Neiroglija novecošanās, -sinukleinopātija un senolītisko līdzekļu terapeitiskais potenciāls Parkinsona slimības gadījumā 2. daļa

Astrocītiskā-sinukleinopātija Parkinsona slimībā

Astrocīti ir visizplatītākais šūnu veids centrālajā nervu sistēmā, un tie veido aptuveni 20–40% no zīdītāju smadzenēm un ir aptuveni piecas reizes izplatītāki nekā neironi (Khakh un Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020). .

Astrocīti ir šūnas, kurām ir svarīga loma smadzenēs. Tie ir cieši saistīti ar neironiem, veidojot slaveno "glia tīklu" un piedalās dažādās smadzeņu funkcijās. Pēdējos gados daudzi pētījumi ir parādījuši, ka astrocīti ir cieši saistīti ar atmiņu, ietekmējot dažādu uzvedību un domāšanas veidus mūsu dzīvē.

Pirmkārt, astrocīti atvieglo saziņu starp neironiem. Neironi pārraida informāciju caur sinapsēm, un astrocītu un neironu sinaptiskās struktūras ir ļoti tuvas. Rezultātā tie uzlabo saziņu starp neironiem, palīdzot mums labāk apstrādāt informāciju un atmiņu.

Otrkārt, astrocīti var noņemt vielmaiņas atkritumus, kas rodas neironu aktivitātes laikā. Neironu darbība rada lielu daudzumu atkritumu, piemēram, pienskābes un amonjaka. Ja šos atkritumus nevar noņemt laikā, tie uzkrāsies smadzenēs, ietekmējot normālu neironu darbību un izraisot atmiņas pasliktināšanos. Astrocīti var noņemt atkritumus un palīdzēt mums saglabāt labu atmiņu.

Turklāt astrocīti var radīt arī neirotrofiskus faktorus, piemēram, BDNF. Šie faktori var veicināt savienojumus starp neironiem un uzlabot atmiņu. Pētījumi liecina, ka astrocītu izdalītais BDNF ir cieši saistīts ar atmiņu un mācīšanos, un tie var veicināt neironu proliferāciju un sinapšu veidošanos.

Rezumējot, astrocīti ir nesaraujami saistīti ar atmiņu. Tie var veicināt saziņu starp neironiem, izvadīt vielmaiņas atkritumus un radīt neirotrofiskus faktorus, kas palīdz mums uzturēt labu atmiņu un mācīšanās spējas. Tāpēc mums jākoncentrējas uz smadzeņu šūnu veselības aizsardzību un pozitīva dzīvesveida saglabāšanu, lai mūsu smadzenes varētu strādāt veselīgi un laimīgi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola piemīt antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidācijas un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu sistēmas veselība. Turklāt Cistanche deserticola var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanos un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību attīstību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Pieauguša cilvēka CNS pastāv vairāk nekā divdesmit dažādas strukturālas un funkcionālas astrocītu apakšpopulācijas (Miller, 2018; Verkhratsky un Nedergaard, 2018). Neskatoties uz to neviendabīgumu, astrocītu vispārējā funkcija ir nodrošināt atbalstu neironiem un palīdzēt nodrošināt ahomeostatisku vidi smadzenēs. Šajā nolūkā astrocīti veic daudzas funkcijas.

Piemēram, tie veicina BBB uzturēšanu, veicina normālu sinaptisko funkciju, sekreteneirotrofas molekulas, vajadzības gadījumā modulē to mikrovidi un ir iesaistīti neiroģenēzes, lipoproteīnu sekrēcijas un smadzeņu asinsrites regulēšanā (Ding et al., 2021). Turklāt eksperimentālos peļu modeļos ar ablētu vai disfunkcionālu mikrogliju astrocīti kļuva aktivizēti un fagocītiski, lai palīdzētu kompensēt mikroglia zudumu (Konishi et al., 2020). Pat reaktīvā stāvoklī astrocīti uzrāda funkcionālu mainīgumu.

No miera (A0) astrocīti var iekļūt vienā no diviem polarizētiem aktivācijas veidiem, pamatojoties uz to gēnu ekspresijas profilu, reaģējot uz stimuliem: A1 vai A2. Vispārīgi runājot, A1 ir neirotoksisks un A2 ir neiroprotektīvs (Zamanian et al., 2012; Liddelow and Barres, 2017; Ding et al., 2021). Astrocītiem un mikroglijām ir cieša saikne attiecībā uz reaktivitāti un fagocitozi. Vienkārši sakot, reaktīvās mikroglijas izraisa astrocītu reaktivitāti (Liddelow et al., 2017).

Patiešām, citokīni Il-1, TNF- un C1q, kas hronisku neirodeģeneratīvu stāvokļu laikā izdalās no reaktīvās M1mikroglijas, ir gan nepieciešami, gan pietiekami, lai ražotu A1 fenotipa inastrocītus (Liddelow et al., 2017). Mikrogliato spēju bloķēšana aktivizēt A1 astrocītus palīdz saglabāt in vivo dopamīnerģisko neironu dzīvotspēju (Hinkle et al., 2019).

A1 reaktīvie astrocīti veicina PD patoloģiju, izdalot virkni neirotoksisku un iekaisuma faktoru, kas kavē sinaptoģenēzi un veicina dopamīnerģisko neironu nāvi (Liddelow un Barres, 2017).

Un otrādi, reaģējot uz traumatisku vai išēmisku CNS bojājumu, M2 mikroglija izraisa astrocītu ģenētisko augšupregulāciju un pazemināšanos, lai radītu neiroprotektīvu A2 fenotipu (Hernández et al., 2021). A2 astrocīti kļūst reaktīvi, reaģējot uz mikroglia izdalīto IL-1, IL-6 un kodolfaktoru IA (NFIA), kā arī miR-21 klusēšanu (Suet al., 2019; Tchieu et al. ., 2019).

A1 astrocītu fenotips ir novērots kultivētos astrocītos, kas apstrādāti ar -sinukleīna agregātiem (Lee et al., 2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). Turklāt kultivētie astrocīti viegli uzņem izdalītos -sinukleīna agregātus tieši no blakus esošajiem kopīgi kultivētajiem neironiem, lai pieņemtu A1 fenotipu (Lee et al., 2010).

Neironāli izdalītais -sinukleīns saistās ar astrocītu tollveida receptoriem (TLR) un veicina pastiprinātu neiroinflammatorisku reakciju, izmantojot aktivizētu TLR signālu pārraidi (Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015; Booth et al. , 2017; Verkhratsky un Nedergaard, 2018).

Tiešā saistība starp -sinukleīna agregātiem un reaktīvajiem A1astrocītiem ir novērota arī in vivo, izmantojot transgēnās peles modeli, kas ekspresēja cilvēka -sinukleīnu (Lee et al., 2010). Turklāt pēcnāves PD pacientu smadzenēs ir atrasti sinukleīna agregātu ieslēgumi. astrocītos, kā arī inneironos (Wakabayashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017).

Ja mutācijas sinuklīns tiek selektīvi ekspresēts peles astrocītos, astrocīti attīsta A1 fenotipu, palielinās neiroiekaisums, aktivizējas mikroglia un pelēm attīstās paralīze (Gu et al., 2010).

Neskatoties uz reaktīvo astrocītu kaitīgo ietekmi, ko inducē -sinukleīns, astrocīti arī veicina mutētā -sinukleīna noārdīšanos un izņemšanu un ir efektīvāki nekā neironi (Tsunemi et al., 2020).

SMADZEŅU ŠŪNU SENSCENCES INPARKINSONA SLIMĪBA

Ievads šūnu novecošanā

Trīs likteņi galu galā sagaida ļoti novecojušas vai bojātas šūnas: novecošana, apoptoze vai autofagija (Vicencio et al., 2008). Autofagija (pašēdēšana) lielākoties ir homeostatisks mehānisms, ko izraisa vecu vai bojātu šūnu komponentu lizosomu iznīcināšana, kas ļauj pārstrādāt šūnas. Tomēr jaunākie pierādījumi apstiprina arī uzskatu, ka autofagijai ir svarīga loma zīdītāju šūnu nāvē (Jung et al., 2020).

Apoptoze (pašnāvēšanās) ir morfoloģiski unikāla, ģenētiski ieprogrammēta šūnu nāve. Tam ir svarīga loma attīstībā, novecošanā un atrofijā, lai uzturētu atbilstošu šūnu līmeni (Elmore, 2007). Tam ir arī daudz svarīgu lomu imūnsistēmas darbībā (Nagata un Tanaka, 2017).

Šūnu skenēšana arī nonāk novecošanās stāvoklī (stabila šūnu cikla apstāšanās) kā homeostatiska reakcija uz dažādiem stresa faktoriem, lai mazinātu bojāto šūnu proliferāciju un novērstu neoplastisku transformāciju (Kritsilis et al., 2018).

Novecojošās šūnas ir metaboliski aktīvas, stabilas un dzīvotspējīgas, atšķirībā no šūnām, kas paredzētas nāvei un pārstrādei. Klasiskā izpratne ir tāda, ka tikai mitotiski aktīvās šūnas perifērijā var nonākt novecošanā, apturot G1 fāzē, atšķirībā no miera stāvoklī esošām šūnām, kas tiek aizturētas G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008).

Tomēr centrālās nervu sistēmas postmitotiskās šūnas tagad ir atzītas par spējīgām novecot (Baker and Petersen, 2018). Ir daži pierādījumi par šķērsrunu un kopīgi regulētiem ceļiem starp šiem trim šūnu likteņa stāvokļiem, taču pašlaik daudz kas nav saprotams par to savstarpējām attiecībām (Abate et al., 2020).

Pašlaik notiek arī dažas diskusijas par glia un CNS neironu postmitotisko stāvokli. Novecošanas laikā novecojošās šūnas uzkrājas gan palielināta ražošanas ātruma, gan samazināta klīrensa ātruma dēļ (Karin and Alon, 2021).Lai gan novecojošo šūnu uzkrāšanās ir saistīta ar pieaugošu vecumu, tā nav atkarīga no vecuma. Novecošana ir dinamisks un kontekstam specifisks stāvoklis, kas ietver daudzus bioķīmiskus ceļus, piemēram, p53/p21WAF1/CIP1 unp16INK4A/pRB audzēja nomākšanas ceļus (McConnell et al. ,1998; Kumari un Jat, 2021).

Novecojošas šūnas, kas veidojas, reaģējot uz stresu agrākos dzīves posmos, piemēram, no onkogēnās aktivizēšanas, iekaisuma vai DNS bojājumiem, veicina aizsargfunkcijas, piemēram, audzēja nomākšanu, brūču dzīšanu, novērš audu bojājumu izplatīšanos un embrioģenēzi (Storer un Keyes, 2014; Ovadja un Križanovskis, 2018).

Nepatoloģisku stāvokļu gadījumā novecojošas šūnas piesaista imūnsistēmu un tiek attīrītas (Langhi Prata et al., 2018). Pastāv fizioloģisks slieksnis, kurā novecojošās šūnas traucē to klīrensu, ko raksturo nesen ierosinātā "vecojošo šūnu slodzes imūnsliekšņa teorija" (Tchkonia). et al., 2021).

Saskaņā ar šo teoriju, tiklīdz novecojošo šūnu piesātinājums pārsniedz šo novecojošo šūnu pārpilnības slieksni, šūnu novecošanās izplatība pārsniedz imūnsistēmas spēju tās novērst, un šūnu novecošanās kļūst "pašpastiprinoša" un veicina ar vecumu saistītas slimības (Tchkonia et al., 2021). .

Ar vecumu saistītais novecojošo šūnu uzkrāšanās raksturs un novecojošo šūnu slodzes sliekšņa teorija padara to par skaidru evolucionārās antagonistiskās pleiotropijas piemēru (Mitteldorf, 2019).

Novecojošām šūnām ir raksturīgi fenotipi, ko raksturo neatgriezenisks un pastāvīgs šūnu cikla apstāšanās, SASP, normālas mitohondriju formas un funkcijas traucējumi, vielmaiņas izmaiņas, genoma DNS bojājumi, telomēru nodilums, mainīta epigenētika, traucēti DNS remonta mehānismi, mainīta proteostāze, palielināts reaktīvo skābekļa sugu (ROS) daudzums. ) ražošanu un palielinātu ROS izraisītu kaitējumu (Martinez-Cué un Rueda, 2020).

Fenotipiskās izmaiņas, kas tiek pakļautas novecojošām šūnām, ļauj šūnai ietekmēt savu tiešo vidi, izmantojot SASP, kā arī nodrošina šūnu cikla apstāšanos (Birch and Gil, 2020). Hipersekrecijas fenotips SASP ir galvenā novecojošo šūnu pazīme.

SASP sastāvs ietver pro-iekaisuma citokīnus, piemēram, IL-6 un IL-8, kā arī insulīnam līdzīgus augšanas faktorus IGFBP3, IGFBP4 un IGFB7, kuriem piemīt novecošanos veicinošas un audzēju nomācošas īpašības (Özcan et al. ., 2016; Soto-Gamez un Demaria, 2017). Papildus citokīniem un augšanas faktoriem SASP ietver arī kemokīnus, matricas metaloproteināzes un daudzas citas sastāvdaļas (Cuollo et al., 2020).

Precīzs SASP sastāvs ir dinamisks un neviendabīgs atkarībā no novecojošās šūnas veida, novecošanās virzītāja un šūnu konteksta (Coppé et al., 2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch and Gil, 2020).

Ar novecošanos saistītais sekrēcijas fenotips darbojas, lai pastiprinātu tā avota šūnu novecošanos, izmantojot autokrinēzes procesu, kā arī izplatot novecošanos uz neauglīgām blakus esošajām šūnām, izmantojot parakrīna novecošanos (Hoare un Narita, 2013; Borodkina et al., 2018). SASP var aktivizēt dažādos veidos, taču tiek apgalvots, ka DNS bojājumi ir galvenais augšupējais virzītājspēks (Kumari un Jat, 2021).

NF-κBand JAK2/STAT1 ceļi ir galvenie SASP regulatori (Gao et al., 2021).

Tāpēc SASP ekspresiju ietekmē ceļi, kas modulē NF-κB un JAK2/STAT1 ceļus, piemēram, rapamicīna (mTOR) ceļa mērķis zīdītājiem, mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) signalizācija, fosfoinositīda 3 kināzes (PI3K) ceļš, DNS bojājumu reakcija (DDR) un GATA4/p62-mediētā autofagija (SotoGamez un Demaria, 2017; Birch and Gil, 2020).

Mikroglia novecošanās Parkinsona slimības gadījumā

Novecojošās mikroglijas atšķiras no aktivētās mikroglijas. Mikroglijā notiek nepatoloģiskas izmaiņas, kas saistītas ar vecumu, kas noved pie novecošanās stāvokļa, dažkārt sinonīmi saukta par distrofiju, lai gan distrofija parasti attiecas tikai uz novecojošas mikroglijas morfoloģiskajām izmaiņām (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova un Brown, 2019). Shahidehpouret al., 2021).

Dramatiska novecojošas mikroglijas morfoloģiskā distrofija nav redzama peļu smadzenēs, bet tiek novērota cilvēkiem (Streit et al., 2014).

Novecojošās mikroglijas notiek izteiktas ar vecumu saistītas morfoloģiskas, funkcionālas un izplatības izmaiņas (Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021). Piemēram, novecojošām mikroglijām ir pietūkušas sfēriskas somas, sadrumstalota un lodīšu citoplazma un samazināta atzarošana (ļoti saīsināti procesi, samazināts procesu skaits un zaru skaits vienā procesā) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. ., 2021).

Novecojošo mikrogliju arī mainās to vienmērīgais sadalījums, kā rezultātā palielinās atrašanās vietas specifiskums (Sikora et al., 2021).

Kopējais skaits arī palielinās līdz ar vecumu, lai gan tas šķiet apstrīdams (Kodama un Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021). Funkcionāli novecojošas mikroglijas atgādina vieglu aktivācijas stāvokli (Lopes et al., 2008; Streit). et al., 2014; Rodriguez et al., 2015).

Piemēram, vecāka gadagājuma smadzenēs ir palielināts novecojošu mikrogliju īpatsvars, kam ir spontānas Ca2+pārejas periods, salīdzinot ar pusmūža vai jaunām peļu smadzenēm (Del Moral et al., 2019).

Neirodeģeneratīvs apvainojums joprojām izraisa novecojušu mikrogliju mēģinājumu palielināt to paaugstināto sākotnējo aktivācijas līmeni. Piemēram, novecojušos Alcheimera slimības peļu modeļos novecojošā mikroglijā ir lielāka intracelulāra Ca{0}} pārejoša rakstura pakāpe nekā novecošanās dēļ (Brawek et al., 2014).

Turklāt novecojošām mikroglijām ir samazināts migrācijas ātrums uz ievainotajām vietām un samazināts procesa kustības ātrums pret traumām (Wong, 2013; Brawek et al., 2021). Turklāt vecām pelēm ir traucēta mikroglia fagocītiskā spēja (Ritzel et al., 2019). Tā kā novecojošo mikrogliju īpatsvars uzkrājas ar vecumu vai ar vecumu saistītu slimību, tās galu galā pārsniedz veselo mikrogliju skaitu un rada pastiprinātu neiro-iekaisuma reakciju uz traumām, salīdzinot ar jaunām smadzenēm (Sugama). et al., 2003; Wasserman un Schlichter, 2008; Luo et al., 2010).

Kopā šie novērojumi apstiprina priekšstatu par novecojošu mikrogliju funkciju traucējumiem novecojušās smadzenēs. Smadzenēm novecojot, tās piedzīvo hronisku zema līmeņa oksidatīvo stresu un tam sekojošu iekaisumu (Streit et al., 2014).

Novecošana veicina pāreju no neiroprotektīvas mikroglijas uz novecojošu mikrogliju, kā arī palielina novecojošo mikrogliju koncentrāciju SNpc (Angelova un Brown, 2019). Kā daļu no ar vecumu saistītās CNS iekaisuma vides novecojošās mikroglijas hroniski izdala pro-iekaisuma citokīnus, piemēram, IL-6, IL-8, IL-1 un TNF- (Sierra et al., 2007; Wong, 2013; Sikora et al., 2021).

Tie arī atbrīvo samazinātu daudzumu pretiekaisuma citokīnu un palielina ROS līmeni, kas ir atkarīgi no Nox-2 (Angelova un Brown, 2019; Genget al., 2020).

Novecojošās mikroglijas pro-iekaisuma sekrēcijas ir līdzīgas aktivētās mikroglijas pro-iekaisuma sekrēcijām. Tomēr atbilstoši novecojošam stāvoklim novecojošām mikroglijām ir arī genoma un mitohondriju DNS bojājumi, kā arī telomēru saīsināšana (Costa et al., 2021; Hsiao et al., 2021).

Novecojošām mikroglijām ir arī paaugstināta novecojošo marķieru, piemēram, Bcl-2, ar novecošanos saistītās galaktozidāzes (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscīna un H2AX[pS139], ekspresija (Ritzel et al., 2019). ).Novecojošā mikroglia reakcija uz traumu ir aizkavēta un ilgstoša, kas palīdz veidot hronisku un lēni progresējošu PD (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011).

Novecojušas CNS ar novecojošu mikrogliju nozīme PD patoloģijā ir skaidri parādīta peles modeļos. Piemēram, maza pesticīda rotenona deva samazināja SNpc dopamīnerģisko neironu skaitu par līdz pat 30% vecām žurkām, bet bija labdabīga, ja to ievadīja jaunām žurkām (Phinney et al., 2006).

Līdzīgi vecām pelēm ar vecumu saistītu novecojošu mikrogliju, reaģējot uz MPTP injekcijām, ievērojami nopietnāk samazinājās dopamīnerģiskā neirona koncentrācija nekā jaundzimušo pelēm (Sawada et al., 2007). Neskatoties uz toksīnu grauzēju modeļu nozīmi PD pētījumos, tiek atzīmēts, ka to piemērojamībai ir daži ierobežojumi (Harms et al., 2021).

Parkinsona slimība ir epidemioloģiski saistīta ar dzelzs iedarbību (Angelova un Brown, 2019). Pēcnāves PD pacientu SNpc audu analīze arī atklāja paaugstinātu dzelzs koncentrāciju, salīdzinot ar kontrolēm (Angelova un Brown, 2019).

Neskatoties uz to, ka tas nav galvenais šūnu tips, kas smadzenēs uzglabā dzelzi, novecojošajām mikroglijām ir paaugstināts feritīna līmenis, kas palielina to iekšējo pakļaušanu ar dzelzi saistītajam oksidatīvajam stresam (Lopes et al., 2008; Angelova un Brown, 2019; Galaris et al., 2019).

Oksidatīvais stress mikroglijā, neatkarīgi no tā, vai tas ir saistīts ar paaugstinātu dzelzs līmeni vai deģeneratīvo neironu katabolizāciju, kas satur ar dzelzi bagātu neiromelanīnu, mudina novecojošu mikrogliju izdalīt iekaisuma faktorus. Tāpēc, papildus novecošanai un -sinukleinopātijai, intracelulārais dzelzs veicina novecojošo sekrēciju. Starp vīriešu un sieviešu mikroglijām pastāv morfoloģiskas un fizioloģiskas atšķirības.

Ar dzimumu saistītās atšķirības mikroglijā atbilst PD riska dzimuma atšķirībām. Vīriešiem ir no 1,5 līdz 2 reizes lielāks risks saslimt ar PD nekā sievietēm (Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019). Turklāt estrogēni ir neiroprotektīvi pret PD (Lee et al., 2019).

Tiek uzskatīts, ka dzimumu atšķirības mikroglijā ir estrogēnu ievadīšanas rezultāts (Cerri et al., 2019). Piemēram, ir pierādījumi, ka PD sieviešu 6-OHDA peles modelim ir augstāks estrogēnu līmenis nekā vīriešiem, kas liek to aktivētajām mikroglijām polarizēties pret neiroprotektīvo M2 fenotipu, nevis vīriešu dominējošo pro-iekaisuma M1 fenotipu (Siani et al. ., 2017).

Cilvēkiem ir apstiprinātas arī dzimumu atšķirības smadzeņu iekaisuma reakcijā, PD riskā un mikroglia fizioloģijā estrogēnu aktivitātes dēļ (Hanamsagar et al., 2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Astrocītu novecošanās Parkinsona slimībā

Novecošanās un reaktivitāte ir atšķirīgi astrocītu šūnu likteņi, tomēr tām ir dažas kopīgas iezīmes. Nesen veikts transkriptomiskais pētījums atklāja plašu ar novecošanos saistītu marķieru klāstu, kas ir pārregulēti novecojošos astrocītos, piemēram, SA- -gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, p53/p21WAF1 un p16INK4A/pRB ceļi, ICNGF1, CNP5,1, CNP5,1. un IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020).

Novecojošie astrocīti piedzīvo arī augstas mobilitātes B grupas (HMGB) proteīnu regulēšanu, palielinātu vimentīna un glia fibrilārā skābā proteīna (GFAP) veidošanos, kā arī samazinātu neirotrofisko faktoru un kodolamīna proteīna laminB1 ekspresiju (Han et al., 2020). Daži no regulētajiem iekaisuma marķieru gēniem ir kopīgi starp reaktīviem un novecojošiem astrocītiem.

Piemēram, astrocītos abos štatos ir paaugstināti regulēti iekaisuma citokīni, ķīmokīni, proteāzes un augšanas faktori (Maciel-Barón et al., 2016; Cohen and Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). Novecojošo astrocītu morfoloģija mainās, kļūstot saplacinātiem un palielinātiem, un tiem ir vakuolizētas lizosomas (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Normāla novecošana izraisa astrocītu novecošanos izraisošus faktorus, piemēram, bojātu DNS un saīsinātus telomērus (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015). Novecojošu astrocītu uzkrāšanās notiek arī neirodeģeneratīvās slimībās (Limbad et al., 2020). Salīdzinot ar kontroles audiem, SNpc audos no pieciem pēcnāves PD pacientiem bija liels p16INK4a un SASP komponentu MMP-3, IL-6, IL1 un IL-8 līmeņa pieaugums, kā arī samazināts lamināta B1 līmenis kodolā (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

Interesanti, ka kodola lamināta B1 līmeņa pazemināšanās tika novērota tikai astrocītos, savukārt kodola lamināta B1 līmenis nemainījās astrocītu blakus audos starp PD SNpc un kontroles audiem (Chinta et al., 2018).

Šie rezultāti liecina, ka astrocītiem ir unikāli paaugstināta jutība pret novecošanos PD. Turklāt vairāki pētījumi ir parādījuši, ka kultivēti cilvēku un grauzēju astrocīti ir jutīgāki pret toksīnu izraisītu novecošanos nekā fibroblasti (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). .

Tomēr viens pētījums parādīja, ka primāro žurku garozas šūnu ilgtermiņa kultūrās neironi kļuva novecojuši pirms neiroglijas (Moreno-blas et al., 2019). Tiek uzskatīts, ka šo novirzošo rezultātu izraisīja disfunkcionāla ar vecumu saistīta autofagija (Morenoblas et al., 2019).

Novecojošiem astrocītiem ir arī samazināta glutamāta transportētāju ekspresija, un tāpēc tie veicina glutamāta toksicitāti un sekojošu apkārtējo neironu nāvi (Limbad et al., 2020). Parakvāts ir bijis plaši izmantots toksisks herbicīds, un tā ķīmiskā struktūra ir līdzīga dopamīnerģiskajam neirotoksīnamMPTP (Wang et al., 2020). al., 2017).

Tiek diskutēts par to, vai hroniska parakvāta iedarbība darbā ir PD cēlonis cilvēkiem. Lai gan saikne starp parakvātu un PD cilvēkiem agrāk šķita spēcīga, jo pašreizējāka perspektīva uzskata, ka korelācija ir vāja (Weed, 2021). Neskatoties uz to, parakvāts ir veiksmīgi izmantots PD dzīvnieku modeļos, atkārtojot tādas svarīgas slimības pazīmes kā paaugstināts -sinukleīna līmenis un -sinukleīna agregācijas SNpc neironos, izraisot dopamīnerģisko neironu zudumu un kustību traucējumus (Cristóvão et al., 2020).

hiPSC, kas ir diferencēti astrocītos un pakļauti parakvātam, pārstāj vairoties, un tiem ir paaugstināts SA- -gal, p16INK4a un IL6 līmenis, kas norāda uz novecojošu stāvokli (Chinta et al., 2018). No hiPSC iegūtajiem astrocītiem bija arī palielināts 53BP1 perēkļu skaits DNS bojājumu signālu pārregulēšanas dēļ, kas stimulē SASP ekspresiju (Chinta et al., 2018).

Ir pierādīts, ka citas videi toksiskas ķīmiskas vielas, kas ir saistītas ar PD, piemēram, pesticīds rotenons un 2,3,7,8-tetrahlorodibenzo-pdioksīns (TCDD), arī izraisa cilvēka astrocītu priekšlaicīgu novecošanos atkarībā no devas. Wan et al., 2014; González-Barbosa et al., 2017; Simmnacheret al., 2020).

Oksidatīvais stress un sekojošais iekaisums, kas saistīts ar neirodeģeneratīvām slimībām, nepatoloģisku progresēšanu un vides toksīnu iedarbību, izraisa paaugstinātu novecojošu astrocītu līmeni (Bitto et al., 2010; Si et al., 2021).

Piemēram, hormons angiotenzīns II ir iesaistīts intracelulāro brīvo radikāļu veidošanā, palielina oksidatīvo stresu, veicina mitohondriju disfunkciju un paātrina ar novecošanos saistītu iekaisumu (Benigni et al., 2010).

Ir arī pierādīts, ka angiotenzīns II no koncentrācijas atkarīgā veidā izraisa novecošanos kultivētos cilvēka astrocītos, radot superoksīda oksidatīvo stresu (Liu et al., 2011). Ir raksturots cilvēka augļa astrocītu transkripts, ko novecojusi pārejoša oksidatīvā stresa iedarbība.

Nav pārsteidzoši, ka gēni, kas saistīti ar nervu attīstību un diferenciāciju, tika samazināti, kā arī daži gēni, kas saistīti ar reakciju uz traumām, turpretim iekaisuma veicinošie gēni tika regulēti (Crowe et al., 2016).

SINUKLEINOPĀTIJU UN NEIROGLIĀLĀS SENCES INPARKINSONA SLIMĪBAS mijiedarbība

Pašpastiprinošs un apburtais cikls

Fizioloģiskie savienojumi starp novecojošu neirogliju un neironu-sinukleinopātijas attīstību ir oksidatīvā stresa un iekaisuma kaskādes.

Smadzenes ir ļoti metaboliski aktīvs orgāns un patērē apmēram 20% no cilvēka bazālā skābekļa (Cobley et al., 2018). Brīvo radikāļu smadzenēs ir daudz, un tie ir nepieciešami delikātai redokssignalizācijai, kas ir būtiska daudzām CNS funkcijām (Cobley et al., 2018; Franco and Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Tomēr, ja oksidatīvais līdzsvars veicina šūnu stresu, rodas šūnu bojājumi.

Saskaņā ar novecošanās brīvo radikāļu teoriju aerobā metabolisma sekas dzīves laikā ir oksidatīvi bojājumi, kas izraisa novecošanās procesu (Harman, 1956). Ir pierādīts, ka centrālās nervu sistēmas oksidatīvais stress izraisa neiroglijas novecošanos.

Specifiska oksidatīvā stresa ietekme uz neirogliju, kas izraisa novecojošu stāvokli, ietver morfoloģiskas izmaiņas, traucēta mitohondriju funkcija, izmainīta šūnu signālierīce, izmainīts šūnu metabolisms, bojāta DNS, saīsināti telomēri, mainīta hromatīna struktūra, izmainīta proteostāze un traucēta DDR (Correia-Melo un Vasile20 Passos; al., 2019; Martinez-Cué un Rueda, 2020).

Novecojošo astrocītu un mikrogliju pro-iekaisuma SASP veicina zemas pakāpes hronisku iekaisumu, kas ir saistīts ar CNS veidošanos (Norden un Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué un Rueda, 2020). . CNS iekaisums veicina -sinukleīna toksicitāti, kas izraisa -sinukleinopātiju PD.

Neiroiekaisums arvien vairāk tiek atzīts par vienu no galvenajiem PD patoloģijas veicinātājiem, nevis tikai paša slimības procesa blakusproduktu (Harms et al., 2021; Hirsch un Standaert, 2021). PD neiroiekaisums ietver gan iedzimto imūnsistēmu, gan adaptīvo imūnsistēmu. sistēma, jo ar PD saistītais BBB kompromiss atvieglo perifēro imūno šūnu iekļūšanu CNS (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021).

Divu mezglu tipa receptoru (NLR) proteīni NLRP3 un NLRC4 ir daļa no iedzimtas imūnsistēmas, ir mikrogliju un astrocītu iekaisuma aktivatori un aktivizē kaspāzi -1 (Freeman et al., 2017).

NLRP3 aktivācija mikroglijā ar ROS izraisa pro-iekaisuma citokīnu IL-1 un IL-18 izdalīšanos (Kam et al., 2020). ROS var arī aktivizēt NLRC4 astrocītos, izraisot arī IL-1 un IL-18 izdalīšanos (Lim et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com