Neirodeģeneratīvi traucējumi, kas saistīti ar mitohondriju gēniem
Jun 28, 2024
Abstrakts
Priekšvēsture: pēdējo desmit gadu laikā apkopotie pierādījumi liecina, ka pastāv cēloņsakarība starp mutāciju gēniem, kas saistīti ar mitohondriju disfunkciju, un vairāku neirodeģeneratīvu traucējumu attīstību.
Attiecībām starp mitohondrijiem un atmiņu ir pievērsta liela uzmanība. Mitohondriji ir enerģijas rūpnīcas šūnās, kas ir atbildīgas par šūnām nepieciešamās enerģijas sintezēšanu. Katrā cilvēka ķermeņa šūnā ir mitohondriji, tostarp nervu šūnas un smadzeņu šūnas. Attiecības starp mitohondrijiem un smadzeņu atmiņu ir plaši pētītas, un pētījumi ir parādījuši, ka starp tiem ir cieša un svarīga saistība.
Pētījumi liecina, ka izmaiņas mitohondriju funkcijās var ietekmēt smadzeņu šūnu un neironu šūnu enerģijas piegādi. Tāpēc, samazinoties mitohondriju funkcijai, samazināsies arī smadzeņu un nervu šūnu spēja apstrādāt informāciju. Tas novedīs pie atmiņas zuduma un citiem neiroloģiskiem traucējumiem.
Tomēr, ņemot vērā mitohondriju nozīmi cilvēka organismā, daudzi pētnieki ir sākuši izstrādāt metodes mitohondriju darbības uzlabošanai. Šo metožu pamatā ir dzīvesveida uzlabojumi, piemēram, veselīgs uzturs un fiziskās aktivitātes, kam ir liela nozīme mitohondriju funkciju bojājumu novēršanā vai novēršanā agrīnā stadijā.
Turklāt daži citokīni un antioksidanti var arī uzlabot mitohondriju darbību. Piemēram, citokīni, piemēram, C vitamīns, E vitamīns, karotinoīdi utt., var spēlēt noteiktu aizsargājošu lomu uz mitohondrijiem un palielināt antioksidantu līmeni mitohondrijās. Tie palīdz novērst mitohondriju bojājumus, uzlabo smadzeņu šūnu enerģijas vajadzības un uzlabo cilvēku atmiņu.
Rezumējot, starp mitohondrijiem un cilvēka atmiņu patiešām pastāv cieša saistība. Tāpēc mums aktīvi jāveic pasākumi, lai uzlabotu mitohondriju darbību un uzturētu labu dzīvesveidu, lai uzlabotu mūsu smadzeņu šūnu enerģijas piegādi un atmiņu. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tā var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.
Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību
Galvenais teksts: Nesenie strukturālie un funkcionālie pētījumi, kas saistīti ar mitohondriju gēniem, ir parādījuši, ka mitohondriju anomālijas, iespējams, izraisa mitohondriju disfunkciju. Vairāki pētījumi par neirodeģeneratīvo slimību un mitohondriju gēnu dzīvnieku modeļiem ir snieguši pārliecinošus pierādījumus tam, ka mitohondriji ir iesaistīti tādu slimību ierosināšanā, kā arī progresēšanā, piemēram, Parkinsona slimība (PD), Alcheimera slimība (AD), Hantingtona slimība (HD) un Frīdreiha ataksija. FA).
Secinājums: šajā mazajā pārskatā mēs esam apsprieduši dažādas etioloģijas un patoģenēzes, kas saistītas ar mitohondriju disfunkciju un atbilstošām neirodeģeneratīvām slimībām, kas ir pamatā mitohondriju gēnu dominējošajai daļai slimības attīstībā un tās progresā.
Atslēgvārdi: Mitohondriju gēni, Parkinsona slimība, Alcheimera slimība, Hantingtona slimība, Mutācija, Frīdreiha ataksija.
Fons
Mitohondriji ir saistīti ar adenozīna trifosfāta (ATP) veidošanos oksidatīvās fosforilēšanas procesā. Tomēr mitohondriji piedalās arī daudzās nepieciešamās šūnu funkcijās, piemēram, dzelzs un kalcija homeostāzē, steroīdos, pirimidīnos un hēma biosintēzē [1, 2]. Mitohondrijiem ir gan iekšējā, gan ārējā membrāna, kas ir necaurlaidīga lādētiem joniem, tostarp visām pārējām molekulām.
ATP ģenerēšanas process notiek mitohondriju iekšējā membrānā, izmantojot elektronu ziedošanu ar nikotīnamīda adenīna dinukleotīdu (NAD) vai flavīna adenīna dinukleotīda (FAD) ekvivalentu, ko veido trikarbonskābes (TCA) cikls. Šo procesu sauc par elektronu transporta sistēmu [3, 4]. Mitohondriju DNS (mtDNS) ietver 569, 16 bāzes pāru apļveida struktūru, kas ir aktīva proteīnu un mitohondriju ribonukleīnskābju (RNS) sintēzē. Šī mtDNS kodē 13 polipeptīdus, 22 ribosomu RNS un 22 pārneses RNS, kas visas ir svarīgas ATP veidošanai un elektronu transportēšanai, līdz ar to normālai šūnu fizioloģijai.
Ir daudzas cilvēku slimības, kas ir cieši saistītas ar mutētiem mitohondriju gēniem [5–8]. Mitohondrijās, kas, kā zināms, ir galvenā brīvo radikāļu ģenerācijas vieta šūnās, rodas oksidatīvi bojājumi un sekojoša disfunkcija [9]. Mitohondriju genoms (mtDNS) ir jutīgāks pret oksidatīviem bojājumiem, salīdzinot ar kodola DNS [10]. Aizsardzības mehānismu samazināšanās dēļ šūnā rodas oksidatīvais stress, kas bojā nukleīnskābes. Ja bojātā DNS netiek salabota, tā tiek uzskatīta par ļoti mutagēnu DNS replikāciju [11].
Pamata mitohondriju ģenētika
Ir labi zināms, ka mitohondriji veicina novecošanos un neirodeģenerāciju, uzkrājot mtDNS mutāciju un veidojot reaktīvas skābekļa sugas (ROS)[12]. Pārmērīga ROS ražošana stimulē vairākas signalizācijas molekulas, kas regulē endogēno mitohondriju apoptotisko ceļu. Līdzīgi mtDNS disfunkciju var izraisīt daudzas signalizācijas molekulas, kuras regulē kodolgēni un iekšējie faktori, kas saistīti ar inmitohondriju metabolismu. Tādējādi tiek spekulēts, ka mtDNS ir tieši saistīta ar kodolsignalizācijas ceļu un tādējādi var ietekmēt novecošanās procesu un ar to saistīto neirodeģenerāciju [13, 14]. Ņemot vērā iepriekš minēto, šajā pārskatā ir apkopota iespējamā mitohondriju disfunkcijas patofizioloģija, kas saistīta ar mutāciju, kas izraisa Parkinsona slimību (PD), Alcheimera slimību (AD), Frīdreiha ataksiju (FRDA) un Hantingtona slimību (HD).
Galvenais teksts
Mitohondriju gēni galveno neirodeģeneratīvo traucējumu gadījumā
Parkinsona slimība (PD)
Parkinsona slimība ir viena no progresējošām un visizplatītākajām neirodeģeneratīvajām slimībām, ko raksturo dažas kopīgas klīniskas pazīmes, piemēram, bradikinēzija, stīvums, trīce un daži nemotoriski simptomi, piemēram, depresija, apātija un miega traucējumi [15]. Nesen vairāki ziņojumi parādīja mitohondriju gēnu iesaistīšanos PD patoģenēzē.
Alfa sinukleīns (SNCA)
SNCA kodē -Synuclein (-Syn), mazu polipeptīdu, kas sastāv no 140 aminoskābēm. Lai gan tā loma nav atklāta, ir novērots, ka tas veicina neirotransmiteru izdalīšanos presinaptiskajos terminālos un mijiedarbojas ar organellu membrānām, tostarp mitohondrijiem. Interesanti, ka -Syn ir parādījis ietekmi uz mitohondriju struktūru un tās funkciju[16]. Sākotnēji -Syn tika saistīts ar PD kā svarīgu Lūija ķermeņu sastāvdaļu [17].
Paaugstināts savvaļas tipa (WT) -Syn līmenis lielākā mērā izraisa ar PD saistītas mutācijas, piemēram, E46K, H50Q un A53T, kas izraisa in vivo un in vitro mitohondriju fragmentāciju un reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos. Turklāt -Syn ir ierobežots ar mitohondrijām asociētajām membrānām (MAM), kas ir īpaša struktūra, kas veido saskarni starp tomitohondriju un endoplazmas tīklu (ER) un ir svarīga apoptozes un Ca 2+ signālu regulēšanai. Tika konstatēts, ka mutants -Syn samazina saistīšanos ar MAM un paaugstina mitohondriju sadrumstalotību, kas liecina par -Syn lomu mitohondriju morfoloģijas regulēšanā [18, 19]. Mutants -Syn tika ziņots par iemeslu mitohondriju un ER atdalīšanai MAM. pasliktina Ca2+ apmaiņu un samazina ATP veidošanos mitohondrijās [20].
Turklāt nesen veiktā pētījumā ziņots, ka -Synalo ietekmē mitohondriju bioģenēzi, izmantojot peroksisomu proliferatoru aktivētu receptoru gamma koaktivatoru 1- (PGC1) [21]. Attiecīgi A53T saturošu dopamīnerģisko neironu apstrāde ar mitohondriju toksīniem, piemēram, transkripcijas faktora miocītu specifiskuma pastiprinātāja faktora 2C (MEF2C) S-nitrozilēšana, samazina mitohondriju bioģenēzi, samazinot PGC1 [22]. -sinukleīna agregācija ir PD, kā arī citām neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, demenci ar Lūija ķermeņiem (DLB) un multiplās sistēmas atrofiju (MSA), ko kopā sauc par "sinukleinopātijas" [22], patoloģiska īpašība.
Ar leicīnu bagāta atkārtota kināze 2 (LRRK2)
Cilvēkiem LRRK2 gēns kodē ar leicīnu bagātu atkārtotu kināzi 2 (LRRK2), ko sauc arī par mandarīnu, un PARK8 ir kināzes enzīms [23, 24]. Mutācija LRRK2 izraisa penetrantu autosomāli dominējošo PD veidu, un tas ir visizplatītākais ģimenes PD cēlonis. LRRK2 ir proteīna kināzes veids, kas ir daudzfunkcionāls, un LRRK2 mutanti veic savu patogēno darbību, paaugstinot kināzes aktivitāti. Mutants LRRK2 var veicināt mitohondriju toksīnu līmeņa paaugstināšanos, ROS veidošanos un mitohondriju dinamikas defektus, kā parādīts 1. attēlā [22, 25]. Papildus tam izplatīta heterozigota mutācija 2877510G→A izraisa idiopātisku PD. Šī heterozigotā mutācija izraisa glicīna aminoskābju aizstāšanu ar serīnu kodonā 2019 (Gly2019Ser) [22].
Ar vakuolāro proteīnu šķirošanu saistītais proteīns 35 (VPS35)
Saistība starp VPS35 un PD vispirms tika novērota Eiropas PD kohortās ar autosomāli dominējošu mantojumu [26–28]. VPS35 galvenā loma mitohondrijās ir mitohondriju dinamikas regulēšana, mijiedarbojoties ar mitohondriju saplūšanas / dalīšanās proteīniem. Vairāki pētījumi ir ziņojuši, ka mutācija VPS35 var izraisīt mitohondriju fragmentāciju, kas izraisa neirodeģenerāciju [29, 30]. Bez tam tika ziņots, ka palielināta dinamīnam līdzīgā proteīna (DLP) 1 mijiedarbība ar VPS35 mutantu atbalsta mitohondriju DLP1 kompleksu maiņu, izmantojot no mitohondrijiem atvasinātu pūslīšu atkarīgu dažādu kompleksu pārvietošanu uz lizosomām degradācijai. Interesanti, ka oksidatīvais stress paaugstina VPS35-DLP1 mijiedarbību, kas tiek novērota arī sporādiskiem PD pacientiem [30].
Coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domēns 2 (CHCHD2)
Nesen tika ziņots, ka CHCHD2 mutācija trijās japāņu ģimenēs izraisa novēlotu, autosomāli dominējošu PD [31]. Mitohondriju starpmembrānu telpas proteīns CHCHD2 parāda funkcijas kodolā un mitohondrijās. Normālos apstākļos CHCHD2 ir saistīts ar mitohondriju kompleksu IV, un CHCHD2 mutācija ir uzrādījusi samazinātu mitohondriju kompleksa IV aktivitāti, kas izraisa mitohondriju fragmentāciju un palielina ROS veidošanos [32, 33]. Interesanti, ka tika atklāts CHCHD2, kas pārvietojas kodolā un stresa apstākļos darbojas kā transkripcijas faktors. Turklāt vairāki modeļi, kas ekspresē mutantus, kas saistīti ar PDalo, parādīja bioķīmiskas un strukturālas mitohondriju anomālijas, kas izraisīja motoru disfunkciju un dopamīnerģisku neirodeģenerāciju. Mutants CHCHD2 izraisa mitohondriju funkcijas traucējumus, kas izraisa PD progresēšanu [34].
Parkin proteīna gēns (PARK2)
Parkin proteīnu cilvēkiem kodē PARK2 gēns. PARK2 gēna mutācijas izraisa Parkinsona slimību, īpaši autosomāli recesīvo juvenīlo Parkinsona slimību. Parkins ir citozola E3 ubikvitīna ligāze. Pārkins ir visuresījis proteasomu degradācijas mērķa proteīnus [35, 36]. Parkinam ir galvenā loma veselīgu mitohondriju uzturēšanā, regulējot to bioģenēzi un degradāciju ar mitofagijas palīdzību [36]. Bojāto mitohondriju izņemšana no veselā mitohondriju kopuma ļauj tiem degradēties caur autofagijas lizosomu ceļu mitofagijas procesā. Ir zināms, ka Parkins regulē funkcionālo mitohondriju polby mitohondriju bioģenēzes regulējumu [37]. Normālos apstākļos tas izraisa parkina mijiedarbības substrāta (PARIS) degradāciju, izraisot PGC1 un ar mitohondrijiem saistīto gēnu kodoltranslokācijas transkripcijas aktivāciju [38]. Attiecīgi Parkin funkcijas zudums atvieglo PARIS uzkrāties un nomākt mitohondriju bioģenēzi, kā rezultātā rodas mitohondriju funkcionālie defekti.
PTEN inducēta kināze 1 (PINK1)
PINK1 mutācijas ir ļoti zināmi bieži sastopami autosomāli recesīvās agrīnas PD cēloņi. PINK1, kam ir svarīga loma mitohondriju homeostāzes līdzsvarošanā, pasliktina vairākus mitohondriju bioloģijas aspektus, tostarp morfoloģiju, degradāciju un tirdzniecību [39–41]. Visplašāk ziņotā PINK1 loma ir mitohondriju mitofagijā, veicinot bojāto mitohondriju noņemšanu, aktivizējot un pieņemot darbā Parkinu [42]. PINK1 aktivizē Parkin ar diviem mehānismiem: (1) trans-aktivācija, fosforilējot ubikvitīnu pie S65, un turpmāka saistīšanās ar Parkinu un (2) tieša Parkinfosforilēšana pie S65. PINK1 zudums izraisa plašu mitohondriju disfunkciju pelēm, šūnu modeļiem un Drosophila [41]. Tie galvenokārt izraisa PINK1 mitofagijas zudumu. Mutants PINK1 proteīns izraisa nepareizi salocītu proteīnu attīstību mitohondrijās. Parkinsona slimniekiem ir konstatētas PINK1 treonīna/serīna kināzes domēna mutācijas [39, 43]. Ir ziņots par vairākiem pētījumiem, ka PINK1 ir mitohondriju vieta, un tas var parādīt aizsargājošu iedarbību uz šūnām, kuras ietekmē mutācijas, kas izraisa paaugstinātu jutību pret šūnu stresu. Tas liecina par tiešu saistību starp PD un mitohondriju patoģenēzi [39].
ATPāzes katjons, kas transportē 13A2 (ATP13A2)
Cilvēkiem atrodams enzīms, iespējams, katjons, kas transportē ATPāzi 13A2, galvenokārt ir iesaistīts divvērtīgo pārejas metālu katjonu transportēšanā [44]. MutantsATP13A2 izraisa Kufor-Rakeb sindromu (KRS). Tā ir anautosomāli recesīva nepilngadīgo PD [45]. ATP13A2 mitohondriju funkcija pirmo reizi tika atpazīta mitohondriju disfunkcijā KRS pacientu izcelsmes ādas fibroblastos [46]. Vairākos pētījumos arī ziņots, ka ATP13A2-deficīta modeļi parāda mitohondriju disfunkciju, samazinātu ATP veidošanos, paaugstinātu ROS veidošanos un palielinātu mitohondriju fragmentāciju, kā parādīts 1. attēlā. Turklāt Zn2+ metabolisma deregulācija izraisa lizosomu disfunkciju, kas vēl vairāk noved pie bojātas mitofagijas. Tas parāda, ka saistītie ceļi ir iesaistīti PD patoģenēzē [47, 48].
Alcheimera slimība (AD)
Alcheimera slimība (AD) ir ļoti izplatīta un invaliditāti izraisoša neirodeģeneratīva slimība, kas ir vecāka gadagājuma cilvēku demences forma [49]. Tās sastopamība palielinās līdz ar vecumu, un tādējādi tā ir nozīmīga sabiedrības veselības problēma. AD vēlīnās stadijās tiek novērots smags atmiņas zudums, un ir acīmredzama nopietna neirodeģenerācija [50].
Amiloīda proteīna prekursors (APP)
Ļoti konservēts un sens proteīns APP ir prekursors, kas ražo amiloīdu beta (A ), polipeptīdu, kas satur 37 līdz 49 aminoskābju atlikumus. Alcheimera slimnieku smadzenēs tika novērota A amiloīdā fibrilārā forma, kas ir amiloīda plāksnes [51]. APPgēna mutācijas izraisa ģimenes uzņēmību pret Alcheimera slimību. Ir ziņots, ka APP dublēšanās vai APPmutācijas, kas atrodas ap šķelšanās vietu, izraisa vispārēju A sugas ražošanas pieaugumu, kas izraisa agrīnu Alcheimera slimību (EOAD) [51].
Presenilīns
Presenilīns, -sekretāzes apakškomponents, ir atbildīgs par APP griešanu. A-sekretāze var pārtvert APP vairākos punktos proteīnā, kas izraisa dažāda garuma A veidošanos par Alcheimera slimību; 40 un 42 aminoskābes garš[52, 53]. Ir ziņots, ka A 42 ir lielāka iespēja veidot plāksnes smadzenēs nekā A 40. Mutants presenilīns palielina A 42 ražošanas attiecību salīdzinājumā ar A 40. Šīs mutācijas rezultātā samazinās arī amiloīda prekursoru proteīna iegūtā amiloīda daudzums. -peptīdu ģenerēšana [54]. Inpresenilīna funkcijas zudums izraisa nepilnīgu amiloīda peptīda noārdīšanos, kas veicina palielinātu smadzeņu ievainojamību un tādējādi kļūst par EOAD cēloni [55].
AvaII16390
Cilvēka mitohondriju genoms satur AvaII anon-kodējošā reģionā. Tika pētīta AvaII16390 biežums Alcheimera smadzenēs [50]. AvaII16390 DNS sekvences analīze parādīja, ka galvenās izmaiņas secībā bija C uz T pārejas mutācija AvaII vietas 5. pozīcijā [56]. Palielināts AvaII16390 biežums Alcheimera smadzenēs var veicināt oksidatīvo radikāļu veidošanos. Dažos pētījumos nav konstatēta ievērojama saikne starp personas vecumu un AvaII16390 biežumu [57].
Citohroma c oksidāze CO1 un CO2
Citohroma c oksidāzi (CO) kodē tikai divi mitohondriju gēni, CO1 (I apakšvienība) un CO2 (II apakšvienība). Tika konstatēts, ka citohroma c oksidāzes aktivitāte samazinājās perifērajos audos un smadzenēs, īpaši pacientiem ar novēlotu AD slimību [58]. Augstāks specifisko missense mutāciju biežums mitohondriju CO1 un CO2 gēnos bija AD, kas parādīja spēcīgu saistību starp gēniem un AD. Mutanta mitohondriju DNS molekula atklāja CO aktivitātes samazināšanos un paaugstinātu ROS veidošanos [59]. Ir ziņots, ka CO defekts var tieši piedalīties notikumu kaskādē, kas izraisa AD. Viņi vēlreiz konstatēja, ka AD māšu asimptomātiskajiem bērniem bija vairāk šo mutāciju nekā AD tēvu bērniem. Šīs mutācijas ir mantotas no mātes [60].
16S rRNS
Mitohondriju 16S rRNS izmaiņas lielākajā daļā AD pacientu apsver iespējamo iemeslu tās iesaistīšanai AD, taču ir nepieciešami papildu pētījumi, lai noskaidrotu rRNS mutāciju iespējamo lomu patoģenēzē. Viena no iespējamām ģenētiskās mutācijas lomām ir traucēt normālu tRNS aizsardzības aktivitāti [61].
Apolipoproteīns E (APO E)
APO E sastāv no trim dažādām izoformām, piemēram, apoe2, e3 un e4, kas atšķiras 299 aminoskābju ķēdēs [62]. APO E e4 alēles klātbūtne rada ievērojamu risku vēlīnai AD attīstībai, kas var būt sporādiska vai ģimenes raksturs [63]. Smadzenes APO E ir galvenais holesterīna nesējs, kas iesaistīts holesterīna dishomeostāzes slimībā [64]. Esošie pētījumi liecina, ka holesterīna satura palielināšanās palielina risku saslimt ar AD [65].
Hantingtona slimība (HD)
Hantingtona slimība (HD) ir neārstējama, novēlota, lēni progresējoša neirodeģeneratīva slimība, ko izraisa ģenētiska mutācija, kas izraisa paplašinātu poliglutamīnu (polyQ), kam pašlaik nav pieejama piemērota terapija [66, 67]. HD tiek identificēts ar ataksiju, horeju un demenci [68]. Cits peptīda veids ar 23 aminoskābēm, kas pazīstams kā P42, demonstrē aizsargājošu darbību, novēršot poliQ-hHtt agregāciju [69]. Tad HD slimības eiropatoloģiskā klasifikācija ietver 5 klases (0–IV). No visām klasēm IV klase tiek uzskatīta par smagāku, kas liecina par palielinātu neironu zudumu [70].
Hantingtona (Htt) gēns
Htt ir 3144 aminoskābes saturošs proteīns, kura molekulmasa ir aptuveni 350 kDa un kas vienmēr atrodas smadzenēs un perifēros audos [71]. Htt galvenokārt atrodas šūnu organellās, piemēram, citoplazmā, kā arī mitohondrijās [72]. Htt proteīna loma nav labi noskaidrota, taču dažādi pētījumi liecina, ka tai var būt svarīga loma neironu attīstībā [66, 73]. Hantingtonproteīns ir būtisks, lai regulētu vezikulu aksonālo transportu, tostarp no smadzenēm iegūto neirotrofisko faktoru (BDNF) [74].
Mitohondriju strukturālie gēni (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 un Opa1)
Par mitohondriju morfoloģijas maiņu ir atbildīgi dažādi spēki, piemēram, dalīšanās un saplūšana [75]. Dažādi mitohondriju strukturālie gēni ir pazīstami arī kā veidojošie proteīni, jo tie ir atbildīgi par pareizas mitohondriju morfoloģijas uzturēšanu [76]. Brīvie radikālsīna mitohondriji aktivizē ar dinamīnu saistīto proteīnu 1 (Drp1) un mitohondriju dalīšanās 1 (Fis1) proteīnu, kas ir atbildīgi par mitohondriju dalīšanos.
Mitohondriju saplūšanas proteīni ir Mfn1 (mitofusīns 1), Mfn2 (mitofusīns 2) un Opa1 (optiskā atrofija 1), kas ir GTPāzes proteīni [77]. Palielināta dalīšanās proteīnu ekspresija, kā arī samazināta saplūsmes proteīnu ekspresija var būt iemesls mitohondriju dinamikas izmaiņām, kas izraisa neironu bojājumus HD smadzenēs[78].
Frīdreiha ataksija (FA)
Neirodeģeneratīvi traucējumi Frīdreiha ataksija (FRDA) ir pusaudžu autosomāli recesīvs traucējums, ko izraisa frataksīna mutācijas, mitohondriju proteīns, kura funkcija joprojām ir pretrunīga [79]. Tā izplatība ir aptuveni 1 no 50,000. Dizartrija, progresējoša ataksija, skeleta deformācijas, piramīdas pazīmes, hipertrofiska kardiomiopātija un hiporefleksija ir galvenās FA klīniskās pazīmes [80]. Daži zināmi ziņojumi liecina, ka FA šūnās ir samazinātas mitohondriju enzīmu, piemēram, piruvāta glutamāta dehidrogenāzes, -ketoglutarāta dehidrogenāzes un dehidrogenāzes aktivitātes [81–83].
Frataksīns
Frīdreiha ataksiju izraisa 210 aminoskābju proteīna, ko sauc par frataksīnu, mutācija [84]. Lai gan precīza loma nav pilnībā izprotama, tā var būt ļoti svarīga pareizai mitohondriju darbībai. Galvenais iemesls ir trīs nukleotīdu GAA atkārtošanās paplašināšanās frataksīna gēna intronā [85]. Ir ziņots par palielinātu dzelzs saturu mitohondrijās, kas liecina, ka frataksīnam ir liela nozīme toona transportēšanā [86]. Mutācijas frataksīns izraisa akonitāzes un mitohondriju Fe-S (dzelzs-sēra) elpošanas enzīmu deficītu FA [87].
Secinājums
Ir ziņots par vairākiem faktoriem, kas izraisa neirodeģeneratīvus traucējumus, piemēram, PD, AD, HD un FRDA. To visu starpā mitohondriju disfunkcijai ir svarīga loma šo traucējumu etioloģijā un patoģenēzē. Tādējādi šis raksts galvenokārt koncentrējas uz cēloņsakarību starp gēnu saistītu mitohondriju disfunkciju, kas izraisa neirodeģeneratīvu traucējumu attīstību, kā parādīts 1. tabulā. Ir nepieciešami papildu pētījumi, lai noskaidrotu mtDNS mutāciju iespējamo patogēno lomu. Straujais progress šāda veida zināšanās ir radījis nepārspējamu un lielisku iespēju pētīt mitohondriju disfunkciju neirodeģeneratīvos traucējumos. Tas arī rada iespēju pētīt un attīstīt zāles vai terapijas, kas vērstas uz mitohondriju gēniem, kuru mutācijas izraisa neirodeģeneratīvu traucējumu rašanos.
Saīsinājumi
ATP: Adenozīna trifosfāts; NAD: Nikotīnamīda adenīna dinukleotīds; FAD: Flavīna adenīna dinukleotīds; TCA: trikarbonskābe; RNS: ribonukleīnskābes; PD: Parkinsona slimība; AD: Alcheimera slimība; HD: Hantingtona slimība; FRDA: Frīdreiha ataksija; -Syn: -sinukleīns; WT: savvaļas tips; ROS: reaktīvās skābekļa sugas; MAM: ar mitohondrijiem saistītās membrānas; ER: endoplazmatiskais tīkls; MSA: vairāku sistēmu atrofija; DLB: demence ar Lūija ķermeņiem; DLP: dinamīnam līdzīgs proteīns; PGC1: Proliferator-Activedreceptor gamma koaktivators 1-; MEF2C: miocītu specifiskā pastiprinātāja faktors2C; LRRK2: ar leicīnu bagāta atkārtotā kināze 2; VPS35: ar vakuolāro proteīnu šķirošanu saistītais proteīns 35; CHCHD2: Coil-helix-coiled-coil-helix domēns 2;PARK2: Parkin 2; PARIS: Parkin mijiedarbības substrāts; PINK1: PTEN-inducētā kināze 1; ATP13A2: ATPāze 13A2; APP: Amiloīda proteīna prekursors;A: Amiloīds beta; CO: citohroma c oksidāze; rRNS: ribosomu ribonukleīnskābe; APOE: Apolipoproteīns E; PolyO: poliglutamīns; Htt : Hantingtons; Drp1: ar dinamīnu saistīts proteīns 1; Fiss1: skaldīšana 1; Mfn1: mitofusīns 1; Opa1: redzes atrofija 1; Tomm40: ārējās membrānas translokāze 40;CypD: ciklofilīns D; GAA: guanīns-adenīns-adenīns.
APateicībasNav piemērojams
Autoru ieguldījums
VM piedalījās primārā satura sagatavošanā. Viņš veica plašu literatūras aptauju un apkopoja saturu. NW piedalījās figūru un tabulu sagatavošanā. PT veicināja manuskripta pārbaudi un gramatisko kļūdu labošanu. MU piedalījās figūras sagatavošanā. AU veicināja manuskripta pabeigšanu un tā labošanu. MK piedalījās satura noformēšanā, konkrētā manuskripta sagatavošanā un satura shematiskā izklāstā. BT veicināja manuskripta pārbaudi un gramatisko kļūdu labošanu. Visi autori ir izlasījuši un apstiprinājuši galīgo manuskriptu.
Finansējums
Nav piemērojams
Datu un materiālu pieejamība
Nav piemērojams
Deklarācijas
Ētikas apstiprinājums un piekrišana dalībai
Nav piemērojams
Piekrišana publicēšanai
Nav piemērojams
Konkurējošas intereses
Autori paziņo, ka viņiem nav konkurējošu interešu.
Sīkāka informācija par autoru
Nacionālais farmācijas izglītības un pētniecības institūts, Hyderabad, Telangana 500037, Indija. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, Indija. 3Smt. Kishoritai Bhoyar Farmācijas koledža, Kamptee, Nagpura, Maharashtra 441002, Indija. 4SNJB Shriman SureshdadaJain Farmācijas koledža, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, Indija.5Smt. Kishoritai Bhoyar Farmācijas koledža, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, Indija.
Atsauces
1. Lin MT, Beal MF (2006) Mitohondriju disfunkcija un oksidatīvā stresa inneurodeģeneratīvas slimības. Nature 443(7113): 787–795
2. Beal MF (1995) Novecošanās, enerģija un oksidatīvais stress neirodeģeneratīvās slimībās. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Mitohondriju elpošanas ķēdes slimības. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) Vai multiplā skleroze ir mitohondriju slimība? Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) G MtDNS mutācijas novecošanā un apoptozē. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519–529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) mtDNS variācijas, klimata adaptācija, deģeneratīvas slimības un ilgmūžība. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Mitohondriju slimība: mutācijas un mehānismi. Neurochem Res 29(3):589–600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Skābekļa brīvie radikāļi un cilvēku slimības. JR Soc Health 111:172–177
9. Sallivan PG, Brown MR (2005) Mitohondriju novecošanās un disfunkcija Alcheimera slimībā. Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Geneticbasis of Alzheimer's demenia: role of mtDNA mutations. Gēnu smadzeņu uzvedība 5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Mitohondriju mazspēja Alcheimera slimībā. Am J Alzheimers Dis Other Demen 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Mitohondriju DNSmutācijas loma neirodeģeneratīvām slimībām. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
