Neiroglobīns un neiroaizsardzība: dabisko un sintētisko savienojumu loma neiroglobīna farmakoloģiskajā indukcijā

Abstrakts

Neiroglobīns (Ngb) ir 17 kDa monomērs heksa-koordinēts hema proteīns, kas pieder globīnu ģimenei. Ngb galvenokārt izpaužas centrālās un perifērās nervu sistēmas neironos, lai gan mērens Ngb līmenis ir konstatēts nenervu audos. Pēdējo desmit gadu laikā Ngb ir pētīts par tās neiroprotektīvo lomu daudzos neiroloģiskos traucējumos, piemēram, Alcheimera slimībā, Hantingtona slimībā, smadzeņu išēmijā un hipoksijā. Šajā pārskatā tiek apspriesti un apkopoti dabiskie savienojumi un mazās sintētiskās molekulas, kas spēj modulēt Ngb ekspresiju un kurām ir aizsargājoša loma pret dažādām neirodeģeneratīvām slimībām.

Neironi ir pamatvienības, kas veido nervu sistēmu, un tiem ir ļoti svarīga loma cilvēka smadzenēs, īpaši atmiņā un mācībās. Mēs visi vēlamies, lai mums būtu laba atmiņa, tā ir ļoti svarīga ikdienas dzīvē vai darbā. Zinātniskā sabiedrība ir nepārtraukti pētījusi un apspriedusi attiecības starp neironiem un atmiņu, un daudzi pētījumi ir pierādījuši neironu galveno lomu atmiņā.

Pirmkārt, neironi ir mūsu smadzeņu šūnas, kas ir atbildīgas par domu darbību. Ātra informācijas pārsūtīšana starp tiem un citiem neironiem ir būtiska mācīšanās un atmiņas laikā. Apgūstot jaunas zināšanas, neironi pielāgo savienojuma veidu, lai informāciju varētu labāk uzglabāt un izgūt. Tādējādi neironiem var būt galvenā loma mācīšanās un atmiņas procesos.

Otrkārt, nepārtraukta neironu augšana var palielināt mūsu atmiņu. Jaunu neironu augšana var uzlabot mācīšanos un uzlabot atmiņu un domāšanas prasmes. Neironu augšana un pielāgošanās var arī stiprināt savienojumus starp smadzeņu reģioniem, tādējādi veicinot atmiņas un domāšanas efektivitāti.

Visbeidzot, daudzi zinātniski pētījumi ir parādījuši, ka mūsu uzturam un dzīvesveidam ir tieša ietekme uz neironu augšanu un atmiņu. Piemēram, veselīgu tauku, olbaltumvielu un citu uzturvielu ēšana var veicināt neironu aktivitāti un augšanu. Tajā pašā laikā konsekventi vingrinājumi un miegs var arī aizsargāt neironus un uzlabot atmiņu.

Kopumā neironiem ir galvenā loma tajā, kā mēs mācāmies un atceramies. Uzturot labu uzturu, vingrojot un miegu, mēs varam aizsargāt neironus un uzlabot atmiņu. Atmiņa ir būtiska mūsu progresa un panākumu sastāvdaļa. Tāpēc lolosim savus neironus vairāk un nodrošināsim tiem vislabāko iespējamo aizsardzību. Var redzēt, ka mums jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo gaļas pasta ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls ar daudzām unikālām iedarbībām, no kurām viena ir atmiņas uzlabošana. Maltās gaļas efektivitāti nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp karbonskābe, polisaharīdi, flavonoīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus kanālus.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Atslēgas vārdi:
Neiroglobīns; neiroglobīna farmakoloģiskā indukcija; neiroaizsardzība; neirodeģeneratīvas slimības; dabiskie savienojumi; sintētiskas mazas molekulas; Alcheimera slimība; Hantingtona slimība.

Ievads

Globīni ir hēma proteīni, kas saista skābekli un atrodas visos dzīvajos organismos. Viņiem ir būtiska loma baktēriju, augu, sēnīšu un dzīvnieku elpošanā un oksidatīvās enerģijas ražošanā. Vairākus gadus hemoglobīns (Hb) un mioglobīns (Mb) bija vienīgie divi globīni, kas identificēti mugurkaulniekiem (Pesce et al., 2002). Hb ir atrodams sarkanajās asins šūnās, tas pārnes skābekļa (O2) molekulu no plaušām uz visiem audiem un palīdz kontrolēt ķermeņa šķidrumu pH. Mb ir lokalizēts skeleta un sirds muskuļu audos un ir iesaistīts O2 pārnešanas uz mitohondrijiem uzglabāšanā un palielināšanā. Turklāt Mb ir iesaistīts slāpekļa skābekļa un reaktīvo skābekļa sugu detoksikācijā (Rassaf et al., 2014).

2000. gadā tika atklāts neiroglobīns (Ngb), trešais globīna veids (Burmester et al., 2000). Ngb ir hēma proteīns, kas evolūcijas laikā ir ļoti konservēts, un cilvēka un peles Ngb sekvences identitāte ir lielāka par 90% (Ascenzi et al., 2016). Ngb ir plaši izteikts centrālajā un perifēriskajā nervu sistēmā, un vairāki pētījumi liecina, ka tam ir liela nozīme neiroaizsardzībā. Šajā pārskatā ir parādīti dabiskie un sintētiskie savienojumi, kas spēj modulēt Ngb ekspresiju un tādējādi parāda iespējamu aizsargājošu lomu pret dažādām neirodeģeneratīvām slimībām.

Meklēšanas stratēģija

Šajā pārskatā mēs meklējām literatūru, izmantojot tādus atslēgvārdus kā neiroglobīna augšupregulācija, neiroglobīna farmakoloģiskie induktori un dabiskie un sintētiskie savienojumi neirodeģenerācijā vietnēs PubMed, Google Scholar un SciFinder. Turklāt mēs izmantojām arī iepriekš minēto galveno atslēgvārdu modifikācijas, lai rūpīgi meklētu literatūru.

Neiroglobīna struktūra un funkcijas

Ngb, monomērs 151 aminoskābes proteīns, ir nervu globīnu ģimenes loceklis, kas plaši sastopams mugurkaulniekiem un galvenokārt tiek ekspresēts centrālās un perifērās nervu sistēmas un endokrīno audu neironos (Burmester et al., 2000). Globīni ir globulāri metaloproteīni, kuriem ir kopīga standarta terciārā struktūra, ko raksturo sešas vai četras spirāles (attiecīgi 3/3 vai 2/2-kārtīga simetrija), kas veido sviestmaizi ap hēmu grupu. Tie atgriezeniski saistās ar O2 caur dzelzi saturošu porfirīna gredzenu.

Cilvēka Ngb ir plaši izplatīts cilvēka ķermenī, tostarp hipokampā, talāmā, hipotalāmā, smadzeņu garozā, smadzenītēs, orgānos ar endokrīno funkciju un tīklenes šūnām. Ir konstatēts, ka smadzeņu hipoksijas un išēmijas traumu gadījumā Ngb tiek regulēts augstāk, kas liecina par neiroprotektīvu lomu smadzeņu traucējumos (Li et al., 2010). Ngb koncentrācija dažādās cilvēka smadzeņu daļās ir atšķirīga (Van Acker et al., 2019). Ir ziņots, ka Ngb pārmērīga ekspresija ir saistīta ar citoprotektīvu iedarbību uz neironiem, anti-apoptotiskām īpašībām uz nervu audiem un aizsardzību pret oksidatīvo stresu (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Neskatoties uz daudzajiem veiktajiem pētījumiem, precīzas Ngb funkcijas ir grūti definēt.

Ngb kā globīna galvenās fizioloģiskās funkcijas ir O2 saistīšanās un transportēšana, reaktīvo vielu (tostarp slāpekļa skābekļa, oglekļa monoksīda vai sērūdeņraža) attīrīšana un detoksikācija, kā arī O2 noteikšana (Burmester un Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb ir kopējā globīna struktūra, kas sastāv no astoņām spirālēm, kas apzīmētas ar A – H, un hēmu protēžu grupa atrodas starp spirālēm E un F.

Kamēr Hb un Mb proteīnos hēma dzelzs (hēms-Fe) ir pentakoordināta, Ngb hēmu-Fe heksakoordinē četri pirola N atomi hēma plaknē, distālā His(E7)64 sānu ķēde un proksimālā His( F8)96 atlikums (1. attēls). Augstas izšķirtspējas Ngb kristāla struktūras PBP koda: 4MPM (1,74 Å) salīdzinājums ar citām iepriekš deponētajām struktūrām (cilvēka un peles, savvaļas tipa (wt) un mutantu) liecina, ka cilpas elastība starp helicēm C un D ir izšķiroša nozīme Ngb spējai saistīt un stabilizēt eksogēnos gāzveida ligandus (Guimarães et al., 2014).

Nesen tika ziņots, ka Ngb, kā arī cistatīnam C, apolipoproteīnam A1 un transtiretīnam ir potenciāla aizsargājoša loma Alcheimera slimībā (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Iepriekš in vitro pētījumi parādīja, ka Ngb samazināja amiloīda (A) proteīna toksicitāti peles neironos un feohromocitomas šūnu līnijās, kas liecina, ka tā antioksidanta īpašības varētu aizsargāt pret AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Turklāt in vivo pētījumi parādīja, ka Ngb ekspresija palielinās AD (Chen et al., 2012), pat ja precīzi Ngb aizsardzības mehānismi pret AD joprojām nav zināmi. Eksperimenti, kas veikti ar pēcnāves AD pacientu cilvēka smadzenēm, parādīja Ngb ekspresijas augšupregulāciju hipokampu audos agrīnā un mērenā AD stadijā, savukārt Ngb koncentrācija pazeminājās līdz kontroles līmenim progresējošā AD gadījumā (Sun et al., 2013). Citā pētījumā tika izvirzīta hipotēze, ka Ngb, aktivizējot PI3K/Akt ceļu, kavē kaspāzes aktivitāti, kas atbalsta šūnu izdzīvošanu, kas ir alternatīva iespējama stratēģija AD progresēšanas novēršanai (Li et al., 2016).

Ngb iespējamā neiroprotektīvā funkcija ir pētīta arī Hantingtona slimībā (HD), kas ir iedzimta reta slimība, kas saistīta ar progresējošu neironu deģenerāciju smadzenēs (McColgan un Tabrizi, 2018). Ir ziņots, ka huntingtīns (Htt) un Ngb piedalās neiroprotektīvajā asī, ko iedarbina hormons 17 -estradiols (E2), aizsargājot nervu šūnas no apoptozes (Nuzzo et al., 2017), šis sinerģiskais ceļš neizdodas, ja huntingtīns ir mutēts. Sākot no idejas, ka neironu Ngb ekspresija un HD ir cieši saistītas, kolokalizācija un mijiedarbība starp Ngb un Htt tika pētīta HD wt- un R6/2 peļu modeļos. Rezultāts parādīja kolokalizāciju starp Ngb un Htt wt-pelēm, bet ne R6/2 HD modeļos, tāpēc tika pieņemts, ka Ngb un Htt mijiedarbību mediē citi partneri (Cardinale et al., 2018).

Ngb neiroprotektīvā loma, iespējams, ir saistīta ar sinerģisku mehānismu, kas ietver mitohondriju funkcijas uzlabošanu, reaktīvo skābekļa sugu un slāpekļa skābekļa sekrēcijas samazināšanos un iekšējā šūnu nāves ceļa kavēšanu (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Turklāt ir ierosināts, ka dabisko un ķīmisko molekulu izmantošana, lai izraisītu Ngb ekspresiju dažādās patoloģijās, piemēram, išēmijā, hipoksijā, AD un HD, varētu būt jauna terapeitiska pieeja pret neirodeģeneratīvām slimībām (Yu et al., 2009; Jin et al., 2011). Šeit mēs apkopojam dabiskās un mazās sintētiskās molekulas, kuras ir pētītas attiecībā uz to spēju modulēt Ngb ekspresiju.

Ngb farmakoloģiskā indukcija: dabiskie un sintētiskie savienojumi

Ngb pārmērīga ekspresija var mazināt dažādas slimības un traumas, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu (Greenberg et al., 2008). Diemžēl tieša rekombinantā Ngb ievadīšana terapijā nav piemērota, jo šis proteīns ir intracelulārs un tas neiziet cauri šūnu membrānām, izņemot zebrazi (Watanabe un Wakasugi, 2008). Tomēr ir pierādīts, ka noteiktu mazu molekulu (dabisku un sintētisko), kas var šķērsot hematoencefālisko barjeru (BBB), izmantošana var izraisīt Ngb regulēšanu, izraisot smadzeņu traumu un neirodeģeneratīvu traucējumu iznākuma uzlabošanos. gan in vitro, gan in vivo eksperimentos (Yu et al., 2012).

1. papildu tabulā mēs uzskaitām dabiskās un sintētiskās molekulas, kas spēj modulēt Ngb, par kurām, cik mums zināms, ir ziņots literatūrā. Savienojumi ir sagrupēti pēc to ķīmiskās struktūras vai funkcijas sešās klasēs: dzelzs helātu veidotāji, dabiskie hormoni un atvasinājumi, augu atvasinājumi, īsās taukskābes, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un pretdiabēta līdzekļi. Katrā klasē mēs norādām ziņoto savienojumu izcelsmi, dabisko vai sintētisko.

Turklāt apspriesto savienojumu struktūra, eksperimentālie modeļi un galvenie klīniskie lietojumi ir aprakstīti 1. papildu tabulā.

Dzelzs helātu veidotāji

Pirmā molekula, kas identificēta kā Ngb induktors, bija deferoksamīns (Dfx; 1. papildu tabula), dabiska helātu veidojoša BBB šķērsojoša molekula, ko sintezē Streptomyces pilosus dzelzi ierobežojošos apstākļos (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001). ). Dfx ir zāles, ko var izmantot ar talasēmiju saistītas dzelzs pārslodzes ārstēšanā vai profilaksē, un tas ir helātu veidojošs līdzeklis, kas spēj kompleksēt dzelzi, veicinot tā izdalīšanos (Olivieri un Brittenham, 1997). Ir pierādīts, ka Dfx palielina hipoksijas izraisītā gēna faktora 1 ekspresiju, kas ir viens no galvenajiem transkripcijas faktoriem hipoksijas signalizācijai, kas saistīts ar Ngb ekspresiju (Sun et al., 2001).

Literatūrā ziņots, ka hemīns (1. papildu tabula), porfirīns, kas satur dzelzs dzelzs jonu ar hlorīda ligandu, var izraisīt Hb un Mb ekspresiju (Rutherford et al., 1979; Graber un Woodworth, 1986). Sākot no Ngb strukturālās un funkcionālās līdzības ar Hb un Mb, tika ierosināts, ka hemīns var izraisīt arī Ngb ekspresiju. Šo hipotēzi apstiprināja in vitro eksperiments, kurā ar hemīnu apstrādātās HN33 šūnas (peles hipokampu neirona un N18TG2 neiroblastomas somatisko šūnu saplūšana) parādīja Ngb augšupregulāciju. Ir hipnotizēts, ka pārmērīgas ekspresijas mehānismu var regulēt ar šķīstošo guanilāta ciklāzes-proteīnkināzes G ceļu (Zhu et al., 2002). Turklāt nesenā pētījumā tika pierādīts, ka hemīna intravenoza ievadīšana pigmentoza retinīta dzīvnieku modeļos ievērojami palielina Ngb ekspresiju tīklenē, samazinot tās deģenerāciju (Tao et al., 2018).

Hormoni un atvasinājumi

Vairāki pētījumi liecina, ka estrogēnu hormoniem ir svarīga fizioloģiska loma smadzenēs un tie aizsargā tās no neirodeģeneratīviem traucējumiem (Vasudevan and Pfaff, 2008). Tika uzsvērts, ka sievietes pirms vai menopauzes periodā ir jutīgākas pret AD attīstību (Uddin et al., 2020). Jo īpaši E2 samazināja A un glutamāta toksicitāti (Xu et al., 1998). Koncepcija, ka endogēniem modulatoriem, piemēram, hormoniem, varētu būt nozīme arī Ngb regulēšanas līmeņos, pamudināja zinātniekus novērtēt estrogēnus vairākos apvainojumos, izvirzot hipotēzi, ka Ngb var piedalīties E2 signālu indukcijas ceļā.

Pirmos eksperimentālos pierādījumus par mijiedarbību starp Ngb un E2 ziņoja De Marinis et al. (2010), kā parādīts 1. papildu tabulā. Viņi parādīja, ka E2 palielināja Ngb līmeni līdz 300% gan SK-N-BE cilvēka neiroblastomas šūnu līnijā, gan peles hipokampu neironos, parādot, ka E2 var darboties kā endogēns modulators. Ngb izteiksme (De Marinis et al., 2010, 2013b). SK-N-BE šūnas, kas satur augstu estrogēnu receptoru (ER) un zemu ER līmeni, tika stimulētas ar specifisko ER agonistu 4,4′,4′′-(4-propil-[1H]-pirazolu). -1,3,5-izmēģinājuma)trisfenols vai atbilstošs ER agonists 2,3-bis(4-hidroksifenil)propionitrils (DPN), lai novērtētu katra ER apakštipa lomu E2- inducētais Ngb ceļš. Tikai DPN simulēja E2 ietekmi uz Ngb līmeni, apstiprinot ER lomu Ngb indukcijā (De Marinis et al., 2010; 1. papildu tabula).

Arī E2 izraisītā Ngb ekspresijas regulēšana astrocītos var būt saistīta ar mehānismu, kas ietver estrogēnu receptoru ER (De Marinis et al., 2013a).

Tomēr E2 var saistīties arī ar ER receptoru apakštipu, izraisot vēža izdzīvošanas efektu un Ngb ekspresiju. Eksperimentālie dati ziņoja, ka ER / ER attiecība ir augstāka neneironu vēža gadījumā (piemēram, krūts un aknu) nekā normālos audos (Acconcia et al., 2005). Turpmākie pētījumi parādīja, ka E2 izraisīja Ngb regulēšanu gan hepatomas, gan krūts adenokarcinomas (MCF-7) šūnās, kas ekspresē ER receptoru apakštipu (Fiocchetti et al., 2014).

Literatūrā ir ziņots par pretrunīgiem rezultātiem attiecībā uz testosteronu, dzimumdziedzeru hormonu. Testosterons viens pats nepalielina Ngb ekspresiju ne SK-NBE šūnās, ne pelēm hipokampu neironos (De Marinis et al., 2010), bet citā pētījumā tika atklāts, ka tad, kad T98G šūnas (cilvēka astrocītu šūnu modelis) ir pakļauts glikozes trūkumam, testosterons inducē Ngb veidošanos. Pēdējais rezultāts liecina, ka testosterons var regulēt neiroprotektīvo proteīnu līmeni šūnu kaitīgos apstākļos (Toro-Urrego et al., 2016; 1. papildu tabula).

Fukosterols (Fuc) ir fitosterīns, kas lielā mērā atrodas brūnajās jūras aļģēs, un tam ir vairākas bioloģiskas iedarbības (pretvēža, pretdiabēta, antioksidanta, pretsēnīšu, antihistamīna, antiholīnerģiskas, antiadipogēnas uc) (Abdul et al., 2016). Papildus iepriekš minētajiem endogēnajiem hormoniem Fuc ​​tika pētīts kā potenciāls Ngb regulators (1. papildu tabula). Cilvēka neiroblastomas šūnu līnija (SH-SY5Y šūnas), kas apstrādāta ar Fuc, uzrādīja ievērojamu Ngb messenger RNS (mRNS) līmeņa pieaugumu. Turklāt, ja SH-SY5Y šūnas tika iepriekš apstrādātas ar Fuc pirms ārstēšanas ar A izraisītu toksicitāti, Ngb mRNS līmenis ievērojami palielinājās, parādot, ka Fuc neiroprotektīvā iedarbība ir saistīta ar Ngb augšupregulāciju (Gan et al., 2019).

Tibolons (Tib) ir sintētisks BBB šķērsojošs steroīdu hormons, ko izmanto menopauzes hormonterapijā (Kuhl, 2005) un osteoporozes profilaksē (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Vairāki eksperimentālo pētījumu un klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka Tib ir neiroprotektīva iedarbība uz CNS (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, piemēram, E2, ir aizsargājoša iedarbība uz astrocītiem, pateicoties tā mijiedarbībai ar ER un spēju pārregulēt Ngb mRNS (Avila-Rodriguez et al., 2016; 1. papildu tabula). Turklāt ir pierādīts, ka Tib labvēlīgi ietekmē BV-2 šūnas (izmanto kā mikroglia šūnu modeli) pret palmitīnskābes izraisītu iekaisumu un oksidatīvo stresu. Mehānismi, ar kuriem Tib savā bioloģiskajā aktivitātē izmanto, ietver estrogēna ceļa aktivizēšanu caur ER un Ngb līmeņa modulāciju, kā arī mitohondriju bojājumu un iekaisuma samazināšanu (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Vairogdziedzera hormoniem ir svarīga loma smadzeņu attīstībā, jo tie ir būtiski augšanai un diferenciācijai. In vivo pētījumā tika novērtētas divu smadzenēs esošo globīnu: Ngb un citoglobīna līmeņa izmaiņas. Tika konstatēts, ka, ārstējot žurkas ar lielām trijodtironīna (T3) devām, abu proteīnu ekspresija bija pārmērīga (Oliveira et al., 2015; 1. papildu tabula). Pat ja šis pētījums parādīja divu globīnu gēnu un olbaltumvielu ekspresijas palielināšanos smadzenēs, ir jāveic turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu precīzu T3 hormona izraisīto mehānismu. Attiecībā uz Ngb viena hipotēze ir tāda, ka T3 varētu pārregulēt Ngb ekspresiju, netieši iedarbojoties uz hipoksijas izraisīto gēna faktoru 1 (Oliveira et al., 2015).

Papildus minētajiem hormoniem eritropoetīnam ir arī neiroprotektīva loma Ngb augšupregulācijas ierosināšanā (Milano and Collomp, 2005). Nesen in vivo pētījums parādīja, ka eritropoetīns var stimulēt Ngb proteīna ekspresiju Mongolijas smilšu peles smadzenēs (Gao et al., 2011).

Kā zināms, neironu reakcija uz hipoksisku vai išēmisku bojājumu izraisa neiroprotektīvu proteīnu, piemēram, asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) ekspresiju. Pētījums, kas veikts ar neironiem bagātinātās peļu smadzeņu garozas kultūrās, parādīja, ka pastāv pozitīva korelācija starp VEGF un Ngb. VEGF regulēja Ngb ekspresiju un Ngb pazemināja VEGF ekspresiju (Jin et al., 2012).

Augu atvasinājumi

Polifenoli ir dabiski savienojumi, kas satur fenola grupas. Tie veido plašu pētījumu jomu deģeneratīvu slimību, tostarp neirodeģenerācijas un vēža, terapijas jomā (Ortore et al., 2016; Renaud un Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). Bioloģiskā iedarbība ir saistīta ar to antioksidantu spējām, to aizsargājošajām spējām uz mikrocirkulāciju un to estrogēnu līdzīgo pretiekaisuma iedarbību (Poschner et al., 2019).

Naringenīns (Nar) ir flavonoīds, kas lielā mērā pētīts tā neiroprotektīvā potenciāla dēļ vairākās deģeneratīvās patoloģijās (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Un otrādi, tika konstatēts, ka Nar izraisīja Ngb regulēšanu SK-NBE šūnās, mijiedarbojoties ar ER apakštipu (De Marinis et al., 2010; 1. papildu tabula). Interesanti, ka citā pētījumā Nar efekts tika pētīts MCF-7 šūnu līnijā, un rezultāts parādīja, ka tas nemaina Ngb proteīna līmeni (1. papildu tabula). Turklāt, ja E2 tika ievadīts vienlaikus ar Nar, pēdējais antagonizēja E2, izraisot Ngb augšupregulāciju (Cipolletti et al., 2019).

35 dabisko savienojumu grupa tika pārbaudīta, izmantojot uz šūnām balstītas reportieru sistēmas (peles un cilvēka), lai identificētu jaunas Ngb regulējošas molekulas. Tika konstatēts, ka daidzeīns (Dzn), genisteīns, polidatīns, biohanīns A un īpaši formononetīns palielina Ngb mRNS ekspresiju gan peles, gan cilvēka primārajos neironos (Sun et al., 2001; 1. papildu tabula). Proti, starp pieciem dabiskajiem induktoriem biohānīns A, formononetīna genisteīns un Dzn tiek uzskatīti par fitoestrogēniem. Tie ir strukturāli un funkcionāli līdzīgi estrogēnu hormoniem, piemēram, E2, kas iepriekš tika minēts kā endogēns Ngb gēna ekspresijas regulētājs neironos (De Marinis et al., 2010, 2013b). Starp pieciem jaunajiem Ngb aktivatoriem formononetīnam ir visaugstākā spēja izraisīt Ngb pārmērīgu ekspresiju. Turpmāka izpēte ir parādījusi, ka formononetīns var izraisīt Ngb augšupregulāciju, aktivizējot cAMP atbildes elementu saistošo proteīnu (Liu et al., 2016).

Nesen Dzn un tā metabolīti tika pārbaudīti ER pozitīvās krūts vēža šūnās (MCF{0}} un T47D), lai novērtētu iespējamo korelāciju starp ER aktivāciju un Ngb līmeni (Montalesi et al., 2020; 1. papildu tabula ). Pretēji E2, kas veicina Ngb regulēšanu, MCF7 un T47D šūnu apstrāde ar Dzn (1–10 μM) samazināja Ngb zem sākotnējā līmeņa, padarot krūts vēža šūnas jutīgākas pret ārstēšanu ar paklitakselu. Tāda pati ietekme tiek novērota ar Dzn4′-sulfāta metabolītu, ko ievada zemākā koncentrācijā nekā daidzeīns (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). Citiem pētītajiem metabolītiem, Equol (Eq), Dzn-7-sulfāts (D7S), D-4′,7- disulfāts un O-desmetilangolezīnam bija E2-līdzīga iedarbība. , palielinot Ngb līmeni proporcionāli izmantotajai koncentrācijai. Precīzi, D-4′, 7-disulfāts (DDS) un O-desmetilangolezīns izraisīja Ngb augšupregulāciju zemās koncentrācijās, savukārt augstās koncentrācijās tie neietekmēja. Iegūto rezultātu sarežģītība liecina, ka Dzn un tā metabolīti, iespējams, izraisa dažādus signālu pārvades ceļus (Montalesi et al., 2020).

Dabisko polifenolu vidū resveratrols (Res) ir lielā mērā pētīts tā daudzo potenciālo bioloģisko aktivitāšu dēļ, tostarp antioksidācijas, pretiekaisuma, pretvēža, kardioaizsardzības, neiroaizsardzības un estrogēnu/antiestrogēnu funkciju dēļ (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi un Ebrahimzadeh, 2020). Pētījumi liecina, ka neironu atvasinājumi SK-N-BE šūnas, kurās ER ekspresija ir augstāka nekā ER, apstrādātas ar Res, parāda Ngb augšupregulāciju. Šis efekts saglabājas arī tad, ja šīs šūnas tiek stimulētas ar E2, parādot, ka Res ir E2 agonists ER klātbūtnē un tas ir E2 antagonists ER klātbūtnē (Cipolletti et al., 2019). Tā kā literatūrā ir iekļauti vairāki ziņojumi, kas liecina, ka Ngb ir arī aizsargājoša loma vēža šūnās (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), Res tika pārbaudīts divās ER pozitīvās krūts šūnu līnijās (MCF{{). 16}} un T47D). Abos eksperimentos Res, iedarbojoties uz E2-inducēto ER signālu ceļu, pazemināja Ngb līmeni, padarot vēža šūnas mazāk izturīgas pret ķīmijterapijas līdzekli paklitakselu (Cipolletti et al., 2019).

Papildus Res kvercetīns un 8-prenilnaringenīns tika pētīti kā Ngb līmeņa modulatori ER pozitīvās krūts vēža šūnās (1. papildu tabula). Abos gadījumos tiek novērota pārmērīga Ngb ekspresija, kas liecina, ka viņiem ir E2 agonistu loma ER, netraucējot E2 efektu, ja pēdējais tiek ievadīts vienlaikus (Cipolletti et al., 2019).

Rezumējot, Res, Nar, genisteīns un Dzn darbojas kā antiestrogēna molekulas ER (ti, krūts vēža šūnu) klātbūtnē, un rezultātā tās samazina E2-inducēto krūts vēža šūnu proliferāciju. Atbilstoši tam šie polifenoli samazina Ngb līmeni, padarot vēža šūnas vairāk pakļautas šūnu nāvei. Ņemiet vērā, ka dažādi šo savienojumu metabolīti (ti, daidzeīna metabolīti) darbojas atšķirīgi no to prekursoriem (ti, daidzeīna).

No otras puses, Res un Nar (bet arī genisteīns) darbojas kā estrogēna molekulas ER apakštipu klātbūtnē (galvenokārt izteiktas neironu šūnās), paaugstinot Ngb līmeni un aizsargājot neironus no oksidatīvā stresa bojājumiem.

Lai atklātu jaunus dabiskos savienojumus, kas spēj izraisīt Ngb aktivāciju, 457 Indonēzijas fitoķīmiskās vielas ir novērtētas in silico, izmantojot molekulārās dokstacijas tehniku. Ir ziņots, ka Ngb var aktivizēt 14-3-3 proteīns, bet hipoksijas laikā 14-3-3 proteīns pāriet neironu kodolos, samazinot Ngb neiroprotektīvo funkciju (Jayaraman et al., 2011). Tika izmantots virtuāls skrīninga pētījums, lai identificētu jaunus savienojumus, kas atdarina 14-3-3 proteīnu Ngb aktivācijas procesā. No visiem pārbaudītajiem savienojumiem divas fitoķīmiskās vielas: Miraksanthin-III un Strigol (1. papildu tabula) sniedza labus saistīšanās rādītājus un līdzīgas konformācijas salīdzinājumā ar atlasītajiem 14-3-3 atliekām, kas liecina, ka abus šos dabiskos produktus var uzskatīt par potenciāliem Ngb aktivatoriem ( Pangestu et al., 2018).

Īsās ķēdes taukskābju atvasinājumi

Sākot ar iepriekšējiem rezultātiem, kas liecina, ka īso ķēžu taukskābju atvasinājumi inducēja augļa globīna ekspresiju (Pace et al., 2002), kanēļa, valproīnskābes, sviestskābes, levulīnskābes un dzintarskābes tika pētītas HN33 šūnās, lai noskaidrotu, vai tās var darboties kā Ngb līmeņa regulators (Jin et al., 2011). No pārbaudītajām taukskābēm tikai kanēlis un valproīnskābe uzrādīja būtisku Ngb indukciju (Jin et al., 2011; 1. papildu tabula). Valproiskābe ir sintētisks savienojums, kas atrodas vairāku pretkrampju zāļu sastāvā, savukārt kanēļskābe ir dabisks produkts, kas iegūts no kanēļa eļļas. Mehānisms, ar kuru šīs taukskābes var regulēt Ngb ekspresiju, nav labi saprotams. Pētījumi liecina, ka valproiskābes izraisītais neiroaizsardzības ieguvums ir saistīts ar histona dezacetilāzes inhibīciju; tomēr šķiet, ka šī bioloģiskā aktivitāte nav saistīta ar Ngb ekspresijas indukciju (Jin et al., 2011).

Turklāt valproiskābes pretkrampju aktivitātes dēļ tika pārbaudīti citi pretkrampju līdzekļi, taču neviens no tiem neuzrādīja Ngb indukciju (Jin et al., 2011).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

Kā minēts iepriekš, Ngb ir neiroprotektīvs proteīns, kas saistīts ar AD. Tas atbalsta neironu šūnu izdzīvošanu in vitro un in vivo, aizsargājot smadzenes no bojājumiem, ko izraisa AD progresēšana (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). Nesenā pētījumā līdzzāles, kas sastāv no ibuprofēna un liposkābes (IBU-LA), tika pētītas kā potenciāls Ngb ekspresijas induktors AD žurku smadzeņu modelī (Zara et al., 2013; 1. papildu tabula). Gan IBU, gan LA jau ir pierādījuši aizsargājošu darbību AD (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). IBU-LA blakuszāle ir ļoti izturīga pret enzīmu noārdīšanos; tas šķērso BBB, dodot priekšroku IBU un LA piegādei tieši neironiem. Iegūtie rezultāti liecina, ka IBU-LA subkutāna ievadīšana garantēja augstu Ngb līmeni AD modeļa žurku smadzenēs, salīdzinot ar tā kontroli (Zara et al., 2013).

Pretdiabēta līdzeklis

Metformīns (Met) ir perorāls pretdiabēta līdzeklis, ko plaši izmanto -2 tipa diabēta ārstēšanai (Thomas and Gregg, 2017). Nesen Met ir pētīts par tā iespējamo lomu neirodeģeneratīvās slimībās (Rotermund et al., 2018). Pētījumā ar pieaugušām Wistar žurkām dzīvnieki tika ārstēti ar alkoholu, lai izraisītu neirotoksicitāti, un Met tika ievadīts iekšķīgi vairākas dienas (1. papildu tabula). Rezultāts parāda, ka, reaģējot uz alkohola izraisītu smadzeņu traumu, Met palielināja Ngb ekspresiju frontālajā daivā (Bonea et al., 2020). Turklāt Ngb regulēšana tika konstatēta arī žurkām, kuras tika ārstētas tikai ar Met, apstiprinot Met antioksidanta un aizsargājošās bioloģiskās funkcijas (Bonea et al., 2020).

Secinājums

Ngb ir globīns, kas atklāts pirms 20 gadiem. Kopš tā laika Ngb lielā mērā ir pētīts tā vairāku bioloģisko funkciju dēļ. Ievērojams daudzums eksperimentālu pierādījumu liecina, ka Ngb var uzskatīt par endogēnu neiroprotektīvu molekulu, jo tā regulēšana uzlabo kritisko profilu, kas rodas pēc išēmiskiem insultiem un smadzeņu traumām kopumā. Turklāt vairāki pētījumi ir atklājuši, ka Ngb ir aizsargājoša loma neiroģeneratīvos traucējumos, piemēram, AD un HD, kur samazināta Ngb ekspresija ir saistīta ar paaugstinātu patoloģiju rašanās un evolūcijas risku.

Šajā pārskatā mēs apkopojam un apspriežam pieejamos materiālus par vairākiem līdz šim atklātiem dabīgiem un sintētiskiem savienojumiem, kas var darboties kā potenciālie Ngb farmakoloģiskie induktori, lai kodolīgi, bet izsmeļoši apkopotu visu galveno informāciju.

Šis pārskats izceļ ķīmiskās struktūras, kas var iedvesmot turpmākos pētījumus jaunu molekulu izstrādei, kas spēj modulēt Ngb līmeni.

Endogēnā neiroprotekcija, ko izraisa Ngb pārmērīga ekspresija, varētu būt uzvaroša terapeitiskā stratēģija. Turklāt Ngb farmakoloģiskā indukcija ar dabīgām un sintētiskām molekulām varētu būt noderīga neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanā, kurām līdz šim trūkst efektīvas terapijas.

Atvērtās piekļuves paziņojums:

Šis ir brīvpiekļuves žurnāls, un raksti tiek izplatīti saskaņā ar Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Licence, kas ļauj citiem remiksēt, pielāgot un papildināt darbu nekomerciāli, ja vien ja tiek piešķirts atbilstošs kredīts, un jaunie darbi tiek licencēti saskaņā ar identiskiem noteikumiem.

Atsauces

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Jūras aļģu fukosterola ieguvums veselībai: pārskats: Fukosterola ieguvums veselībai. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Izdzīvošana pret apoptotisko 17beta-estradiola efektu: ER alfa un ER beta aktivētās negenomiskas nozīme signalizēšana. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – visaptverošs pārskats par jaunākajiem sasniegumiem pretvēža zāļu izstrādē un izstrādē. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neiroglobīns: no struktūras līdz funkcijai veselībā un slimībās. Mol Aspects Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolons aizsargā astrocītiskās šūnas no glikozes trūkuma, izmantojot mehānismu, kas ietver estrogēnu receptoru beta un neiroglobīna ekspresijas regulēšanu. Mol Cell Endokrinols 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolone sievietēm pēcmenopauzes periodā: pārskats, kura pamatā ir nesenie randomizētie kontrolētie klīniskie pētījumi. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017)Hemoproteīnu: hemoglobīna, mioglobīna un neiroglobīna loma endogēno tiosulfātu ražošanas procesos. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Metformīna modulējošā ietekme uz etanola izraisītu trauksmi, redoksu nelīdzsvarotību , un ārpusšūnu matricas līmeni Wistar žurku smadzenēs. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Antiapoptotiska neiroprotektīva loma neiroglobīnam. Int. J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Mugurkaulnieku globīnu funkcija un attīstība. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Smadzenēs izteikts mugurkaulnieku globīns. Nature 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalizācija neiroglobīns Hantingtona slimības R6/2 peles modeļa smadzenēs. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenīns rada neiroaizsardzību pret LPS izraisītu dopamīna neirotoksicitāti, inhibējot mikroglia NLRP3 iekaisuma aktivāciju. Front Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrol eksperimentālos Alcheimera slimības modeļos: sistemātisks preklīnisko pētījumu pārskats. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Neiroglobīns vājina Alcheimera līdzīgu tau hiperfosforilāciju, aktivizējot Akt signālu. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com