, bet visbiežāk tie rodas no 10 minūtēm līdz 4 stundām no ievadīšanas sākuma [229]. Kad šīs reakcijas parādās un atkarībā no to intensitātes un smaguma pakāpes, infūzija var būt jāpalēnina vai jāpārtrauc un izpausmes var būt īpaši jākontrolē.

For more information:1950477648nn@gmail.com