Prionu proteīns: daudzu formu un seju molekula 3. daļa

Pamatojoties uz noteiktajiem oligomēru saistošajiem domēniem, pētnieki ir izstrādājuši iespējamās AD ārstēšanas stratēģijas, kuru pamatā ir sintētiskie peptīdi [204, 223] un funkcionālie A oligomēru saistošie savienojumi [149].

Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību

Pēdējos gados arvien vairāk pētījumu ir parādījuši, ka pastāv cieša saikne starp oligomēru saistīšanu un atmiņu. Tātad, kas ir oligomēru saistīšanās? Oligomērus var saprast kā polimēru struktūras, kas veidojas, apvienojot nelielu skaitu monomēru molekulu, kuras parasti novēro dažādu dzīvības aktivitāšu pabeigšanas procesā organismos. Oligomēru saistīšanās attiecas uz saistīšanās parādību starp šīm molekulām. Šī saistīšanās forma ietver ne tikai fiziskos faktorus, piemēram, ķīmiskās saites un elektrostatiskos efektus, bet arī telpiskos izvietojumus starp molekulām un monomēru mijiedarbību.

Pētījumi liecina, ka saistība starp oligomēru saistīšanos un atmiņu ir ļoti cieša. Pētnieki ir atklājuši, ka tad, kad cilvēki tikko ir apguvuši jaunas zināšanas vai prasmes, šīs zināšanas bieži vien pastāv tikai smadzeņu īstermiņa atmiņā un ir viegli aizmirstas. Taču laika gaitā šīs zināšanas tiks pārnestas no īstermiņa atmiņas uz ilgtermiņa atmiņu, lai tās stingrāk noglabātos cilvēka smadzenēs. Šajā procesā oligomēru saistīšanai ir būtiska loma.

Konkrēti, oligomēru saistīšanās palīdz stiprināt jaunu zināšanu un prasmju asociāciju un atmiņu smadzenēs, izmantojot virkni sarežģītu procesu, tostarp uzlabojot neirotransmitera izdalīšanos, uzlabojot neironu membrānu stabilitāti un uzlabojot savienojumu starp neironiem. Tajā pašā laikā tas var arī kavēt īstermiņa atmiņas zudumu, tādējādi nodrošinot zināšanu un prasmju ilgtermiņa atmiņu.

Līdz ar to varam secināt, ka oligomēru saistīšanās var veicināt un stiprināt cilvēka atmiņu, palīdzēt trenēt un apgūt jaunas zināšanas un prasmes, kā arī novērst atmiņas pakāpenisku izzušanu un pasliktināšanos. Lai aizsargātu mūsu smadzeņu veselību, mums ir jāveic izdevīgāki vingrinājumi un prakse, piemēram, jaunu prasmju apguve, mūzikas klausīšanās un fiziskā sagatavotība, lai veicinātu oligomēru saistīšanos un stiprinātu smadzeņu atmiņu. Tādā veidā mūsu smadzenes var būt veselīgākas un stiprākas, enerģijas un vitalitātes pilnas. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidatīvās un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot cilvēka veselību. nervu sistēma. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Ir pierādīts, ka izstrādātie sintētiskie peptīdi samazina sākotnējo A fibrilizācijas ātrumu, inhibē A agregācijas ceļu, samazinot A oligomēra uzņemšanu, un aizsargā kultivētos hipokampu neironus no oligomēru izraisītas neirītu ievilkšanas un šūnu membrānas integritātes zuduma [204], savukārt D -peptīds RD2D3 veiksmīgi traucē PrPC-A oligomēru komplektu, un tas ir ierosināts kā daudzsološs terapeitiskais līdzeklis AD [223].

7. Secinājumi

Pārskatītie pētījumi apstiprina faktu, ka prionu proteīns un/vai prionu proteīna fragmenti ir iesaistīti mielīna homeostāzē, išēmijā un neirodeģenerācijā, kur tiem var būt dažādas lomas (2. attēls).

Saskaņā ar pašreizējo informāciju noenkuroti PrP un/vai atbrīvotie fragmenti (N1, izdalītais PrP) mijiedarbojas ar Adgrg6, lai regulētu perifēro nervu mielīna homeostāzi.

Lai gan ir bijuši mēģinājumi savienot PrP ar citiem Adgrg{0}}starpniecības procesiem, tieša līdzdalība netika uztverta. Insultu gadījumā PrP ekspresija tiek regulēta.

Noenkurots PrP piedalās signalizācijas ceļu starpniecībā caur transmembrānu un citozola receptoru proteīniem. Lai gan ir nepieciešami turpmāki pētījumi, atbrīvotajām formām var būt izšķiroša loma neiroaizsardzībā un reģenerācijā, tostarp mikrogliju un smadzeņu šūnu mijiedarbības regulēšanā un neiroģenēzes veicināšanā.

EV un SUV, kas ir ļoti bagātināti ar PrP fragmentiem, var būt nozīmīgi piegādes mehānismi neiroaizsardzībā un neirodeģenerācijā; ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pierādītu viņu lomu.

Neirodeģeneratīvās slimībās noenkurots PrP darbojas kā receptors A oligomēriem, -syn oligomēriem un tau agregātiem un var būt starpnieks oligomēru izraisītā citotoksicitātē. Mijiedarbības punkts starp oligomēru un PrP var būt pievilcīga vieta zāļu izstrādei, bet terapija var ietvert arī citu šajā procesā iesaistīto partneru regulēšanu.

Apgalvojot savu aizsargājošo lomu, atbrīvotie PrP fragmenti var saistīt toksiskus oligomērus un veicināt to izsīkšanu. Atbalstot šo lomu, ir pierādīts, ka izdalītais PrP saistās ar PrPSc un A oligomēriem amiloīda plāksnēs, kas var būt mazāk toksiskas nekā oligomēri.

Visbeidzot, daudzas pazīmes liecina, ka prionu proteīnam un prionu proteīna fragmentiem var būt vairākas (dažreiz pat savstarpēji saistītas) lomas insultu un neirodeģenerācijas gadījumā. Lai neapšaubāmi noskaidrotu viņu lomu (-as) šajos procesos, šajās jomās ir nepieciešami turpmāki pētījumi.

2. attēls. Olbaltumvielas, signalizācijas ceļi un mijiedarbība, ko var ietekmēt PrP un/vai PrPfragments. Šajā shēmā ir parādīti dažādi proteīni, signalizācijas ceļi un mijiedarbības, kas, kā ziņots, ietver PrP un / vai tā fragmentus.

Tika konstatēts, ka išēmiskā insulta gadījumā PrP sugas ir iesaistītas neiroprotekcijas, neirīta izaugšanas, neiroģenēzes un angioģenēzes modulēšanā. Neirodeģeneratīvās slimībās atbrīvotie PrP fragmenti var darboties aizsargājoši, savukārt noenkurots PrP regulē oligomēru izraisītu toksicitāti.

PrP un tā atvasinājumi ir iesaistīti arī Adgrg{0}}inducētā mielinizācijas homeostāzē (oranžā krāsā) un var būt iesaistīti mikrogliju komunikācijā un diferenciācijā, kā arī starpšūnu komunikācijas regulēšanā, izmantojot EV un SUV utt.

Vairākas ierosinātās mijiedarbības regulē tieša mijiedarbība ar PrP sugām, savukārt citas tiek regulētas netieši. Aizsardzības ceļi un mijiedarbība ir iekrāsota zilā krāsā, savukārt zaļā krāsa rada kaitīgus rezultātus.

Autora ieguldījums: VK konceptualizēja manuskripta apjomu un uzrakstīja pirmo melnrakstu; VCŠ. ˇkonceptualizēja manuskripta apjomu un kritiski pārskatīja manuskriptu. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.

Finansējums: darbu finansēja Slovēnijas Pētniecības aģentūra (ARRS granta numurs P4-0176).

Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces

1. Šekels, C.; Aguzzi, A. Prioni, krinoīdi un olbaltumvielu nepareizas salocīšanas traucējumi. Nat. Ženē kundze. 2018, 19, 405–418. [CrossRef][PubMed]

2. O'Kerols, A.; Koils, Dž.; Gambin, Y. Prioni un prioniem līdzīgi mezgli neirodeģenerācijā un imunitātē: Universālu veselības un slimību mehānismu rašanās. Semin. Šūnu izstrādātājs Biol. 2020, 99, 115–130. [CrossRef] [PubMed]

3. Ričijs, DL; Barria, MA Prionu slimības: unikāls transmisīvs līdzeklis vai neirodeģeneratīvo slimību modelis? Biomolecules2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Tings, T.; Gall, S.; Madlungs, A.; Gīze, A.; Zīberts, H.; Šurmanis, P.; Vindls, O.; Brose, N.; Kretzschmar, H. Pierādījumi par prionu proteīna presinaptisko atrašanās vietu un funkciju. J. Neurosci. 1999, 19, 8866–8875. [CrossRef]

5. Bendheima, PE; Brauns, HR; Rudelli, RD; Scala, LJ; Gollers, Nīderlande; Wen, GY. Gandrīz visuresošs skrepi līdzekļa prekursora proteīna sadalījums audos. Neurology 1992, 42, 149. [CrossRef]

6. Vulfs, M.-A.; Senatore, A.; Aguzzi, A. Šūnu prionu proteīna bioloģiskā funkcija: atjauninājums. BMC Biol. 2017, 15, 34.[CrossRef]

7. Kūfers, A.; Lakkaraju, AK; Moga, A.; Petersens, SC; Airihs, K.; Doucerēns, C.; Mārpakvars, R.; Bakirči, P.; Senatore, A.; Monards, A.; et al. Prionu proteīns ir ar G proteīnu saistītā receptora Adgrg6 agonistisks ligands. Daba 2016, 536., 464.–468. [CrossRef]

8. Karulla, P.; Bribiāns, A.; Rangels, A.; Gavīns, R.; Ferers, I.; Caelles, C. PrPC neiroprotektīvā loma pret kainātu izraisītām epilepsijas lēkmēm un šūnu nāvi ir atkarīga no JNK3 aktivācijas modulācijas, saistoties ar GluR6/7–PSD-95. Mol. Biol. Cell 2011, 22,3041–3054. [CrossRef]

9. Carulla, P.; Llorens, F.; Matamoros-Angles, A.; Agilars-Kalvo, P.; Espinosa, JC; Gavín, R. PrPC iesaistīšanās kaināta izraisītā ekscitotoksicitātē vairākos peles celmos. Sci. Rep. 2015, 5, srep11971. [CrossRef]

10. Kolinss, S.; Maklīna, Kalifornija; Masters, CL Gerstmann–Sträussler–Scheinker sindroms, letāls ģimenes bezmiegs un kuru: pārskats par šīm retāk sastopamajām cilvēka transmisīvajām sūkļveida encefalopātijām. Dž.Klins. Neirosci. 2001, 8, 387–397. [CrossRef]

11. Dibners, C.; Šiblers, U.; Albrehts, U. Zīdītāju diennakts laika noteikšanas sistēma: Centrālo un perifēro pulksteņu organizācija un koordinācija. Annu. Rev. Physiol. 2010, 72, 517–549. [CrossRef] [PubMed]

12. Cingaram, PKR; Nyeste, A.; Dondapati, DT; Fodors, E.; Welker, E. Prionu proteīns nenodrošina rezistenci pret hipokampā iegūtām Zpl šūnām pret Cu2+, Mn2+, Zn2+ un Co2+ toksisko iedarbību, neatbalstot vispārējo PrP pārejas metāla izraisītas toksicitātes aizsargājoša loma. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com