Endokannabinoīdu sistēmas neiroprotektīva un imūnmodulējoša darbība neiroiekaisuma gadījumā, 3. daļa

LTP vai LTD attīstība ir atkarīga no tā, vai stimulācijas biežums ir augstāks par sliekšņa frekvenci [99], un Ca2+ postsinaptiskais pieaugums ir galvenais LTD vai LTP attīstības noteicošais faktors.

Attīstība un atmiņa ir divi cieši saistīti aspekti, un attiecības starp tām ir ļoti svarīgas. Cilvēka ķermenim un smadzenēm augšanas procesā ir nepārtraukti jāattīstās, un šajā procesā tiek uzlabota un attīstīta arī atmiņa.

Cilvēka augšanas procesā fiziskā attīstība notiek pirms smadzeņu attīstības. Bērniem ir jāatbrīvojas no atkarības no pieaugušajiem un jāiemācās staigāt, stāvēt un pat spēlēt bumbu. Šīs aktivitātes vispusīgi veicina visu ķermeņa aspektu augšanu un attīstību, turklāt tās ietekmē arī smadzeņu attīstību. Kad mēs sportojam, ķermenis atbrīvo daudzus augšanas hormonus, kas ne tikai ir labvēlīgi ķermeņa augšanai, bet arī veicina smadzeņu neironu attīstību un savienojumu. Turklāt fiziskie vingrinājumi var uzlabot cilvēku imunitāti un izturību, kas palīdz labāk tikt galā ar dažādiem spiedieniem un izaicinājumiem.

Papildus fiziskajai attīstībai ļoti svarīgs bērnu izaugsmes aspekts ir arī atmiņa. Bērnu smadzenes augot nemitīgi apgūst jaunas zināšanas, sākot no pamatkrāsām, formām un cipariem līdz valodai, sociālajām prasmēm un mācību priekšmeta zināšanām, kuras visas ir pastāvīgi jāatceras un jāizmanto. Pētījumi liecina, ka tad, kad bērni apgūst jaunas zināšanas, viņu smadzenes radīs jaunus neironus un savienojumus, kas turpinās nostiprināties un nostiprināties, tādējādi uzlabojot atmiņu un mācīšanās efektivitāti.

Lai uzlabotu bērnu atmiņu, fiziskie vingrinājumi ir neaizstājams faktors. Atbilstoši fiziski vingrinājumi var stiprināt saikni starp ķermeni un smadzenēm, uzlabot asinsriti un skābekļa piegādi un veicināt smadzeņu neironu darbību. Turklāt koncentrēšanās, aktīva mācīšanās un jaunu zināšanu pielietošana, labi dzīves paradumi un pietiekams miegs var uzlabot atmiņu, kas ir visi faktori, kam jāpievērš uzmanība.

Bērnu izaugsmes procesā gan attīstība, gan atmiņa ir galvenie punkti. Abu savstarpēja popularizēšana un pozitīvi dzīves paradumi var palīdzēt labāk realizēt bērnu potenciālu. Tāpēc mums ir jāpievērš uzmanība un jāpiešķir nozīme bērnu ķermeņa un smadzeņu visaptverošai attīstībai, jāvelta viņiem lielāka uzmanība un atbalsts, kā arī jāļauj viņiem attīstīties labākā vidē. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tā var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem atbilstošu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz Zināt veidus, kā uzlabot atmiņu

LTD un LTP ir labi raksturoti molekulārie mehānismi, kas ir pamatā mācībām un atmiņas veidošanai, un tie ir inducēti eksperimenti ar augstas vai zemas frekvences stimulācijām (simtiem pirms vai postsinaptisku lēcienu atkārtošanās).

Grauzēju striatumā no smaiļu laika atkarīgā potenciācija (STDP), parādība, kas raksturo sinaptiskās transmisijas stipruma atkarību no laika starp neirona izejas un ievades darbības potenciālu (smailēm), tiek novērota 75–100 pāru savienojumiem. 25–50 pārī un atkal parādās 5–10 pārī.

STDP, ko izraisa ļoti maz pāru savienojumu, ir neatkarīga no NMDA receptoriem, bet to mediē 2-AG un AEA, iedarbojoties gan uz CB1, gan TRPV1 [100].

5. attēls. Glutamaterģiskās sinapses sinaptiskās plastiskuma un retrogrādas eCB signālu izveides stimuli. Glutamāta izdalīšanās no presinaptiskā gala aktivizē jonotropos (NMDA, AMPA un kaināts) un metabotropos glutamāta receptorus (mGluR), kas kopā ar Ca2+ pieplūdumu caur VGCC ir spēcīgs foreCB ražošanas izraisītājs (norādīts zaļā krāsā).

Ca2+ pieplūdums caur NMDA receptoriem ir saistīts ar AMPA receptoru izplatības regulēšanu, mugurkaula palielināšanos un sinaptiskās transmisijas stipruma plastiskām izmaiņām (norādīts purpursarkanā krāsā). AC,adenilāta ciklāze; AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābes receptors; CaM, kalmodulīns; CaMKII, kalcija kalmodulīna atkarīgā proteīnkināze II; Cdc42, šūnu dalīšanās kontroles proteīna 42 homologs; DAGL, diacilglicerolipāze; EAAT, ierosinošie aminoskābju transportētāji; eCB, endokanabinoīdi; Glu, glutamīnskābe; IP3, inozīta 3-fosfāts; Kir,iekšējais taisngrieža kālija kanāls; MAPK, mitogēnu aktivēta proteīnkināze; mGluR, metabotropie glutamāta receptori; NAT, N-aciltransferāze; NMDA, N-metil-D-aspartāta receptors; PI3K, fosfatidilinozitola 3-kināze; PL, fosfolipāze; RhoA, Ras homologu ģimenes loceklis A; VGCC, ar spriegumu saistīti kalcija kanāli.

5.2. Endokannabinoīdu mediēta sinaptiskā plastiskums

Postsinaptisko neirotransmiteru receptoru stimulēšana un ilgstošs Ca2+ pieplūdums ir spēcīgs eCB un to radniecīgo vielu 78,101] ražošanas izraisītājs no neironu aktivitātes atkarīgā veidā.

Atbrīvotais neirotransmiters aktivizē jonotropos neirotransmitera receptorus, ar Gg saistītus metabotropos receptorus (I grupa metabotropo glutamāta receptorus, mGluR, dopamīna receptorus D2, M1 un M3 muskarīna acetilholīna receptorus, M1/M3mAChRs) un/vai kalcija kanālu sprieguma-ga. Tas izraisa Ca2+ uzliesmojumu postsinapsē un eCB veidošanos, galvenokārt AEA un 2-AG, kas caur CB1 un CB2 receptoriem modulē neirotransmiteru presinaptisko izdalīšanos.

Tādējādi AEA un 2-AG veidošanās smadzenēs uzrāda telpiskas variācijas un ir atkarīga no neirotransmitera receptoru komplementa uz noteiktiem neironiem. Endokanabinoīdu izraisīta sinaptiskā potenciācija var tikt realizēta neironos, kas saņem/nosūta ievadi caur uzņemtajām aktivētām sinapsēm (homosinaptiskām) vai citos neironos, kas tieši nesaskaras ar uzņemtajām-aktivizētajām sinapsēm (heterosinaptiskā).

Endokanabinoīdu izraisīta ilgstoša depresija (eCB-LTD). CB1 un CB2 ir ar Gi/0 proteīniem saistīti receptori, kas, saistoties ar ligandu, inhibē adenilāta ciklāzes aktivitāti un cAMP veidošanos, negatīvi regulē no sprieguma atkarīgos kalcija kanālus (VGCC) un aktivizē iekšēji rektificētos kālija (Kir) kanālus un MAP kināzi. .

Tas samazina Ca2+ieplūdi presinaptiskajā terminālī, samazina Ca2+-atkarīgās sinaptisko pūslīšu saplūšanas iespējamību un mazina presinaptisko neirotransmitera izdalīšanos.

Sinaptiskā pūslīšu reciklēšana ir ļoti dinamisks daudzpakāpju process, ko veicina SNARE proteīni un citi regulējošie proteīni, un Ca2+ pieplūdums ir galvenais faktors, lai savienotas un gruntētas sinaptiskās vezikulas nonāktu saplūšanas posmā [102]. Kopā ar no aktivitātes atkarīgo eCB veidošanos un CB1 aktivizēšanu šāda veida plastiskumam būtiska ir presinaptiskā aktivitāte, jo tā nosaka aferentus, kuros tiks ierosināts eCB-LTD [103]. Presinaptiskās aktivitātes atkarību nodrošina presinaptiskie NMDA autoreceptori, kas nosaka glutamāta izdalīšanos.

Tādējādi no laika atkarīga LTD tiek ierosināta tikai tad, ja presinaptiskie NMDA un CB1 receptori tiek aktivizēti [104]. Atšķirībā no LTP, kas ilgst no minūtēm līdz stundām, īstermiņa plastiskums (STP) tiek uzturēts no desmitiem milisekundēm līdz dažām minūtēm maksimāli. Depolarizācijas izraisīta inhibīcijas nomākšana (DSI)/depolarizācijas izraisīta ierosmes nomākšana (DSE).

DSI/DSE ir STP forma, kas tiek realizēta attiecīgi inhibējošā (GABAerģiskā) un ierosinošā (glutamaterģiskā) sinapsē, un to izraisa postsinaptiskā gala depolarizācija un Ca2+ pieplūdums caur VGCC. Farmakoloģiskie eksperimenti dod priekšroku 2-AG, nevis AEA vai aladīna ēterim (2-arahidona glicerilēterim) kā atbilstošajam endokanabinoīdam, kas izraisa DSE [105].

Glutamāta izplatīšanās var būtiski ietekmēt tīkla uzbudināmību, mainot eCB mediētās inhibīcijas ilgumu GABAsinapsēs. Metabotropie glutamāta receptori ir iesaistīti DSI ilguma kontrolē, visticamāk, izmantojot CB1 heterologu desensibilizāciju [106]. Tādējādi glutamāta mediētā eksitotoksicitāte var būtiski mainīt dažādu sinaptiskās plastiskuma formu un līdzsvara veidošanos glutamāta/GABAerģiskajā signalizācijā [47].

Sinaptiski izraisīta (vai metabotropu izraisīta) inhibīcijas/uzbudinājuma (SSE/SSI) nomākšana. SSE/SSI ir STP forma, ko veicina postsinaptisku metabotropu (Gq/11-saistītu) neirotransmitera receptoru aktivizēšana un sekojoša aktivācija. fosfolipāzes C (PLC) un DAGL, veidojot 2-AG un nomācot neirotransmitera izdalīšanos caur presinaptiskiem CB1 receptoriem [107].

Ja sinaptiskā stimulācija ir dziļa, saražotās eCB var sasniegt attālākas vietas un heterosinaptiski mediēt plastiskumu. TRPV{0}}mediēta sinaptiskā plastiskums. TRPV1-mediētā sinaptiskā plastiskums parāda mijiedarbību starp eCB un endovaniloīdu sistēmu. Šāda veida sinaptiskā plastiskums ir saistīts ar AEA saistīšanos ar TRPV1 postsinapsē, un tas izraisa no Ca2+-kalcineirīna un klatrīna atkarīgu AMPA receptoru internalizāciju, kas izraisa ierosmes transmisijas LTD [108, 109].

TRPV1 integrē fizisko un ķīmisko stimulu sajūtu, un to aktivizē temperatūra, kas lielāka par 43 ◦C, skābi apstākļi, vaniloīdi, piemēram, kapsaicīns, vai endokanabinoīdi, piemēram, AEA, N-arahidonoildopamīns un N-oleoildopamīns. TRPV1 ir labi pazīstams ar savu lomu neiropātisko (iekaisuma) sāpju pārnēsāšanā.

Tajā pašā laikā TRPV1 mediē LTD hipokampā, un 12-(S)-hidroperoksi-eikozatetraēnskābe (12-(S)-HPETE), endogēns eikozanoīds, kas izdalās sinaptiskās stimulācijas laikā, iedarbojas uz TRPV1 receptoriem, lai. sprūda LTD [110].

Pastāv hipotēze, ka eCB mediēta LTP tiek inducēta tikai tad, ja tiek novērots masīvs Ca2+ pieaugums un tiek ražots augsts 2-AG līmenis (ti, pēc vairāku postsinaptisko neirotransmitera receptoru, TRPV1, VGCC, vienlaicīgas aktivizēšanas) [100] ].

Novērojumi, ka 2-AG un AEA mediē dažādas plastiskuma formas, iesaistot CB1, TRPV1 un mGluRs receptorus atkarībā no smadzeņu reģiona, raksturo eCB sistēmu kā polimodālu signālu integratoru, kas ļauj dažādot sinaptisko plastiskumu vienā neironā. [111].

NAE un citu eCB radniecīgo vielu iejaukšanās fermentatīvās degradācijas orendokanabinoīdu signalizācijā liecina par to lomu primāro eCB aktivitātes regulēšanā. NAE, monoacilglicerīni un daži N-acil neirotransmiteri konkurē ar AEA vai 2-AG par FAAH izraisītu degradāciju, tādējādi pagarinot viņu dzīves ilgumu [112] un spēju mijiedarboties ar kanabinoīdu receptoriem.

Šis nekanabinoīdu2-acilglicerīnu un NAE "apstrādes efekts" var kalpot kā papildu smalks kanabinoīdu aktivitātes regulators. CB1/2, TRPV1, GPR55 un GPR18 endogēno ligandu kopējā mijiedarbība un metabolisms tagad ir integrēts. "endokannabinoidomā" un parāda, ka šī sistēma ir būtisks spēlētājs ne tikai daudzos uzvedības, izziņas un atmiņas aspektos, bet arī mediē neiroimūnās saskarnes raksturīgos aizsardzības mehānismus.

6. Neiroiekaisuma izraisīta sinaptopātija un neirodeģeneratīvas slimības

Neiroiekaisums ir izplatīta akūtu un hronisku neirodeģeneratīvu traucējumu, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības, CNS vīrusu infekciju, insultu, paraneoplastisku traucējumu, traumatisku smadzeņu traumu un multiplās sklerozes pazīme.

Neiro iekaisumu parasti raksturo imūnkompetentu glia šūnu (mikrogliju un astrogliju) aktivizēšanās, citokīnu, prostaglandīnu un reaktīvo skābekļa sugu izdalīšanās, asins-smadzeņu barjeras (BBB) ​​integritātes traucējumi un no tā izrietošā perifēro imūno šūnu infiltrācija.

6.1. Mikroglija

Mikroglijas ir iedzimtas imūnšūnas, kas veic primāro imūno uzraudzību un makrofāgiem līdzīgas CNS darbības. Nestimulētā stāvoklī mikroglia veicina CNS attīstību un uztur audu homeostāzi, atbalstot neironu izdzīvošanu, šūnu nāvi un sinaptoģenēzi [113]. Tomēr mikroglia šūnas var aktivizēt ar dažādiem patoloģiskiem stimuliem infekciju, smadzeņu traumu, insulta un neirodeģenerācijas laikā [114].

Aktivētām mikroglijām ir raksturīga pastiprināta proliferācija un plaša spektra imūnmediatoru, piemēram, citokīnu, kemokīnu, prostaglandīnu un reaktīvo skābekļa starpproduktu, ražošana un sekrēcija [115–118]. Citokīnu un kemokīnu ražošana var atvieglot perifēro leikocītu piesaisti smadzenēs [119].

Neiroiekaisuma laikā aktivētās mikroglijas migrē uz traumas vai infekcijas vietu un veic galvenās imunoloģiskās funkcijas, piemēram, iebrūkošo mikroorganismu fagocitozi un mirušo vai bojāto šūnu izņemšanu [120, 121].

Tomēr parasti tiek uzskatīts, ka mikroglia hroniska aktivizēšana kaitē neironu veselībai [122]. Reaģējot uz aktivāciju, mikroglia var polarizēties līdz pro-iekaisuma M1 fenotipam vai pretiekaisuma M2 fenotipam, lai gan ir atzīts, ka mikroglia aktivācijas stāvokļi ir vairāk komplekss [123].

Dažādi stimuli izraisa klasisko mikrogliju M1 aktivācijas stāvokli, piemēram, LPS, interferonu (IFN)-, amiloīdu (A) un -sinukleīnu [118, 124–126]. Toll-like receptors 4 (TLR4), kas ir modeļa atpazīšanas receptoru saimes loceklis, mediē iedzimto imunitāti un ir bagātīgi izteikts mikroglijā [127]. No TLR4-atkarīga mikroglia aktivācija ir novērota dažādās neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, Alcheimera slimībā (AD) un Parkinsona slimībā (PD) [128,129].

Turklāt TLR4 ir atbildīgs arī par hronisku neironu iekaisumu pēc insulta un muguras smadzeņu bojājumiem, kas izraisa smadzeņu bojājumus [130]. TLR4 var aktivizēt ar vairākiem patogēniem saistītiem molekulāriem modeļiem (PAMP), piemēram, LPS, kas ir galvenā gramnegatīvo baktēriju ārējās membrānas sastāvdaļa [130].

LPS ir viens no visplašāk pētītajiem TLR4 ligandiem, lai izprastu mikroglia aktivācijas mehānismu neirodeģenerācijā [127]. Papildus iepriekš minētajai pro-iekaisuma reakcijai, mikrogliakāns pieņem arī pretiekaisuma M2 fenotipu.

Pēc tam, kad M1 mikroglija uzbrūk iebrucējiem organismiem, lai ierobežotu audu bojājumus, pretiekaisuma M2 mikroglijas ir iesaistītas šūnu atlieku fagocitozē un brūču dzīšanas procesā [123]. Citu vairāk imūnsupresīvu fenotipu inducē citokīni IL-10 un TGF- vai apoptotiskās šūnas [123]. Mikroglijas ir būtisks AEA un 2-AG avots bazālos apstākļos un neiroiekaisuma laikā [75– 77].

Stimulējot ar ATP (atbrīvots no bojātiem audiem), mikroglijas paši ražo 2-AG [77].

CB2 receptoru ekspresija tiek pārregulēta mikroglijā, kas stimulēta ar pro-iekaisuma citokīniem [131], kas norāda uz CB2 nozīmīgu lomu neiroiekaisuma stāvokļu regulēšanā. Turklāt tika pierādīts, ka 2-AGun PEA ietekmē mikroglia šūnas un samazina bojāto neironsistēmu skaitu pēc eksitotoksiskiem bojājumiem organotipiskās hipokampu šķēles kultūrās.

2-Ir pierādīts, ka AG aktivizēja patoloģisku kanabidiola (ABN-CBD) receptoru un PEA, kas mediē neiroprotekciju, izmantojot PPAR- [132]. Ir arī pierādīts, ka CB2 agonists AM1241 mazina mikrogliaaktivāciju, samazinot inducējamās slāpekļa oksīda sintāzes ekspresiju un mainot to fenotipu no M1 uz M2 [133].

Microglia pastāvīgi skenē savu vidi un, pateicoties ilgajiem procesiem, kas vērsti uz sinapsēm, var uzraudzīt sinapses funkcionālo stāvokli un reaģēt uz to.

Mikroglia veicina neironu ķēdes nobriešanu un ir iesaistīta gan sinapses indukcijā, gan eliminācijā.

Neiroiekaisuma laikā ilgstoša mikroglia šūnu aktivizēšana, kas piesaistīta bojājuma vietām, var saasināt neironu bojājumus. Paredzams, ka 2-AG, ko ražo pārmērīgi stimulēti neironi, izraisa mikroglia migrāciju [76] un proliferāciju [134].

6.2. Astrocīti

Astrocīti ir lielākā un visizplatītākā glia šūnu grupa CNS, un tiem ir būtiska loma CNS homeostāzes, sinaptiskās transmisijas un plastiskuma, kā arī neiroprotektīvas iedarbības regulēšanā. Glia reaģē uz neironu aktivitāti ar to iekšējās Ca2+ koncentrācijas paaugstināšanos, kas izraisa glia izcelsmes mediatoru atbrīvošanos.

Termins “trīspusējā sinapse” apzīmē divvirzienu saziņu starp astrocītiem un neironiem, kur blakus esošie astrocīti reaģē uz sinaptisko aktivitāti un, otrādi, regulē sinaptisko transmisiju un plastiskumu [135].

Perisinaptiskās Švana šūnas un sinaptiski saistītie astrocīti tiek uzskatīti par trīspusējo sinapses neatņemamiem modulējošiem elementiem. CB1 aktivācija astrocītos pastiprina Ca2+ pieplūdumu un veicina gliotransmiteru, piemēram, glutamāta (gliotransmisijas), izdalīšanos, kas modulē mērķa reakciju pirms un pēcsnapses laikā. vietnes [24].

Telpiskās darba atmiņas traucējumi un sinaptiskā spēka in vivo ilgstoša depresija (LTD) hipokampu CA3-CA1 sinapsēs, ko izraisa akūta eksogēno kanabinoīdu iedarbība, ir saistīta ar astrogliālā CB1 aktivāciju un ir saistīta ar astroglijas atkarību. Hippocampal LTD [136].

Tā kā astrocīti atrodas tuvu asinsvadiem un citām centrālās nervu sistēmas šūnām, piemēram, neironiem, mikroglijām un oligodendrocītiem, astrocītiem ir izšķiroša nozīme BBB uzturēšanā un caurlaidībā. Turklāt astrocīti ir iesaistīti iedzimtas imūnreakcijas modulēšanā, regulējot iekaisuma faktorus, piemēram, citokīnus, kemokīnus, komplementa fragmentus, reaktīvo skābekli vai reaktīvās slāpekļa sugas.

Tomēr disfunkcionāliem astrocitēmiem ir svarīga loma tādu neirodeģeneratīvu slimību kā AD un ALS rašanās gadījumā (apskatīts [137]). Astrocīti tiek aktivizēti vai atkārtoti aktivizēti dažādu patoloģisku stāvokļu, piemēram, insulta, traumu, audzēja augšanas un neirodeģeneratīvu slimību laikā. Pēc mikrogliju un makrofāgu M1/M2 fenotipu klasifikācijas neiroiekaisums var izraisīt divu veidu reaktīvus astrocītus, ko sauc par A1 un A2 [138].

A1 reaktīvā astrocitestā tiek pārregulēts pro-iekaisuma NF-κB ceļš, izraisot komplementa faktoru izdalīšanos [139], kas ir destruktīvi sinapsēm un neirotoksīnu un pro- un pretiekaisuma mediatoru, piemēram, PGD2, IFN-, TNF-, sekrēcijai. , IL-1- un TGF-, attiecīgi [140–142].

A2 reaktīvos astrocītos ir novērota pastiprināta STAT3 aktivitāte [143]. Turklāt A2 reaktīvie astrocīti var pārregulēt daudzus neirotrofiskus faktorus, piemēram, trombospondīnus [144] un no smadzenēs iegūto neirotrofisko faktoru (BDNF) [145,146], kas veicina neironu izdzīvošanu un augšanu vai sinaptisko atjaunošanos. Uzkrājošie pierādījumi apstiprina astrocītu lomu. ECB avots.

Ir pierādīts, ka astrocīti spēj ražot 2-AG, reaģējot uz ATP [147], endotelīnu [148] un CB1 receptoru aktivāciju [75,149]. Turklāt ir apstiprināta AEA, homo-gamma-linolēnetanolamīda (HEA) un dokozatetraenoetanolamīda (DEA) sekrēcija ar aktivizētiem peles astrocītiem [75].

Jāatzīmē, ka ne tikai mikroglia kanabinoīdu receptoriem, bet arī astrogliālajiem CB1 un CB2 receptoriem ir izšķiroša loma reakcijā uz neiroiekaisumu [33]. AstroglialCB1 receptoru aktivizēšana aizsargā pret keramīdu izraisītu oksidatīvo stresu un apoptozi [150, 151], un šķiet, ka gan CB1, gan CB2 receptoru aktivizēšana novērš LPS izraisītu slāpekļa oksīda (NO) izdalīšanos kultivētos astrocītos [152].

Attiecīgi ir pierādīts, ka 2-AG saglabā glutamīna sintāzes ekspresiju astrocītos MAPK atkarīgā veidā un tādējādi aizsargā astrocītus no LPS iedarbības [153].

2-Šķiet, ka AG samazina arī hondroitīna sulfāta proteoglikāna astrocītu veidošanos, kas uzkrājas MS bojājumos un, domājams, ir saistīta ar nespēju atjaunoties, kavē oligodendrocītu prekursoru šūnu diferenciāciju un neironu augšanu [154].

Turklāt 2-AG aizsargā astrocītus, kas pakļauti skābekļa un glikozes trūkumam, bloķējot NDRG2 signālu pārraidi un STAT3 fosforilāciju [155]. Ir pierādīts, ka 2-AG un PEA mazina amiloīda izraisītu astrocītu aktivāciju un PEA palielina 2-AG veidošanos astrocītos [156–158]. PEA arī ierosināja uzlabot neironu izdzīvošanu, iespējams, novēršot reaktīvo astrogliozi [159, 160].

Šķiet, ka PEA un OEA izraisītā astrocītu aktivācijas inhibīcija ir saistīta ar PPAR- [161, 162]. Turklāt ir pierādīts, ka AEA izraisa glutamāta izdalīšanos, aktivizējot astrocītiskus CB1 receptorus žurkām kodola kodolā [163].

Astrocīti, kas izolēti no pelēm ar akūtu eksperimentālu autoimūnu encefalomielītu (EAE), samazināja visus ar endokannabinoīdu metabolismu saistītos gēnus, izņemot Faah, kas saglabājās hroniskas slimības gadījumā un bija saistīts ar samazinātu Cnr1 transkripta līmeni gan akūtā, gan atveseļošanās fāzē [164].

Šķiet, ka astrocītiskais un neironālais MAGL ir atbildīgs par 2-AG pārvēršanu prostaglandīnos un tādējādi aizsargā nervu sistēmu no pārmērīgas CB1 receptoru aktivācijas [165].

6.3. Citokīni, kas saistīti ar neironu iekaisumu

Papildus mikroglijām un astrocītiem endotēlija šūnas un citas glia šūnas var ražot citokīnus un kemokīnus. Bieži sastopami citokīni, kas tiek ražoti, reaģējot uz smadzeņu traumu vai neirodeģeneratīvu slimību laikā, kas var izraisīt neironu citotoksicitāti, ir IL-6, IL-1 un TNF- [166]. Turklāt šo citokīnu ilgstoša izdalīšanās noved pie apdraudēta BBB [167].

Pēc tam perifērās imūnās šūnas, piemēram, makrofāgi, neitrofīli, monocīti, T šūnas un B šūnas, var migrēt smadzenēs. Šis process pastiprina un veicina hronisku neiroiekaisumu un neirodeģenerāciju.

Piemēram, pēc traumatiskas smadzeņu traumas IL-1 izraisa neironu apoptozi, BBB sadalīšanos un imūno šūnu piesaisti, kā arī pro-iekaisuma mediatoru veidošanos [168]. Turklāt muguras smadzeņu traumas laikā tiek izdalīti pro-iekaisuma mediatori, tostarp IL-1, inducējamā slāpekļa oksīda sintāze (iNOS), IFN-, IL-6, IL-23 un TNF- seko lokālo mikrogliju aktivizēšana un dažādu imūnšūnu, piemēram, naivu kaulu smadzeņu makrofāgu, piesaiste [169].

Pēc infiltrācijas ievainotajā vietā makrofāgi pakļauti gofenotipa pārejai no M2 fenotipa uz M1- līdzīgu fenotipu. Jāatzīmē, ka normāla novecošanās bieži ir saistīta ar palielinātu aktivēto mikrogliju skaitu smadzenēs, kas ir iesaistīti izmainītos sinaptiskās plastiskuma mehānismos hipokampā, tostarp LTP, un tādējādi samazina atmiņas veiktspēju [170].

Turklāt novecojušās smadzenes uzrāda homeostatisku nelīdzsvarotību starp pretiekaisuma un pretiekaisuma citokīniem, palielinot neirodeģeneratīvo slimību, piemēram, AD, risku.

Lai gan pro-iekaisuma citokīni var izraisīt šūnu nāvi un audu bojājumus, tie ir iesaistīti arī audu atjaunošanā [171]. Piemēram, TNF izraisa neirotoksicitāti agrīnā stadijā, bet veicina audu augšanu vēlākos neiroiekaisuma posmos.

Vairāki pētījumi ir uzsvēruši ECS regulējošo ietekmi uz neiroinflammatoriskajiem apstākļiem, modulējot citokīnu veidošanos. Piemēram, tika pierādīts, ka 2-AG novērš pārmērīgu TNF-, IL-1 un iNOS ekspresiju SO2- izraisīta smadzeņu iekaisuma peles modelī [172].

MAGL deficīts, kas izraisa paaugstinātu 2-AG līmeni, samazināja arī smadzeņu PGE2 un pro-iekaisuma citokīnu līmeni pēc perifērās LPS ievadīšanas pelēm [173].

Selektīva farmakoloģiskā ABHD6 inhibīcija samazināja citokīnu un ķemokīnu veidošanos neiropātisko sāpju peļu modelī [174], un MAGL inhibitors CPD-4645 ievērojami samazināja IL-1 un IL-6 smadzeņu līmeni pēc sistēmiskas LPS iedarbības [ 175].

FAAH inhibitors URB597 mazināja paaugstinātu TNF- un IL-1 līmeni gados vecāku peļu hipokampos [176] un samazināja Iba-1, TNF-, IL-6 un monocītu ķīmijatraktantu proteīnu{{ 7}} (MCP-1) ​​līmenis etanola iedarbībai pakļauto vielu hipokampā [177].

FAAH inhibitors PF3845 paaugstināja AEA, OEA un PEA līmeni žurku frontālajā garozā un hipokampā [178]. Turklāt šis FAAH substrāta līmeņa pieaugums bija saistīts ar spēcīgu TNF-, IL-6 un IL-1 līmeņa pazemināšanos prefrontālajā garozā.

Ir pierādīts, ka PEA samazina pro-iekaisuma citokīnus pēc traumatiskas muguras smadzeņu [179] un smadzeņu traumas [180,181] sēžas nerva saspiešanas modelī [182], Parkinsona slimības modeļos [183,184] un MS pacientiem [185]. Turklāt OEA ievadīšana ievērojami samazināja TNF līmeni plazmā un smadzenēs pēc LPS lietošanas [186], un nesen tika pierādīts, ka SEA nomāc paaugstinātu TNF- un TGF- 1 līmeni ar LPS inficētu peļu prefronta garozā [47].CB2 receptoru agonisms. Ir pierādīts, ka tas samazina pro-iekaisuma citokīnu līmeni smadzenēs, ko izraisa LPS lietošana [187], intracerebrāli asiņošana [188] vai operācija [189], kā arī PD modelī [190].

Tajā pašā laikā CB1 receptoru apgrieztais agonists SR141716A (rimonabants) un CB2 receptoru antagonists SR144528 ievērojami samazināja LPS izraisīto IL-1 veidošanos smadzenēs [191], turpretim tika pierādīts, ka SR141716A palielina iekaisuma izraisītāju citokīnus. [192]. SR141716A neiroprotektīvā iedarbība tika parādīta tīklenes deģenerācijas modelī [193] un pastāvīgā fototrombotiskā smadzeņu išēmijā [194].

Šie atklājumi liecina, ka manipulācijām ar CB1 vai CB2 receptoriem var būt terapeitiska vērtība neiroiekaisuma gadījumā; tomēr ECS sarežģītības dēļ šī koncepcija joprojām ir rūpīgi jāapsver.

For more information:1950477648nn@gmail.com