1. daļa: Attīstības smadzeņu traumu neirobioloģijas savienošana: neironu arborizācija kā disfunkcijas un potenciālā terapeitiskā mērķa regulators

ali.ma@wecistanche.com

Noklikšķiniet, laiCistancheherba pret Alcheimera slimību

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai skatītu 2. daļu

Ane Goikolea-Vives un Helen B. Stolp*

Salīdzinošo biomedicīnas zinātņu nodaļa, Karaliskā veterinārā koledža, Londonas NW1 0TU, Apvienotā Karaliste; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Sarakste: hstolp@rvc.ac.uk

Kopsavilkums: Neiro attīstības traucējumi var rasties no sarežģītas ģenētiskās variācijas un vides spiediena kombinācijas uz galvenajiem attīstības procesiem. Neskatoties uz šo sarežģīto etioloģiju un vienlīdz sarežģīto sindromu un stāvokļu klāstu, kas diagnosticēts saistībā ar neirodeģenerācijas traucējumiem, šo stāvokļu neiropatoloģijā ir paralēles, kas liecina par šūnu bojājumu un disfunkcijas mehānismu pārklāšanos.Neironālsarborizācija ir dendrīta un aksona paplašināšanās process, kas ir būtisks savienojumam starp neironiem, kas ir normālas smadzeņu darbības pamatā. Neiroloģiskās attīstības traucējumu gadījumā parasti tiek ziņots par traucētu arborizāciju un sinapses veidošanos. Šeit mēs apkopojam pierādījumus par traucētu neironu arboristu pārbaudi citātam: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB, kas savieno attīstības smadzeņu traumu neirobioloģiju:NeironālsArborizācija kā disfunkcijas un potenciālā terapeitiskā mērķa regulators. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Akadēmiskais redaktors:

Džuzepe Lacarino

Saņemts: 2021. gada 2. jūlijā

Pieņemts: 2021. gada 28. jūlijā

Publicēšanas datums: 2021. gada 30. jūlijs

Izdevēja piezīme: MDPI paliek neitrāla attiecībā uz jurisdikcijas prasībām publicētajās kartēs un institucionālajās piederībās.

Autortiesības: © 2021, autori. Licences turētājs MDPI, Bāzele, Šveice. Šis raksts ir brīvpiekļuves raksts, kas tiek izplatīts saskaņā ar noteikumiem un

Creative Commons nosacījumiem

Attiecinājuma (CC BY) licence (https://creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

šajos apstākļos, galvenokārt koncentrējoties uz garozu un hipokampu. Turklāt mēs izpētām attīstības specifiskos mehānismus, ar kuriemneironuarborizācija ir regulēta. Visbeidzot, mēs apspriežam galvenos regulatorusneironuarborizācija, kas varētu būt saistīta ar neiroloģiskās attīstības slimībām un arborizācijas farmakoloģiskās modifikācijas potenciālu un sinaptisko savienojumu veidošanos, kas var sniegt terapeitisku labumu nākotnē.

Atslēgvārdi: dendrītu arborizācija; dendrīta mugurkauls; sinapses veidošanās; neiroloģiskās attīstības traucējumi; perinatāls smadzeņu bojājums

1. Ievads

Dendrīta lapenes kopā ar dendrītiskajiem muguriņiem smailajos neironos ir būtiski svarīgas gan informācijas, ko saņem neirons, regulēšanā, gan veidu, kā šī informācija tiek apstrādāta un uz to attiecas. Rezultātā izmaiņas dendrītu arborizācijā jeb dendritisko muguriņu veidošanās dramatiski ietekmē smadzeņu darbību. Par to liecina ievērojams pētījumu kopums, kas korelē dendritu un dendritisko muguriņu izmaiņas ar neirodeģeneratīvo, neiropsihisko un neirodeģeneratīvo traucējumu kognitīvo un uzvedības simptomu smagumu.

Dendrīta veidošanās ir salīdzinoši vēls un ilgstošs attīstības notikums pēc ilgstoša proliferācijas perioda, kas seko plaši stereotipiskam modelim visiem neironiem. To virza iekšēju ģenētiski regulētu procesu kombinācija, kas ir īpaši svarīga neirīta paplašināšanās agrīnajās fāzēs, ko pēc tam dinamiski ietekmē daudzas ārējas norādes, tostarp no aktivitātes atkarīga regulēšana [1–3]. Lai identificētu iespējamās terapijas, lai koriģētu traucētu arborizāciju un savienojamību neirodeformācijas traucējumu gadījumā, ir jāsaprot ģenētisko un vides notikumu sekas uz dendrītu arborizāciju, šo traucējumu atkarība no laika un strukturālās vai funkcionālās kompensācijas spējas. kā daļa no normālas attīstības. Lai gan tiek panākts progress mūsu izpratnē par daudzām no šīm jomām, joprojām trūkst pārskata un informācijas integrācijas, kas nepieciešama, lai panāktu nepieciešamo progresu terapeitiskajā atklājumā. Lai veicinātu šo progresu, mēs pārskatīsim saiknes starp neiroloģiskās attīstības traucējumiem un traucētu dendrītu attīstību, ņemot vērā traucējumu iespējamās sekas neironu tīklu darbībai. Tiks izpētīti mehānismi, kas ir pamatā dendrīta un sinaptiskā blīvuma izmaiņām neirodeģenerācijas traucējumos, īpaši koncentrējoties uz tiem mehānismiem, kas sola veikt terapeitisku iejaukšanos.

2. Traucēta neironu arborizācija neirodevelopmentālo traucējumu gadījumā

Neironālsmorfoloģija ir galvenais noteicošais faktorsneironusavienojamība un normāla smadzeņu darbība [4,5]. Dendrīta sazarojuma modelis, kā arī dendrīta un mugurkaula blīvums, izmērs un morfoloģija nosaka sinaptiskās ievades pārraides, integrācijas un apstrādes efektivitāti [5,6]. Daudzām neiroloģiskās attīstības patoloģijām ir dendrīta un mugurkaula anomālijas, kas apkopotas 1. attēlā [7–10]. Piemēram, smadzeņu pēcnāves pētījumos ar autisma pacientiem ziņots par samazinātu dendrītu sazarojuma sarežģītību hipokampu CA1 un CA4 reģionos [11], dendrītu skaita samazināšanos dorsolaterālajā prefrontālajā garozā [12] un palielinātu mugurkaula blīvumu garozas piramīdā. neironi [13]. Dendrīta anomālijas ir tādu sindromu kā Dauna sindroms, Reta sindroms, trauslais X sindroms un fenilketonūrija galvenā iezīme; pacientiem bija samazināts dendrītu lapeņu skaits un garums, kā arī patoloģiska morfoloģija un dendritisko muguriņu skaits smadzeņu garozā (apskatīts [14]). Traucējumi, piemēram, epilepsija un traumatiski smadzeņu ievainojumi (TBI), kuros ir iesaistīta eksitotoksicitāte, ir saistīti arī ar novirzēm no mugurkaula dendrīta struktūras un izplatības [15]. Epilepsijas pacientu pēcnāves ziņojumi uzrādīja samazinātu dendrītu sazarojumu sarežģītību, mazāku zaru skaitu, kā arī samazinātu mugurkaula blīvumu un dendrītu pietūkumu III slāņa garozas piramīdas neironos [16]. Šo pacientu hipokampā ir novērotas dendrītu varikozes un dendrītu muguriņu zudums [17]. Perinatāls hipoksisks/išēmisks smadzeņu bojājums var izraisīt ilgstošus neiroloģiskus defektus vai jaundzimušā nāvi (apskatīts [18]). Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka hipoksiski išēmiski notikumi izraisa dendrītu muguriņu zudumu, dendrītu varikozes parādīšanos, samazinātu dendrītu garumu un dendrītu atzarojumus žurku garozas piramīdas neironos [19,20] un aitas garozas un subkortikālajos neironos [21–24]. .

1. attēls. Shematiska diagramma, kurā apkopotas ar slimību saistītās izmaiņas dendrītu arborizācijā un mugurkaula veidošanā. Neirotipisks neirons izstrādā sarežģītus sazarojumus un garus un daudzus dendrītus. Tai arī veidojas samērā stabili un nobrieduši muguriņas. Indivīdiem ar ASD bieži ir samazināta dendrītu sazarojuma sarežģītība un palielināta nenobriedušu / ērkšķainu muguriņu klātbūtne un palielināts mugurkaula blīvums. Ir konstatēts, ka trauslā X un Reta sindroma pacientu neironiem ir īsāki un mazāk izteikti dendriti un neparasti gari un plāni muguriņas ar palielinātu blīvumu. Ir novērots, ka pacientiem ar epilepsiju neironi veido īsākas un mazāk sazarotas lapenes, kurās bieži ir varikozas formas un izkropļoti muguriņi, kā arī ir samazināts mugurkaula blīvums. Šizofrēnijas indivīdu neironiem ir samazināts mugurkaula izmērs un patoloģiski mugurkaula kakliņi, mazākas somas un samazināts dendrītu skaits. Personām ar hipoksiju/išēmiju vai TBI neironi veidoja mazāk un īsākus dendrītus ar varikozām vēnām un sašaurinājumiem, kā arī uzrādīja samazinātu mugurkaula blīvumu un patoloģisku mugurkaulu klātbūtni. Pacientu ar AD un PD neironos ir novērots samazināts dendrīta garums un sazarošanās, kā arī mugurkaula zudums. AD — Alcheimera slimība, ASD — autisma spektra traucējumi, PD — Parkinsona slimība, TBI — traumatisks smadzeņu bojājums.

3. Neironu arborizācija un sinapses veidošanās kā daļa no kortikālās ķēdes veidošanās

Agrākās kortikālās ķēdes cilvēkiem veidojas prelātā līdz 5. gestācijas nedēļai [25–28]. Prelāta neironi veido primitīvus un īslaicīgus sinaptiskus savienojumus ar blakus esošajām šūnām, kas darbojas kā pagaidu mērķi, līdz ierodas migrējošie neironi, lai izveidotu stabilākus savienojumus. Šie preplate neironi ir arī pirmie neironi, kas projicējas ārpus smadzeņu garozas. Attīstoties garozas slāņiem, neironi rada īsa un liela attāluma savienojumus, lai izveidotu lokālus un globāli savstarpēji saistītus neironu tīklus. Attīstības procesi pēc migrācijas un diferenciācijas sākotnēji izraisa pārmērīguneironuarborizācija un sinaptiskā savienojamība. Tie ir jāpilnveido, vispirms ar spontānu darbību un vēlāk ar ārējiem stimuliem atkarīgu darbību, lai izveidotu un izveidotu nobriedušas nervu ķēdes [29]. Spontānineironuaktivitāte ir nepieciešama savienojuma sākotnējai attīstībai, un tā sasniedz smadzeņu garozu pa talamokortikālo ceļu pat pirms garozas neironu radiālās migrācijas pabeigšanas [30]. Sēklu pētījumi, kas veikti ar pirmsdzemdību kaķu redzes sistēmu, parādīja, ka darbības potenciālu spontānas aktivizēšanās bloķēšana pirms acu atvēršanas traucēja tīklenes ganglija šūnu [31] un talamokortikālā ceļa neironu normālu aksonu terminālo atzarojumu, kas izraisīja novirzes acs dominances veidošanos. kolonnas primārajā redzes garozā [32]. Attīstošā peles somatosensorajā garozā pirms jebkādu sensoro stimulu saņemšanas spontānas aktivitātes trūkums, kas rodas no talāma, izraisa garozas hiperuzbudināmas ķēdes un funkcionālu kolonnu struktūru novirzes attīstību [33].

Kad smadzenes nobriest un sāk saņemt sensoro ievadi, sinapšu skaits, veids un stiprums mainās atkarībā noneironuaktivitāte. Šī neironu aktivitāte ne tikai ļauj pievienot unikālu informāciju neironu modeļiem, bet arī veicina ķēdes pilnveidošanu un ir būtiska nobriedušu shēmu attīstībā. Pēc piedzimšanas dendrīta morfoģenēze ir īpaši jutīga pret no aktivitātes atkarīgām ievadēm, un ir ļoti svarīgi noteiktneironudendrīta struktūra un izveidojamo savienojumu veids [34]. Turklāt dendrītu zari var pārveidoties, reaģējot uz bojājumiem, ko izraisa traumas vai slimība. Spēja pārveidoties un pielāgoties pārmaiņām tiek saukta par plastiskumu, un ir pierādīts, ka tā pastāv visu pieaugušo dzīvi [35, 36].

Pirmajos 18 dzīves mēnešos dendrītu morfoģenēzes un sinaptoģenēzes ātrums palielinās, un attīstības procesi, piemēram, no pieredzes atkarīga sinapses pārveidošana un atzarošana, tuvojas kritiskajam periodam, kurā ir ierosināts nepareizs laiks un ātrums, kas izraisa vairāku neiroloģiskās attīstības traucējumu attīstību. traucējumi [26,37,38]. Dendritisko un sinaptisko atzarošanu nosaka neironu, mikrogliju un astrocītu mijiedarbība [39]. Atzarošana notiek divās fāzēs: tūlīt pēc piedzimšanas — agrā bērnībā —, lai nodrošinātu pareizu maņu ķēžu veidošanos; un pārejā no bērnības, pusaudža un pieaugušā vecuma, lai pārveidotu ķēdes, kas iesaistītas augstākās kognitīvās funkcijās, tostarp pašregulācijā [39, 40]. Nenormāla atzarošana izraisa novirzes no dendrīta arborizācijas un sinaptiskās funkcijas.

Interesanti, ka šķiet, ka dendrīta nobriešana un dažu neiroloģiskās attīstības traucējumu uzvedības simptomu izpausme ir īslaicīgi korelē [41]. Piemēram, autisma spektra traucējumi (ASD) sakrīt ar dendrītu augšanu un arborizāciju, kas notiek agrā bērnībā [42], un uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumu (ADHD) simptomu izpausmi bērnības vidū un vēlā, kā arī šizofrēniju vēlīnā pusaudža vecumā. dendritiskā un sinaptiskā atzarošana [40,41]. ASD patoloģija ir saistīta ar traucētu ierosmes/inhibējošo līdzsvaru un augstākas pakāpes asociācijas zonu nenormālu savienojamību [43]. Tā kā ASD bieži pavada palielināts smadzeņu izmērs pirmajos 3 dzīves gados, tiek uzskatīts, ka tas varētu būt saistīts ar dendrītu aizaugšanu vai nepietiekamu atzarošanu un normālu šūnu skaitu [42]. ADHD un Tourette sindroms parādās vēlu bērnībā, un tiem ir raksturīga nepietiekama savienojamība nervu ķēdēs, kas saistītas ar pašregulāciju un inhibīciju. Ir arī pierādīts, ka pacienti ar ADHD maksimālo garozas biezumu sasniedz vēlāk nekā viņu neirotipiskie kolēģi [44]. Tipisks šizofrēnijas sākums rodas pusaudža vai jaunā pieaugušā vecumā. Šizofrēnijas pacientiem pubertātes laikā kortikālā retināšana notiek ātrāk un izplatās uz blakus esošajiem reģioniem, salīdzinot ar vecuma grupām atbilstošu kontroli [45]. Tiek ierosināts, ka pārmērīgas retināšanas iemesls ir samazināts dendrītu sazarojums un samazināts šūnu skaits, vai biežāk pārmērīga sinaptiskā atzarošana vai neregulāra sinaptiskā pārveidošana [46, 47]. No šīs informācijas mēs varam secināt, ka pareiza dendrīta nobriešanas neuzturēšana noved pie anomālijasneironufunkciju un ķēdes izveidošana, kas galu galā izraisa netipisku uzvedības simptomu attīstību, kas saistīti ar neiroloģiskās attīstības traucējumiem. Šajā kontekstā tagad ir svarīgi apsvērt dendritisko nobriešanas notikumu īpašo laiku un signalizācijas mehānismus, kas ir to pamatā.

4. Neironu arborizācijas un sinapses veidošanās attīstības laika grafiks un regulējums

Nobriedušu neironu morfoloģiju raksturo daudzi ļoti sazaroti procesi, kas stiepjas no šūnas ķermeņa. Šie neirīti sākotnēji līdzīgā veidā izplešas pirms specializācijas aksonos un dendritos, un mugurkaula veidošanās ir daļa no vēlīnās dendrītiskās specializācijas mugurkaula neironos [2,3,8]. Dendrīta arborizācijas fāzes var apkopot kā (i) augšanu (ko raksturo sākotnējā lēnā fāze un tai sekojošā ātra pagarināšanās), kam seko (ii) dinamiska pagarināšana un ievilkšana, kas noved pie (iii) dendrīta stabilizācijas beigu perioda (2. attēls). ) [2]. Papildus šiemneironuatkarīgi procesi, ir ilgstošs atzarošanas periods, kas ir īpaši atkarīgs no vides norādēm (apskatīts [1]). Tāpēc pastāv stereotipisks dendrīta arborizācijas elements, lai gan notikumu laiks atšķiras starp atsevišķiem šūnu tipiem, smadzeņu reģioniem un sugām.

2. attēls. Shematiska diagramma, kurā apkopots salīdzinošais laika periods, kurā notiek galvenie notikumi dendrītu arborizācijā. Dendrīta zarošanās sākas ar primāro zaru veidošanos, kas tūlīt sekoneironumigrāciju uz savu galīgo stāvokli. Tad notiek zarošanās procesi, veidojot sekundāros un terciāros zarus, kā arī zaru pagarināšanos. Šajā periodā sākotnēji veidojas dendrītu muguriņas un pēc tam sinapses. Dendrītu zaru, muguriņu un sinapšu reorganizācija un stabilizācija notiek salīdzinoši vēlu attīstības procesos. Šo notikumu salīdzinošais laika posms ir parādīts pelēm, aitām, primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, un cilvēka smadzenēm. E — embrija diena, GW — gestācijas nedēļa, P — pēcdzemdību diena.

4.1. Dendrīta attīstības progresēšana un laiks

Dati, kas savākti no daudzām sugām, parāda vispārēju dendrītu izplešanās modeli pirmajos dzīves gados, kur dendrītu zaru pagarināšanās un pieaugošā zaru sarežģītība korelē ar sinaptisko veidošanos. Šis process stabilizējas pirms reorganizācijas un sinaptiskās atzarošanas perioda agrīnā pusaudža vecumā, kad tiek izveidoti pieaugušie arborizācijas un sinaptiskās savienojamības modeļi (sk.2). Tipiski agrīni sazarošanās modeļi, kas vizualizēti ar Golgi krāsošanu, parāda vienu apikālu primāro dendrītu kopā ar 3–9 bazālajiem dendritiem [48]. Tie turpinās pēc migrācijas pabeigšanas, un tiek uzskatīts, ka vadošā migrācijas mala šajā brīdī pāriet no primārā apikālā neirīta. Šķiet, ka pāreju no migrācijas uz dendritisko paplašinājumu vismaz pelei atvieglo Sox11 inhibīcijas noņemšana agrīnā pēcdzemdību garozā [49]. Aksons parasti specializējas no bazālā neirīta, bet pārējais veido dendrītu koku. Cilvēka smadzenēs ir ziņots par pirmo dendritisko atzarojumu no 16 līdz 26 grūtniecības nedēļām, kas palielinās līdz 36 nedēļām.50,51], un pastāv noteikta, kaut arī rudimentāra, dendrīta struktūra, un garozas neironi ir 30–55 procenti no to maksimālā garuma [52]. Līdzīgi noteikta arborizācija ir aprakstīta primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti [53]. Šķiet, ka kortikālajos neironos bazālie dendriti nosaka savu sarežģītību agrāk nekā apikālie dendriti, un pēc termiņa bazālajos dendritos nav identificētas jaunas zaru kārtas.52]. Peļu smadzenēs šīs darbības lielākoties notiek pirmajā pēcdzemdību nedēļā ar atzarojumiem, kas lielā mērā ir līdzvērtīgi cilvēka periodam, ap pēcdzemdību dienu (P) 7-10 (skatiet salīdzinošos datus [49,54–56] kā piemērus). Aitām, kas ir vēl viens izplatīts dzīvnieks smadzeņu traumu attīstības modelēšanai, dendrītu veidošanās garozā sākas aptuveni {{0}},7–0,85 grūtniecības periodā (skatīt datus [21,23,24]).

V slāņa neironu analīze cilvēka prefrontālajā garozā liecina, ka notiek strauja dendrīta paplašināšanās un atzarošanās fāze, kas turpinās līdz 5 gadu vecumam.57]. Pēc tam seko ilgs dendrītu zaru lokālas dinamiskas reorganizācijas periods. Lielākā daļa datu par šo dinamiskās reorganizācijas periodu ir iegūti no grauzēju vai šūnu kultūras pētījumiem, kuros tiek pētīti molekulārie mehānismi, kas regulē šos dendrīta arborizācijas posmus (apskatīts tālāk). Pastāv arī ievērojams darbs zebrafā, izmantojot ģenētiski uzlabotas laika intervāla attēlveidošanas iespējas, lai izceltu konkrētus attīstības notikumus. Lai gan šajā pārskatā galvenā uzmanība ir pievērsta zīdītāju smadzenēs iegūtajiem atklājumiem, zebras dati ir nozīmīgs šīs jomas papildinājums, un tie ir pārskatīti [.58]. Dati no peles smadzenēm skaidri parāda primāro zaru veidošanos ar P10, turpinot sekundāro un terciāro zaru izstrādi līdz aptuveni P40 [50]. Jaundzimušā cilvēka smadzenēs ir nosakāmas dendrīta arborizācijas atšķirības starp garozas reģioniem, un šķiet, ka vispirms attīstās primārā motoriskā garoza (pamatojoties uz garāku dendrītu un lielāka dendrītu muguriņu skaita identificēšanu).59]. Šķiet, ka arī sinaptiskais blīvums redzes un dzirdes apgabalos attīstās salīdzinoši agri [60]. Abos rādītājos prefrontālā garoza, šķiet, atpaliek nobriešanas procesā, un tai ir mazāk sarežģīti dendritu zari [52] un samazināts sinapses skaits agrīnā dzīvē [60]. Šimpanžu smadzeņu dati liecina par līdzīgu nobriešanas modeli: neironi prefrontālajā garozā joprojām ir mazāk izstrādāti līdz pusaudža vecuma atzarošanai, lai gan galu galā to atzarojuma modelis ir sarežģītāks nekā neironiem citos garozas reģionos.53].

Pierādījumi par dzimumu atšķirībām dendrīta arborizācijā sāk pieaugt, izmantojot in vivo un in vitro pētījumu maisījumu. Šie pētījumi liecina par nepārprotami palielinātu hipokampu neironu dendritisko lapeņu sarežģītību peļu tēviņiem pie P28, salīdzinot ar to mātītēm.61]. Šis rezultāts tika atkārtots primārajāneironu-gliālskultūras no P0 hipokampu audiem tajā pašā peles celmā un, šķiet, ir vismaz daļēji atkarīgas no estrogēna [61]. Šīs atšķirības dendrītu lapeņu veidošanā starp vīriešiem un mātītēm var palīdzēt izskaidrot labi atpazītās dzimumu atšķirības neiroloģiskās attīstības traucējumu prezentācijā un diagnostikā. Kamēr pētījums par Keil et al. (2017) šīs dzimumu atšķirības saista ar estrogēna receptoru aktivāciju [61], Beyer un Karolczah (2000) pētījums par primāro peles vidus smadzeņu dopamīnerģisko darbību.neironukultūras liecina, ka estrogēns var arī stimulēt neironu augšanu neatkarīgi no

estrogēnu receptoru, tā vietā, lai būtu atkarīgi no cAMP un PKA atvasinātās CREB fosforilācijas [62]. Turklāt ir daži pierādījumi no pētījumiem ar pelēm, kas liecina, ka dzimumu atšķirības mikroglia attīstībā (iedzimts un sekojošs iekaisums) var veicināt novērotās atšķirībasneironuarborizācijas un sinapses numurs [63].

4.2. Dendrītu muguriņas un sinaptiskā attīstība

Dendrītiskie muguriņas ir mikroskopiski membrānas izvirzījumi, kas ietver uztverošo postsinaptisko sinapses nodalījumu smadzenēs.15]. Muguriņas satur neirotransmiterus, neiropeptīdus, receptorus, signalizācijas molekulas, jonu kanālus un citus proteīnus, kas piedalās sinaptiskajā transmisijā. Jaunizveidotajiem dendritiem trūkst sinapses un muguriņas. Spinoģenēzes laikā no dendrītiskās lapenes parādās plāni pirkstiem līdzīgi dinamiski izvirzījumi, ko sauc par filopodijām. Šīs filopodijas var veidot nenobriedušas sinapses, saskaroties ar aksoniem; sinapses var notikt visā filopodija garumā un tā pamatnē un var saņemt vairākas sinapses [64]. Turpinoties spinoģenēzei, filopodiju garums un biežums samazinās, un dendriti no ievilktām filopodijām sāk veidot plānus, stulbus un nobriedušus sēņu formas muguriņas [65].

Dendrīta mugurkaula veidošanās uz smailajiem neironiem seko dendrīta atzarojumam pēc dabiskas kavēšanās, un nenobrieduši muguriņi ir nosakāmi uz neironiem cilvēka hipokampā 36 grūtniecības nedēļās, kad ir vairāki dendrītu zari.50]. Visticamāk, ka mugurkaula veidošanās garozā notiks pat agrāk, jo sinapses var noteikt jau 27 nedēļas pēc ieņemšanas vecuma diapazonā no 3 līdz 10 sinapsēm/100 um atkarībā no garozas reģiona [60]. Sinaptiskais blīvums palielinās līdz maksimumam (~ 60 sinapses/100 um) aptuveni 4 gadu vecumā un pēc tam samazinās pusaudža vecumā līdz aptuveni 35 sinapsēm/100 um.60]. Peļu garozā muguriņas nepārprotami atrodas nenobriedušā stāvoklī pirms P10 un redzami nobrieduši līdz P20 [54]. Sinapses ir nosakāmas no P5, strauji pieaugot līdz lielam stabilam skaitam starp P10–17 [66]. Sinapses veidošanās modeļi dažādās smadzenēs atšķiras, sākot ar iekšējo garozas slāņiem (V, VI), salīdzinot ar ārējiem (II, III), pēc garozas iekšējās un ārējās attīstības.60].