Endokanabinoīdu sistēmas neiroprotektīva un imūnmodulējoša darbība neiroiekaisuma gadījumā

Lai iegūtu vairāk informācijas:ali.ma@wecistanche.com

Kopsavilkums: Endokanabinoīdi (CB) ir uz lipīdiem balstīti retrogrādi ziņotāji ar salīdzinoši īsu pussabrukšanas periodu, kas tiek ražoti endogēni un, saistoties ar primārajiem kanabinoīdu receptoriem CB1/2, ir starpnieks daudzos starpšūnu komunikācijas mehānismos organismā. Endokannabinoīdu signalizācija ir saistīta ar smadzeņu attīstību, atmiņas veidošanos, mācīšanos, garastāvokli, trauksmi, depresiju, barošanas uzvedību, atsāpināšanu un narkotiku atkarību. Tagad ir atzīts, ka endokannabinoīdu sistēma ir starpnieks ne tikai neironu komunikācijās, bet arī regulē šķērsrunu starp neironiem, glia un imūno šūnām, un tādējādi tā ir svarīgs spēlētājs neiroimūnās saskarnes ietvaros. Primāro endokanabinoīdu ģenerēšanu pavada to radniecīgo vielu, N-aciletanolamīnu (NAE) ražošana, kas kopā ar N-acvlneurotransmiteriem, lipoaminoskābēm un primārajiem taukskābju amīdiem veido paplašinātas endokanabinoīdu/galu vaniloīdu signālu sistēmas. Lielākā daļa šo savienojumu nesaista CB,2, bet signalizē pa vairākiem citiem ceļiem, kas ietver pārejošu receptoru potenciāla katjonu kanāla apakšgrupas V loceklis 1 (TRPV1), peroksisomu proliferatora aktivētu receptoru (PPAR) un ne-kanabinoīdu G-proteīnu savienotus receptorus. (GPR), lai veicinātu pretiekaisuma, imūnmodulējošas un neiroprotektīvas darbības. Kanabinoīdu savienojumu veidošanos in vivo izraisa fizioloģiski un patoloģiski stimuli, un, īpaši smadzenēs, tas veicina sinaptiskā spēka, neiroaizsardzības un izšķirtspējas precīzu regulēšanu.neiroiekaisums. Šeit mēs apskatām endokanabinoīdu sistēmas lomu iekšējos neiroprotektīvos mehānismos un tās terapeitisko potenciālu, lai ārstētu.neiroiekaisumsun ar to saistītā sinaptopātija.

Atslēgvārdi: endokanabinoīdi; N-aciletanolamīni;neiroiekaisums; glutamāta izraisīta eksitotoksicitāte; neirodeģeneratīvas slimības; sinaptiskā plastiskums

Izceļ

•Retrogrāda endokanabinoīdu signalizācija nodrošina mehānismu, ar kuru neironi var

ātri regulē savu sinaptisko ievades stiprumu.

•Posinaptisko neirotransmiteru receptoru stimulēšana un ilgstoša Ca2 plus pieplūde ir spēcīgs endokanabinoīdu (eCB) un to radniecīgo vielu ražošanas izraisītājs.

• Neiro iekaisums un endokanabinoīdu signālu izmaiņas ir saistītas ar vairākiem neiroloģiskiem traucējumiem.

• No aktivitātes atkarīgais glutamāts un eCB no sinapsēm kontrolē mikroglia pievilcību, pro-iekaisuma un izdzīvošanas faktoru sekrēciju un nosaka sinapses stabilitāti iekaisuma un eksitotoksicitātes gadījumā.

• ECB degradācijas farmakoloģiskā inhibīcija primāri ietekmē ievainotās vietas, kur šie mediatori tiek aktīvi ražoti de novo.

• Endokanabinoīdu sistēma ir starpnieks komunikācijai trīspusējās sinapses attīstības un atrisināšanas laikāneiroiekaisums. 

Ievads

Neiro iekaisumstiek plaši uzskatīts par centrālās nervu sistēmas (CNS) iekaisumu, kas ietver smadzenes un muguras smadzenes. Iekaisuma procesu veicina pro-iekaisuma mediatoru, piemēram, citokīnu, prostaglandīnu, un reaktīvo skābekļa un slāpekļa sugu izdalīšanās, ko veic aktivizētas endotēlija un glia šūnas, kam seko perifēro iekaisuma šūnu infiltrācija CNS. Kā sekas,neiroiekaisumsvar izraisīt tūsku, audu bojājumus un neironu funkciju zudumu, kā arī paātrināt un izraisīt kognitīvus traucējumus un neirodeģeneratīvas slimības. Biežākie hroniskās slimības izraisītājineiroiekaisumsietver toksiskus metabolītus, kaitīgus pašproteīnus autoimunitātes laikā, novecošanos, bakteriālas un vīrusu infekcijas, kā arī traumatiskas smadzeņu un muguras smadzeņu traumas. Spēlē endokanabinoīdu sistēma (ECS), kas sastāv no kanabinoīdu receptoriem CB1 un CB2, to galvenajiem endogēnajiem ligandiem 2-arahidonilglicerīna (2-AG) un arahidonoiletanolamīda (AEA vai anandamīda) un to sintezējošiem un degradējošiem enzīmiem. izšķiroša loma iekšējā atbildē uzneiroiekaisums, smadzeņu traumas un neirodeģeneratīvas slimības [1–3].

Noklikšķiniet, lai cistanche deserticola ma neiroaizsardzībai

Šī sistēma tagad tiek paplašināta ar ligandiem, kas neuzrāda afinitāti pret CB1/2, bet parāda kanabimimētisku aktivitāti un var modulēt patieso eCB darbību. N-aciletanolamīni, kas ģenerēti kā AEA radniecīgas vielas kopā ar lipoaminoskābēm un neirotransmiteru acilkonjugātiem, iedarbojas uz dažādiem receptoriem, piemēram, peroksisomu proliferatora aktivētu receptoru (PPAR)- [4], pārejošu receptoru potenciālu katjonu kanālu apakšģimenes V loceklis 1 (TRPV1) un nekanabinoīdu G-proteīnu saistītie receptori (GPR). Šie savienojumi, kā arī patiesie eCB, to molekulārie mērķi, kopējā mijiedarbība un metabolisms ietver endokanabinoidomu, kam ir liela nozīme homeostatiskā reakcijā uz kaitīgiem endogēniem un eksogēniem stimuliem. Vairāku mērķu un ceļu esamība ligandu sintēzei un degradācijai endokannabinoidomā ļauj kompleksi skenēt šūnu stāvokļus un ļauj stingri regulēt reakciju uz attiecīgajām izmaiņām. Īpaši interesanti ir šīs sistēmas iesaistīšanās raksturīgās aizsardzības reakcijās pret iekaisuma un neirodeģeneratīviem procesiem smadzenēs, jo mērķtiecīgai manipulācijai ar šo sistēmu ir augsts terapeitiskais potenciāls. Šajā pārskatā mēs sniedzam pārskatu par endokannabinoidoma imūnregulācijas un neiroprotektīvo potenciāluneiroiekaisums. 

Secinājumi

Neiro iekaisumsizraisa un/vai to pavada imūno šūnu infiltrācija caur BBB un dažādu pro-iekaisuma citokīnu un citu molekulu ar neirotoksisku potenciālu sekrēciju. Šīs izmaiņas kopā ar glutamāta receptoru izraisītu neirotoksicitāti un neirodeģeneratīviem procesiem ir vairāku neiropatoloģiju patoģenēzes pamatā, tostarp:Alcheimera slimība, amiotrofiskā laterālā skleroze, insults, multiplā skleroze un Parkinsona slimība. Baktēriju un vīrusu infekcija, traumatisks ievainojums un autoimūna slimība apdraud BBB integritāti un veicina sistēmiskā iekaisuma pāreju uzneiroiekaisums. Asins-smadzeņu barjeras selektīvās caurlaidības uzturēšana vai atjaunošana ir viena no terapeitiskajām stratēģijām sistēmiska iekaisuma gadījumā, lai novērstu sistēmiskā iekaisuma izplatīšanos uz CNS.

Īstā ECB un ligandu mijiedarbība, kas tagad pieder paplašinātajai ECS, ļauj ņemt vērā visus atbilstošos molekulāros mērķus terapijāneiroiekaisums- saistītas neiropatoloģijas. PCB radniecīgo vielu iejaukšanās ar enzīmu noārdīšanos vai endokanabinoīdu signalizāciju liecina par to lomu primāro eCB aktivitātes regulēšanā. Saražoto nekanabinoīdu 2-acilglicerīnu, NAE un N-acilneirotransmiteru “apstrādes efekts” var kalpot kā papildu smalks kanabinoīdu aktivitātes regulators. Rezidentu mikroglija un astrocīti ir cieši saistīti ar aktīvo sinaptisko kontaktu funkcijām un ir ļoti iesaistīti iekaisuma progresēšanā, izdzīvošanas pārmaiņās un neiroiekaisuma atrisināšanā. Šīs šūnas veicina neironu izdzīvošanu, sinaptoģenēzi, mugurkaula indukciju un apgaismojumu un aizsargā neironus no toksiskiem metabolītiem.

Ieguldījums-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 no 35 eCB signālu pogām neironu, astrocītu un mikrogliju funkcionālajā savienojumā liecina, ka saskaņā ar trīspusējo sinapsu koncepciju mikroglia šūnas ir līdzvērtīgas šādas komunikācijas dalībnieces. Tiek aktivizētas imūnās atbildes laikā, mikroglia šūnas veicina izšķirtspējuneiroiekaisums; tomēr hroniska mikroglia aktivācija ir kaitīga neironiem un veicina sinaptopātijas attīstību dažādu neirodeģeneratīvu slimību gadījumā. ECS komponenti spēlē aktīvu lomu šo šūnu reaktivitātē iekaisuma laikā, mazina pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un mediē neiroprotekciju pret glutamāta receptoru izraisītu eksitotoksicitāti, išēmiju un oksidatīvo stresu. Normāla sinaptiskā aktivitāte, kā arī postsinaptisko neirotransmiteru receptoru patoloģiska pārmērīga stimulācija ir spēcīgs eCB un nekanabinoīdu NAE ražošanas izraisītājs. Glutamāta izraisīti endokanabinoīdi [78] no aktīvām sinapsēm un ievainotām vietām var piesaistīt mikroglia šūnas [76,79].

Ciešā sinaptisko kontaktu, astrocītu un mikrogliju strukturālā un funkcionālā sadarbība nodrošina ļoti dinamisku reakciju uz sinaptiskiem notikumiem. Retrogrāda endokannabinoīdu signalizācija ir saistīta ar vairākām īstermiņa un ilgtermiņa sinaptiskās plastiskuma formām. Šie lipīdu mediatori sasniedz to pašu vai citu sinaptisko kontaktu presinaptiskās vietas un, saistoties ar CB1/2, kavē sinaptisko pūslīšu saplūšanu un neirotransmitera izdalīšanos. Tādā veidā sinaptiskie kontakti dinamiski noregulē savu spēku un var pastiprināt / nomākt reakciju atkarībā no pašreizējās ievades. Atbrīvotajām eCB ir ierobežota darbības zona īsa pussabrukšanas perioda un CB receptoru ekspresijas atšķirībām uz šūnām tiešā tuvumā.

Tādējādi eCB koncentrācijas gradients veidojas to sintēzes vietā. Tas padara eCB degradācijas farmakoloģisko kavēšanu galvenokārt efektīvu ievainotajās vietās, kur tās tiek aktīvi ražotas. Jaunie, ļoti selektīvie FAAH un MAGL inhibitori ar labu drošības profilu var kļūt par potenciāliem līdzekļiem ar antinociceptīvu, anksiolītisku un pretiekaisuma darbību un mērķtiecīgu darbību. CB1/2, TRPV1, GPR55 un GPR18 endogēno ligandu kopējā mijiedarbība un metabolisms tagad ir integrēts "endokanabinoidomā", kas ir aktīvi iesaistīts iekšējā reakcijā uz iekaisumu un neiroinflammāciju. Šīs sistēmas polimodalitāte nodrošina plašu jomu ļoti efektīvu neiroprotektīvu līdzekļu izstrādei ar iekaisumu saistītās sinaptopātijas terapijai.