Nano-zāļu dizains, kas balstīts uz glutationa fizioloģiskajām īpašībām

Abstract:Glutations (GSH) ir iesaistīts un regulē svarīgas ķermeņa fizioloģiskās funkcijas kā būtisks antioksidants. GSH spēlē nozīmīgu lomuantioksidācija, detoksikācija, pretnovecošanas, imunitātes stiprināšana, unpretvēža aktivitāte. Šeit, pamatojoties uz GSH fizioloģiskajām īpašībām dažādās slimībās, galvenokārt, tostarpspēcīga GSH reducējamība, augsts GSH saturs audzēja šūnās, unNADPH samazināšanās, kad GSSH tiek samazināts līdz GSH, mēs plaši ziņojam par dažādu dizaina principiem, ietekmi un iespējamām problēmāmnano-zāles diabēta ārstēšanai, vēzis, nervu sistēmas slimības, fluorescējošās zondes, attēlveidošana un pārtika. Šajos pētījumos pilnībā tiek izmantota GSH fizioloģiskā un patoloģiskā vērtība un tiek izstrādātas lieliskas projektēšanas metodesnano-narkotikassaistīta ar GSH, kas parāda svarīgo zinātnisko nozīmi un ievērojamo pielietojuma vērtību saistīto slimību pētījumos, kuros GSH piedalās vai uz kuriem reaģē.

Atslēgvārdi:glutations; fizioloģiskais īpašums; nano-narkotikas; pārskats

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu Cistanche pret novecošanos

1. Glutationa struktūra

Glutationu (GSH) atklāja Hopkinss 1921. gadā [1], un tas ir tripeptīdu savienojums, kas veidojas no glutamīnskābes, cisteīna un glicīna peptīdu saišu kondensācijas ceļā. Tā ķīmiskais nosaukums ir -L-glutamil-L-cisteil-glicīns, un molekulārā formula ir C10H17O6SN3 [2]. Ir divu veidu glutations, proti, reducētais glutations (GSH) un oksidētais glutations (GSSG). GSH struktūra satur aktīvo reducējošo grupu sulfhidrilu (-SH), kas ir viegli oksidējama un dehidrogenēta. Glutationa peroksidāze (GSH-Px) var katalizēt GSH par GSSG, savukārt glutationa reduktāze (GSH-R) var izmantot nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfātu (NADPH), lai katalizētu GSSG par GSH. Galvenā aktīvā GSSG grupa ir disulfīda saite (-SS-). GSH biosintēzi tieši kontrolē sintāzes sistēma, nevis kā proteīnu sintēzi ribosomā [3–5]. Specifiskā struktūra un sintēzes procedūra ir parādīta 1. attēlā.

2. GSH fizioloģiskā funkcija

GSH ir atrodams gandrīz katrā ķermeņa šūnā [6], un tas ir plaši sastopams dažādos svarīgos orgānos un audos, piemēram, asinīs, aknās un nierēs, kur aknas un nieres ir galvenās sintētiskās, vielmaiņas un ekskrēcijas vielas. GSH orgāni [7]. Parasti GSH ir svarīga fizioloģiska loma organismos, savukārt GSSG ir jāsamazina līdz GSH, lai sasniegtu fizioloģisko aktivitāti. GSH uztur normālu imūnsistēmas darbību, un tam ir acīmredzama antioksidanta un detoksikācijas iedarbība. Turklāt GSH unikālā struktūra padara to par ievērojamu brīvo radikāļu uztvērēju organismā [8–10]. Tāpēc GSH priekšrocības ir lieliskas lomas pret novecošanos, imunitātes uzlabošanu un pretaudzēju aktivitāti [11–13]. Kad šūnā rodas neliels daudzums H2O2, GSH reducē H2O2 līdz H2O ar GSH-Px, vienlaikus oksidējoties līdz GSSG. GSSG pieņem H plus un reducē līdz GSH ar GSH-R, lai varētu turpināties brīvo radikāļu attīrīšanas reakcija organismā, kas aizsargā šūnu membrānas struktūru un funkcijas no traucējumiem un oksīdu bojājumiem [14]. Turklāt GSH ir arī mazinoša iedarbība pret neironu uzbudināmu intoksikāciju [15], ko var izmantot, lai mazinātu ķīmijterapijas izraisītās toksiskās un blakusparādības pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem [16].

Lai gan GSH ir svarīga loma fizioloģiskās funkcijās, joprojām pastāv būtiski ierobežojumi, tostarp tā nespēja iekļūt šūnu membrānās, viegla oksidēšanās, slikta stabilitāte un zema biopieejamība, kas dramatiski apdraud slimību ārstēšanas efektivitāti. Nanotehnoloģija ir jauna zāļu piegādes tehnoloģija, kas bioloģiski aktīvo vielu iestrādā vai modificē nanomateriālos, galvenokārt izmantojot fizikālās, ķīmiskās un citas konjugācijas metodes. Nanodaļiņas, kas veidojas iekapsulēšanas vai pašsavienošanās rezultātā, var ne tikai aizsargāt GSH bioloģisko aktivitāti, bet arī uzlabot tā stabilitāti un biopieejamību. Turklāt GSH spēcīgo samazinājumu mikrovidē var izmantot, lai šķeltu specifiskas redoksreaktīvās nanodaļiņas, lai panāktu kontrolētas atbrīvošanās un zāļu mērķa efektu. Tāpēc šajā pārskatā mēs atsevišķi koncentrējamies uz dažādu nano-zāļu projektēšanas principiem, ietekmi un iespējamām problēmām, pamatojoties uz GSH fizioloģiskām īpašībām dažādās slimībās. Turklāt pašreizējās problēmas un nākotnes stratēģijas nano-zāļu izstrādei tiek apspriestas arī no praktiskā pielietojuma viedokļa.

3. Nano-zāļu piegādes sistēmas

Pateicoties lielajām investīcijām un pēdējo gadu straujajai attīstībai, nanotehnoloģijas ir pielietotas visās biomedicīnas zinātnes un tehnoloģiju jomās [17]. Tāpat nanotehnoloģijas nodrošina jaunu pieeju zāļu piegādei, jo īpaši mērķtiecīgai zāļu piegādei. Mērķtiecīgas zāļu piegādes sistēmas piegādā vēlamās zāles slimajām daļām un samazina izplatīšanos normālos audos vai šūnās [18]. Nanodaļiņu kā zāļu ievadīšanas sistēmu priekšrocības ir aprakstītas šādi: (1) izšķīdina nešķīstošās zāles un novērš zāļu noārdīšanos no organisma; (2) pagarina zāļu aprites laiku; (3) tiem ir laba bioloģiskā saderība un bionoārdīšanās spēja; (4) piemīt augsta zāļu iekraušanas spēja un zema toksicitāte; (4) selektīvi piegādā zāles terapeitiskiem mērķiem, piemēram, audzēja audiem, audzēja šūnām, ar audzēju saistītām stromas šūnām un suborganellām [19]. Līdz šim daudzi materiāli, piemēram, polimēri, lipīdi un neorganiskie materiāli, ir izstrādāti un izmantoti kā zāļu nesēji, lai kontrolētu zāļu izdalīšanās uzvedību [20, 21]. Turklāt REDOX reakcijas stimulēšana ir augstu novērtēta slimību ārstēšanā un tiek plaši izmantota nanomedicīnas zāļu piegādē [22, 23]. REDOX potenciāls mikrovidē ir daudzveidīgs dažādos audos, un tos var izmantot, lai izstrādātu REDOX jutīgas piegādes sistēmas. Tāpēc uz glutationu reaģējošu nanodaļiņu projektēšana un ražošana var būt daudzsološa pieeja mērķtiecīgai zāļu piegādei [24].

4. Nano-zāļu dizains diabēta ārstēšanai, pamatojoties uz GSH fizioloģiskajām īpašībām

4.1. Nano-zāļu dizains, kas balstīts uz GSH lomu oksidatīvajā stresā

Ir apstiprināts, ka oksidatīvais stress ir dominējošais diabēta patoģenēze, un hiperglikēmija ir galvenais riska faktors, kas veicina reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos. Ir vairāki ROS veidi, piemēram, superoksīda anjons (O2−), ūdeņraža peroksīds (H2O2), hidroksilradikālis (OH−), slāpekļa dioksīda (NO2) un slāpekļa oksīda (NO) brīvie radikāļi un tā tālāk [25]. Antioksidantu sērija normālā organismā ietver A vitamīnu, C vitamīnu, E vitamīnu, GSH, superoksīda dismutāzi (SOD), GSH-Px un GSH-R utt., [26]. Starp tiem GSH ir svarīgs organisma endogēnā antioksidanta loceklis. Tā priekšrocības ir brīvo radikāļu attīrīšana, bojājumu mazināšana un redoksu līdzsvara saglabāšana šūnās [27]. Kad ķermenim uzbrūk brīvie radikāļi, GSH var tikt izmantots kā tiešs brīvo radikāļu uztvērējs, GSH-Px līdzsubstrāts, fermentatīvās reakcijas kofaktors un daudzu endogēnu reakciju konjugāts, lai uzlabotu oksidatīvo stresu un aizkavētu. diabēta attīstība [28].

Proti, daudzi pētnieki ir izstrādājuši nanozāles diabēta un komplikāciju ārstēšanai, pamatojoties uz GSH fizioloģisko lomu oksidatīvajā stresā. Wei Wang et al. [29] izstrādāja jaunu antioksidantu glutationa liposomu (GSH-LIP), ko varētu izmantot diabētiskās nefropātijas terapijā. GSH-LIP varēja ne tikai uzlabot GSH biopieejamību, bet arī noņemt oksidatīvā stresa izraisīto ROS pārpalikumu un uzlabot antioksidantu spēju. Xiao et al. [30] izstrādāja ievadīšanas sistēmu, kas sastāv no zarnās šķīstošā Eudragit L100- cisteīna/reducētā glutationa nanodaļiņām (Eul-cys/GSH NP) insulīna perorālai ievadīšanai. Viņi atklāja, ka Eul-cys / GSH NP var veicināt insulīna uzsūkšanos zarnās un pagarināt cukura līmeņa pazemināšanās laiku asinīs, kas liecināja, ka Eul-cys / GSH NP varētu būt daudzsološa piegādes sistēma diabēta terapijai. Iepriekš minētie GSH nano-zāļu modeļi bija tādi, ka zāles tika iekapsulētas fosfolipīdos vai amfifilos materiālos, piemēram, liposomās un micellās, kā parādīts 2.A attēlā. Kuan et al. [31] izstrādāja ar GSH saistītās magnētiskās nanodaļiņas, kuras tika sagatavotas, izmantojot GSH un nanodaļiņu kovalento saiti. Tajā bija norādīts, ka šī ar GSH saistītā magnētiskā nanodaļiņa var saglabāt aptuveni 87 procentus enzīmu aktivitātes un iegūt glikagonam līdzīgu peptīdu -1, peptīdu hormonu 2. tipa diabēta terapijai. Šis nano-zāļu dizains apvienoja SH GSH ar silla-NH2 ar kovalento saiti, kā parādīts 2B attēlā. Mottaghipisheh et al. [32] atklāja, ka S. marianum, B. vulgaris un D. sophia ekstrakti, kas apvieno CuO nanodaļiņas, uzrādīja zināmu ietekmi uz žurkām ar diabētu, un tie var ievērojami samazināt GSH-Px saturu, lai novērstu GSH oksidāciju. Gurunathan pētniecības grupa [33] izmantoja Au nanodaļiņas (AuNP), lai ārstētu diabētu un kompensētu nepilnības ķermeņa antioksidantu aizsardzības sistēmā. Eksperimentālie rezultāti liecināja, ka GSH, superoksīda dismutāzes (SOD), katalāzes un GSH-Px līmenis bija ievērojami paaugstināts diabēta žurkām, kuras tika ārstētas ar AuNP, inhibējot lipīdu peroksidāciju un ROS veidošanos hiperglikēmijas laikā. Lielākā daļa no šīm nanozālēm ir aktīvi nano enzīmi, kas tieši iedarbojas uz GSH vai GSH-Px, lai regulētu GSH sintēzi, kā parādīts 2.C attēlā.

2. attēls. Nano-zāles diabēta ārstēšanai ir izstrādātas, pamatojoties uz GSH. (A) GSH tika iekapsulēts enteric eudragit L100- cisteīnā, lai sagatavotu reducētas glutationa nanodaļiņas (Eul-cys/GSH NP) [30]; (B) Ar GSH saistītās magnētiskās nanodaļiņas (SPION@silica-NH2). GSH reaģēja ar maleīnskābes anhidrīdu, veidojot SPION@silica-GSH nanodaļiņas [31]; (C) CuO nanodaļiņu un Au nanodaļiņu enzīma transmisijas elektronu mikroskopa attēli [32,33]

4.2. Nano-zāļu dizains, kas balstīts uz GSH lomu poliola ceļā

Kad cukura diabēta glikozes koncentrācija asinīs palielinās un pārsniedz normālo vielmaiņas spēju, liela daļa glikozes tiek metabolizēta caur poliola ceļu. Aldozes reduktāze (AR) poliola ceļā samazina glikozes pārpalikumu līdz sorbītam ar NADPH kā kofaktoru. Liela daudzuma sorbīta uzkrāšanās izraisa pārmērīgu sorbīta daudzumu šūnā un bojā šūnu caurlaidību to zemās lipofilitātes dēļ. Pēc tam sorbīts neiekļūst šūnu membrānā un vēl vairāk izraisa šūnu pietūkumu un plīsumu, izraisot virkni diabēta un hronisku komplikāciju attīstību [34–37]. GSSH var noplicināt NADPH, un ar GSH-R to var samazināt līdz GSH. Ja GSH sintēze ir normāla vai notiek dramatisks GSH samazinājums, NADPH patēriņš noteikti palielināsies [21]. Tādējādi poliola ceļš tiek mainīts, lai ierobežotu sorbīta ražošanu, kas nodrošina jaunu mērķi diabēta profilaksei un atvieglošanai (3.A attēls).

Konkurējot par NADPH ar GSH-R un tādējādi samazinot GSH daudzumu, poliola ceļš palielina jutību pret intracelulāro oksidatīvo stresu. Wang et al. [29] sagatavoja jaunas antioksidanta GSH liposomas (GSH-LIP), kas tika izmantotas diabētiskās nefropātijas terapijā. Tas norādīja, ka GSH-LIP efektīvi samazināja NADPH, lai bloķētu poliola ceļu, un ievērojami atviegloja diabētisko nefropātiju, kas nodrošināja jaunu teorētisko pamatu nano-zāļu pētījumiem diabētiskās nefropātijas terapijā.

5. Nano-zāļu dizains audzējiem, pamatojoties uz GSH fizioloģiskajām īpašībām

5.1. Nanodaļiņas īsteno audzēja mērķa piegādes mehānismus

5.1.1. Pasīvā mērķauditorijas atlase

Pasīvā mērķauditorijas atlase galvenokārt ir atkarīga no tā nanometra izmēra un mikrovaskulārās struktūras audzēja vietā. Salīdzinot ar normāliem audiem, lielākajai daļai audzēja audu ir nepilnīga asinsvadu remodelācija enerģiskas augšanas un metabolisma dēļ ar 10–1000 nm atstarpi starp asinsvadu endotēliju. Tāpēc atbilstoša izmēra nanodaļiņas var nokļūt audzēja audos caur asinsriti un tiek bagātinātas audzēja audos, pateicoties uzlabotai caurlaidības un aiztures (EPR) iedarbībai [38]. Parasti tiek uzskatīts, ka 10–100 nm nanodaļiņām ir labāks EPR efekts [39]. No otras puses, EPR efektu var ietekmēt arī asinsvadu endotēlija augšanas stāvoklis un blīvums audzēju zonās [40].

5.1.2. Aktīvā mērķauditorijas atlase

Lai vēl vairāk uzlabotu nano-zāļu ievadīšanas sistēmas uzņemšanu audzēja šūnās, nanodaļiņu virsmu var modificēt ar aktīvi mērķētiem ligandiem, lai tās varētu iekļūt šūnās ar receptoru ligandu mediētu endocitozi, atpazīstot specifiskus receptorus uz audzēja šūnu virsma [41]. Salīdzinot ar pasīvo mērķēšanu, aktīvās mērķēšanas nanodaļiņām ir spēcīgāka specifika un tās var ievērojami palielināt intracelulāro zāļu koncentrāciju audzēja šūnās [42].

5.1.3. Uz audzēju mikrovidi reaģējoša nano-zāļu piegādes sistēma

Salīdzinot ar normāliem audiem, audzēja audiem un šūnām ir unikālas mikrovides īpašības, kas galvenokārt atspoguļo šādus aspektus [43]: (1) pH vērtība: audzēja vide ir vāji skāba, pH 6,5–7.0. Audzēja šūnu ieslēgumiem vai lizosomām pH ir zemāks 4.0–6.0 [44]; (2) audzēja šūnās ir reduktīva vide, kurā glutationa koncentrācija var sasniegt 1–10 mM, kas ir 100–1000 reižu vairāk nekā asins vidē [45]; (3) audzēja šūnu mitohondrijās ir oksidatīvā vide, kurā reaktīvo skābekļa sugu (ROS) koncentrācija var sasniegt mM līmeni [46]. Uz pH reaģējoša nano-zāļu ievadīšanas sistēma: ķermeņa īpašību maiņa pH stimulācijas ietekmē liek nanodaļiņām depolimerizēties, lai sasniegtu mērķtiecīgas zāļu ievadīšanas mērķi audzēja šūnās [47]. Reducējošā nano-zāļu ievadīšanas sistēma: saskaņā ar GSH koncentrācijas starpību audzēja šūnās un normālos audos tiek izstrādāti reducēšanas jutīgi nanonesēju materiāli. Nesējmateriālā esošās disulfīda vai diselēna saites var tikt samazinātas ar intracelulāro GSH palīdzību un pārtrauktas, tādējādi radot krasas izmaiņas nesēja īpašībās un atbrīvojot iekapsulētās zāles [48].

5.2. Nano-zāļu dizains, kas balstīts uz NADPH samazināšanos GSSG samazināšanas laikā ferroptozes gadījumā

Ferroptoze ir ieprogrammēts šūnu nāves ceļš, kam ir izmainīta dzelzs un redoksu homeostāze. Parasti tiek uzskatīts, ka ferroptozes īpatnība ir ROS uzkrāšanās, kuras pamatā ir dzelzs, kā rezultātā notiek lipīdu peroksidācija un šūnu nāve [49]. Turklāt ferroptoze parāda arī galvenā enzīma GPX4 regulēšanas samazināšanos antioksidanta sistēmā (glutationa sistēmā). Lipīdu peroksīdus attīrīs GPX4. Ja GPX4 aktivitāte tiek kavēta, tiks ražots vairāk lipīdu peroksīdu, izraisot oksidatīvo nelīdzsvarotību un ferroptozes rašanos [50]. Tāpēc GPX4 inhibīcija vai GSH biosintēzes modulācija, lai samazinātu GPX4 aktivitāti, ir divas tipiskas pieejas ferroptozes indukcijai. GSSG tiek reducēts uz GSH ar GSH-R un patērē NADPH. NADPH ir būtisks intracelulārs reducētājs lipīdu hidroperoksīdu izvadīšanai, un, ja šie procesi ir traucēti, tiek aktivizēta ferroptoze [51]. Turklāt vēl viens ferroptozes mehānisms ir arahidonskābe / adrēnskābe (AA / AdA), kurā PE-AA-OOH uzkrāšanās ir vēl viens acīmredzams ferroptozes marķieris. Ir vērts atzīmēt, ka PE-AA-OOH uzkrāšanās šūnās ir atkarīga no GPX4 aktivitātes, un PE-AA-OOH var oksidēties par PE-AA-OH GPX4 klātbūtnē [52–54]. Tāpēc NADPH samazināšanās, pārmērīgs PE-AA-OOH un GPX4 deficīts parasti tiek ierosināts kā galvenās inducētās ferroptozes pazīmes [55–57], kā parādīts 3.B attēlā.

3. attēls. GSH patoģenēze, kas iesaistīta: (A) poliola ceļa mehānismā [21]; (B) ferroptozes mehānisms [58].

Wang et al. [58] izstrādāja azobenzola saiti ar nitroimidazolu konjugētu polipeptīdu (DHM@RSL3), kas sašķēlās anaerobā vidē. DHM@RSL3 nano-micellas iekļuva šūnās un sadalījās, lai atbrīvotu RSL3, sava veida GPX4 inhibitoru. Tikmēr azobenzols noārda NADPH, galveno koenzīmu GSH un Trx (SH) 2 sintēzē, kā rezultātā samazinās GSH un Trx (SH) 2 saturs un divkārši inducē ferroptozi, lai veicinātu audzēja šūnu apoptozi. Zhao et al. [59] sagatavoja RSL3 dzelzs FL fluorescences induktoru, kas tika iekapsulēts micellās, lai mērķētu uz GPX4. Viņi atklāja, ka pret zālēm rezistentos cilvēka olnīcu adenokarcinomas šūnu modeļos tika konstatēts, ka RSL3 micellas ir 30 reizes toksiskas nekā aktivizējamās kontroles micellas. Tas galvenokārt ir saistīts ar GSH samazināšanos, kas uzlabo RSL3 spēju izraisīt ferroptozi.

5.3. Nano-zāļu dizains, kas balstīts uz GSH reducēšanas spēju audzēja mikrovidē

5.3.1. Redoksjutīguma teorija nano-zāļu piegādes sistēmā

GSH tiek uzskatīts par primāro merkaptāna-disulfīda redoksbuferi kā reducētāju šūnās [60,61]. GSH koncentrācija asinīs ir tikai 0,1–1 procents no koncentrācijas šūnās [62], tāpēc asinis parasti ir vide, kurā GSH mazāk mediē redoksreakcijas. Tomēr audzēja šūnas tiek raksturotas kā patoloģiska audzēja vielmaiņa un paaugstināts GSH līmenis, kad rodas oksidatīvs stress, un citozoliskā GSH koncentrācija audzēja šūnās (2–20 mmol·L –1 ) ir 1000 reizes augstāka nekā normālās šūnās, kā rezultātā rada spēcīgu reducējošu vidi [63,64]. Šī ārkārtējā koncentrācijas atšķirība padara GSH par redoksu izraisītāju zāļu ievadīšanas sistēmā. Tāpēc ir radusies redoksjutīga mērķtiecīga nano-zāļu piegādes sistēma, kuras galvenā dizaina iezīme ir reaģējošu ķīmisko saišu ieviešana nesēja mugurkaulā, sānu ķēdē vai šķērssaistīšanas aģentā. Turklāt šīs ķīmiskās saites ir relatīvi stabilas cilvēka ķermeņa normālā vidē, tostarp asinīs un audos, bet tajās viegli notiek redoksreakcijas ar augstu GSH koncentrāciju, izraisot ķīmisko saišu šķelšanos, lai atbrīvotu zāles, un panākot precīzu piegādi. zāļu lietošana audzēja šūnās [65,66].

5.3.2. Ķīmiskās saites, kas reaģē ar GSH

Redoksjutīgajām ķīmiskajām saitēm ir izšķiroša loma redoksjutīgajā mērķtiecīgajā nano-zāļu piegādes sistēmā, kas ir līdzvērtīga piegādes sistēmas pārslēgšanai un tieši ietekmē zāļu izdalīšanos. Pastāv dažas izplatītas pret redoksu jutīgas ķīmiskās saites, piemēram, disulfīda saite (-SS-), monotioētera saite (-S-), -Pt-O- konjugētā saite, ar diselenīdu konjugētā saite (-Se-Se-) , -Se-N-, monoselēna saite (-Se-) konjugētā saite. Tostarp disulfīda saite ir plaši izmantota, lai izstrādātu uz reducēšanu reaģējošu zāļu piegādes sistēmu vēža terapijai. Parasto redoksjutīgo ķīmisko saišu veidi un īpašības ir parādītas 1. tabulā.

5.3.3. Nano-zāļu dizains, kas balstīts uz dažādām ķīmiskajām saitēm Nanozāles ar SS

Disulfīda saite (SS) ir viena no visizplatītākajām GSH samazināšanas jutības saitēm, un galvenā -SS- ieviešanas metode ir izstrādāt priekšzāles ar redoksjutīgām saitēm. Šao et al. [67] veiksmīgi apvienoja kamptotecīnu un hlorambucilu ar disulfīda saitēm, lai izveidotu jaunu ar zālēm konjugētu priekšzāļu. Augstās GSH koncentrācijās audzēja šūnās disulfīda saites tiek iznīcinātas un efektīvi atbrīvo šīs divas pretvēža zāles. Salīdzinot ar vienu pretvēža līdzekli, divas pretvēža zāles var ne tikai efektīvi iznīcināt audzēja šūnas, bet arī ievērojami samazināt nelabvēlīgās blakusparādības normālām šūnām (4.A attēls). Khorsand et al. [68] izstrādāja uz tiolu reaģējošas noārdāmas micellas, kas sastāv no piekarināma ar disulfīdu iezīmēta metakrilāta polimēra bloka (PHMssEt) un hidrofila poli (etilēna oksīda) (PEO) bloka. Disulfīda saite PEO-b-PHMssEt tiek sadalīta GSH iedarbībā, izraisot pašmontēto micellu nestabilitāti. Šī GSH izraisītā micellu nestabilitāte mainīja to izmēru sadalījumu un veidoja lielus agregātus, tādējādi uzlabojot iekapsulēto pretvēža zāļu izdalīšanos un nodrošinot daudzfunkcionālus zāļu ievadīšanas lietojumus (4.B attēls). Sun et al. [69] sagatavoja PTX-SS CIT nanodaļiņas ar augstāku dubulto redoksjutību, ātrāku audzējam specifisku zāļu izdalīšanos un spēcīgāku pretvēža aktivitāti (4.C attēls). Luo et al. [70] izstrādāja jaunus redoksreaģējošus konjugātus, savienojot PTX un OA ar disulfīda saiti (PTX-SS-OA). PTX SS-OA nanodaļiņām bija izteikts pārākums gan pār taksolu, gan PTX-OA, un audzējs gandrīz pilnībā izzuda pelēm pēc apstrādes ar nanodaļiņām (4D attēls). Turklāt ir daudz nano-zāļu dizainu pretaudzēju terapijai, kuras pamatā ir disulfīda saites [71, 72], kas nodrošina daudzsološu perspektīvu nano-zāļu piegādes sistēmas projektēšanai.

4. attēls. Dažādu GSH reaģējošu pretvēža zāļu ar disulfīda saiti shematisks dizains. (A) Kamptotecīns un hlorambucils, kas konjugēti ar disulfīda saites (SS) supramolekulārajām pretvēža zālēm. Nanodaļiņas sadalās līdz CPT ar GSH [67]; (B) GSH reaģējošas noārdāmas PEO-b PHMssEt micellas. PEO-b-PHMssEt šķelšanās uz PEO-b-PHMSH ar GSH [68]; (C) ar disulfīda saiti savienotie priekšzāles PTX-SS-CIT sadalās dažādos savienojumos ar GSH [60]; (D) redoksreaģējoši konjugāti, savienojot PTX un OA ar disulfīda saiti (PTX-SS-OA). PTX-SS-OA šķelšanās uz PTX ar GSH [70].''

Jautājiet vairāk:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950