Ceļš uz progresu ar vecumu saistītu neirodeģeneratīvo slimību preklīniskajos pētījumos: perspektīva uz grauzējiem un no HiPSC iegūtiem modeļiem 6. daļa

Novecošanas modelēšana "traukā"

Ar vecumu saistītu morfoloģisko un funkcionālo šūnu parakstu ierosināšana. Lai gan neiro-attīstības traucējumu (piemēram, spinalmuskulārās atrofijas, primārā herpes simplex encefalīta) modelēšana ar hiPSC ir bijusi veiksmīga, ir daudz grūtāk precīzi apkopot ar vecumu saistītu NDD, piemēram, AD un PD, slimības fenotipus.

Encefalīts ir izplatīta slimība, kas ietekmē cilvēka smadzenes un smagos gadījumos var izraisīt pat nāvi. Encefalīts var ārkārtīgi negatīvi ietekmēt daudzas cilvēka ķermeņa sistēmas, piemēram, nervu un elpošanas sistēmas. Tomēr ietekme uz atmiņu ir divvirzienu.

Encefalīts var ietekmēt cilvēka ķermeņa atmiņu. Daži pacienti zaudē daudz atmiņas, ja stāvoklis ir nopietns. Tas ir tāpēc, ka encefalīts izraisa cilvēka smadzeņu bojājumus, kā rezultātā rodas problēmas ar signālu pārraidi un uztveršanu. Tas var izraisīt īstermiņa un ilgtermiņa atmiņas problēmas, kas ir atkarīgas no smadzeņu bojājuma pakāpes.

Tomēr encefalīta ārstēšanas laikā cilvēka ķermeņa atmiņa lēnām atjaunosies. Tas tādēļ, ka ārstniecības procesa laikā ārsti pacientiem izsniegs dažas īpašas zāles, lai pakāpeniski atjaunotu nervu šūnu veselību, tādējādi uzlabojot cilvēka ķermeņa atmiņu.

Šis ir arī atgādinājums, ka dažiem cilvēkiem, kuriem ir nosliece uz encefalītu, ir ļoti svarīgi arī atpūsties un stiprināt imūnsistēmu, kas var palīdzēt izvairīties no encefalīta briesmām. Piemēram, piedalieties veselīgākās aktivitātēs, izvairieties no ilgas nakts miega un ēdiet vairāk barojošu pārtiku.

Īsāk sakot, lai gan encefalīts ietekmēs cilvēka ķermeņa atmiņu, šī ietekme tiks mazināta ārstēšanas gaitā. Pareiza saskarsme ar slimību, veselīga dzīvesveida saglabāšana un aktīva tās ārstēšana var likt mums dzīvot pozitīvāk, lolot dzīvi un laimīgi pavadīt katru dienu. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tā var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt papildinājumus, lai uzlabotu atmiņu

Somatisko šūnu pārprogrammēšana, lai radītu hiPSC, izdzēš donoru šūnu molekulārā vecuma parakstus un atjauno tos augļa attīstības stadijās. 2 219 220 Tādējādi šajā jomā ir izstrādātas dažādas izgudrojuma stratēģijas, lai paātrinātu šūnu novecošanos un/vai nobriešanu kā līdzekli, lai pārvarētu. šis ierobežojums, tostarp ar novecošanu saistītu proteīnu, piemēram, progerīna, ārpusdzemdes pārmērīga ekspresija,221 izraisīta mākslīga telomēru saīsināšana,222 un dažādu toksīnu iedarbība, kas izraisa mitohondriju disfunkciju un oksidatīvo stresu.223,224CibaFalek laboratorija ir izstrādājusi citu stratēģiju novecošanās ierosināšanai144 un nodarbinātība. daudzkārtēja NPC pāreja, lai imitētu dabiskos novecošanas procesus.

Šī stratēģija ir pievilcīga alternatīva salīdzinājumā ar iepriekšējām iepriekš aprakstītajām metodēm, jo ​​tā samazina iespējamos mākslīgos fenotipus, kas ir toksīnu iedarbības vai ārpusdzemdes izpausmes sekas, un ir balstīta uz dabiskāku procesu, lai izraisītu novecošanos NDD šūnu modeļos. Somatiskās šūnas līdz neironu modeļiem.

Alternatīvi, tika izstrādātas metodes, kas pazīstamas kā "izcelsmes/tiešā konversija" vai "transdiferenciācija", lai saglabātu donora vecumu un saglabātu "novecojušos" molekulāros parakstus.

Šīs pieejas pamatā ir cilvēka somatisko šūnu, piemēram, fibroblastu, tieša pārprogrammēšana neironos, nodrošinot dažādus šūnu līnijai raksturīgus transkripcijas faktorus bez starpposma dediferenciācijas stadijas hiPSC.225–227 Piemērs ir DA izraisītu šūnu ģenerēšana. neironus (iNs) tieši no peles embriju fibroblastiem228 un cilvēka astrocītiem229 kā līdzekli piemērotākas modeļa sistēmas izveidei, lai pētītu ar vecumu saistītu cilvēka neirodeģenerāciju.

Patiešām, šīs metodes ļauj saglabāt novecošanās ietekmi uz genomu. Galu galā būtu jāapsver vadlīnijas, lai novērstu ar hiPSC darbu saistītos bioloģiskos un tehniskos ierobežojumus, jo īpaši atšķirības starp hiPSC donoriem, atvasinātās kultūras tīrības autentifikāciju un ģenētisko stabilitāti. lai kontrolētu mainīgumu hiPSC atvasinātajos modeļos un nodrošinātu stabilus rezultātus un augstu reproducējamības pakāpi.

Nākotnes virzieni hiPSC lietojumos NDD personalizētās medicīnas un zāļu skrīninga kontekstā

AD un PD uzrāda lielu simptomu mainīgumu un neviendabīgumu; tādējādi katra no šīm patoloģijām var būt apakštipu slimību grupa, 230 231 ir kritisks apsvērums klīnisko pētījumu plānošanā, progresējot iespējamās DMT zāļu izstrādes cauruļvadā.

Kondo et al.232 parādīja, ka hiPSC, kas iegūti no fAD un sAD pacientiem, uzrādīja atšķirīgu zāļu reakciju uz ārstēšanu ar dokozaheksaēnskābi (DHA), zālēm, kas iepriekš klīniskajos AD pētījumos bija neveiksmīgas.

Šie dati liecina par dažādiem AD apakštipiem, kuriem ir atšķirīga klīniska reakcija uz ārstēšanu. Tādējādi ir nepieciešams stratificēt pētījuma dalībniekus, lai gūtu labumu klīniskajos pētījumos, kas nozīmē, ka vairākas terapijas, kas klīniskajos pētījumos bija neveiksmīgas, joprojām var būt efektīvas noteiktos definētos AD apakštipos.

Pašreizējo preklīnisko modeļu uzlabošana veicinās precīzu esošo un jauno zāļu novērtēšanu, definējot labākus iznākuma pasākumus un/vai atbilstošas ​​pacientu grupas.

Kondo et al.232 tālāk demonstrēja hiPSC atvasinātu AD modeļu lietderību iespējamo terapeitisko savienojumu paneļa augstas caurlaidības skrīningam, izmantojot iepriekš noteiktus slimības fenotipus kā iznākuma pasākumus, proti, spēju samazināt Ab42:Ab40 attiecību neironos, kas iegūti no 13. AD pacienta hiPSC līnijas.

Seši svina savienojumi spēja ievērojami samazināt neironu Ab42:Ab40; tomēr viens no savienojumiem, kas satur kromolīna, topiramāta un bromokriptīna "kokteili", šo slimību izglāba tikai hiPSC neironu fenotipā, kas iegūti no fAD pacientiem.232 Pacientu ģenētiskā uzņēmība pret dažādiem vides faktoriem ir pētīta arī no hiPSC atvasinātos PD modeļos. apgriezts ar GT,174,233, kas nodrošina koncepcijas apstiprinājumu personalizētai pieejai terapeitiskai intervencei.

Kopumā hiPSC tehnoloģijas turpmāka attīstība galu galā var ļaut pētniekiem stratificēt pacientus, pamatojoties uz specifisku riska faktoru ģenētisko fonu, lai novērtētu ģenētisko apakšpopulāciju atšķirīgo reakciju uz ārstēšanu.

Reģeneratīvās pieejas neirodeģenerācijai

Smadzeņu neironu spēja atjaunoties, reaģējot uz traumu, ir minimāla; ar pieaugušo neiroģenēzi, kas aprobežojas ar dažiem atsevišķiem smadzeņu reģioniem un slimībām, kurām raksturīga hroniska neirodeģenerācija, piemēram, AD un PD, no tā izrietošie kognitīvie un uzvedības traucējumi ir neatgriezeniski.

Aizraujošākie ceļi, kas rodas no hiPSC tehnoloģijas, ir audu inženierijas stratēģijas, kuru mērķis ir atjaunot zaudētos neironu audus, transplantējot hiPSC.

Šīs revolucionārās terapeitiskās stratēģijas izmanto hiPSC spēju diferencēt vairākās nervu un glia šūnu apakšklasēs. Tā kā hiPSC transplantācijas koncepcija, lai stimulētu audu reģenerāciju, joprojām ir agrīnā stadijā, tā ir strauji attīstās joma, un jaunākie pierādījumi liecina, ka transplantācija hiPSC un ESC var būt noderīgi vairāku slimību gadījumā, tostarp ar vecumu saistītu makulas deģenerāciju234 235 un muguras smadzeņu bojājumus.236

Šeit ir nozīmīgāks fakts, ka nesenais klīniskais pētījums, ko veica Song et al.,237 un kurā bija iekļauta autologu hiPSC atvasinātu DA neironu transplantācija PD pacientiem, pirmo reizi ir efektīvi atjaunojis motora deficītu. Šis revolucionārais pētījums sniedz pierādījumu koncepcijai, ka šādas uz hiPSC balstītas transplantācijas metodes nodrošina perfektu platformu veiksmīgai reģeneratīvai terapijai NDD.

Tomēr ir svarīgi atzīt, ka hiPSC transplantācija ir saistīta ar dažādiem izaicinājumiem, tostarp audzēja rašanās risku un pacienta transplantāta atgrūšanu.238 239 Lai mazinātu šo šķērsli, pašlaik tiek izstrādātas dažādas imūnsistēmas izvairīšanās stratēģijas imūnās atgrūšanas pārvarēšanai.240 241

Apvienojumā ar to pašatjaunojošajām īpašībām hiPSC piemīt daudzas ļoti vēlamas iezīmes personalizētai reģeneratīvajai medicīnai, un tās padara to par ideālu kandidātu uz reģenerāciju balstītai terapijai CNS traucējumu gadījumā.242–245 HiPSC transplantācija paver terapeitiskas stratēģijas, lai risinātu ne tikai zaudēto audu atgūšanu. bet arī nepieciešamība pēc DMT, izmantojot ģenētiski koriģētas šūnas.

No pacientiem iegūtie hiPSC var tikt pakļauti gēnu modificēšanai in vitro, piemēram, izmantojot CRISPR-Cas9 tehnoloģiju, lai mērķtiecīgi koriģētu mutācijas gēnu.

Pēc tam ģenētiski koriģētās šūnas varēja aizstāt klīniskajā pacientā. Šādas DNS modificējošas konstrukcijas ideālā gadījumā paliktu epizomālas un būtu pašinaktivējošas līdz brīdim, kad audi tika transplantēti pacientam, lai samazinātu ārpusmērķa efektu iespējamību.

Ceļvedis jaunu izmeklēšanas produktu (IP) iesniegšanai PD un AD ārstēšanai

Pārskats par pašreizējo IP izstrādes cauruļvadu

Jaunu PD un AD terapijas preklīniskie pētījumi ir svarīgi IP izstrādes procesā. Visaptverošas preklīniskās programmas šūnu terapijai un GT IP (CGTIP) mērķi ir šādi: (1) bioloģiskās ticamības noteikšana (mērķa atlase); (2) bioloģiski aktīvo devu līmeņu noteikšana (svina savienojuma izstrāde un optimizācija); (3) potenciālā sākuma devas līmeņa, devas palielināšanas grafika un dozēšanas režīma izvēle klīniskajiem pētījumiem; un (4) CGT-IP ierosinātā klīniskā ievadīšanas ceļa (ROA) iespējamības un saprātīgas drošības noteikšana.

Šie soļi ir ļoti svarīgi, lai sagatavotu produktus izmeklēšanas jaunu zāļu (IND) pieteikumam un bioloģiskās licences pieteikuma (BLA) iesniegšanai. (1) zema mērķa iesaistīšanās un efektivitāte un (4) neapmierinošs drošības profils ir vieni no biežākajiem PD un AD terapijas CGT-IP neveiksmju iemesliem (2. attēls).

Turklāt nesen veiktais retrospektīvais pārskats par aizkavētu vai atteiktu FDA jaunu ārstniecības iestāžu apstiprinājumu laikposmā no 2000. līdz 2012. gadam liecina, ka nepilnīgs mērķa efektivitātes formulējums un zāļu drošuma profila noteikšana ir galvenie faktori, kas ir pamatā neveiksmīgām zāļu izstrādes programmām NDD, ieskaitot AD un PD.246

Šis pētījums arī norādīja uz bažām par samērā zemo translējamību, pārejot no preklīniskajiem pētījumiem ar dzīvniekiem uz klīniskiem pētījumiem ar cilvēkiem. Ir svarīgi atzīmēt, ka FDA labi apzinās šos trūkumus. FDA nesen izstrādāja vadlīnijas, kas iesaka samazināt dzīvnieku izmantošanu IP validācijai. Piemēram, klīniskā produkta zemas saderības ar sugām kontekstā FDA atļauj testēt alternatīvas validācijas sistēmas ar pierādītām analogām un piemērotām īpašībām.

Šajā pārskatā aprakstītās AD un PD pacientu izcelsmes hiPSC un saistīto platformu parādīšanās varētu nodrošināt šādu alternatīvu eksperimentālu sistēmu iespējamo CGT-IP izstrādei. Saskaņā ar šiem ieteikumiem in vitro balstītu pētījumu veikšana, kas aptver drošības noteikšanu, devu optimizāciju, funkcionālos testus. , imūnfenotipēšana, morfoloģiskais novērtējums, agrīnās toksikoloģijas dati, farmakokinētika un IP farmakodinamika var atbilst FDA prasībām, lai noteiktu produkta bioloģisko nozīmīgumu.

Turklāt, izmantojot in vitro pētījumus, hiPSC galvenokārt būtu noderīgi, lai identificētu iespējamās drošības problēmas un pētāmo CGT-IP darbības mehānismu (MOA). Šie apsvērumi ir labi saskaņoti ar FDA vadlīnijām, kas iesaka iekļaut "3R" principus, lai izstrādātu testēšanas metožu protokolus, kas veicina dzīvnieku izmantošanas samazināšanu, uzlabošanu un aizstāšanu, kā turpinājumu piemērojamajiem Dzīvnieku labturības likuma grozījumu noteikumiem. 1976 (7 USC2131 et seq.).

Dzīvnieku režīmu aizstāšanas koncepcija atbalsta AD un PD in vitro modelēšanas programmu lietderību. Šo centienu piemērotība būtu jāapsver plašāk, novērtējot "pārbīdes efektu", ja tāds ir, attiecībā uz preklīniskās testēšanas programmas spēju nodrošināt nepieciešamos datus par CGT-IP produkta drošību un darbību.

Iepriekš minētā diskusija liecina par iespēju izveidot agrīnu terapeitiskās programmas portfeli IND progresēšanai, izmantojot galvenokārt in vitro testēšanu un validāciju, jo īpaši preklīniskās pārbaudes kontekstā, kā arī 1.a fāzes klīniskā izmēģinājuma kontrolpunktu (2. attēls). Turklāt uzlabotas analīzes, tostarp devas ierobežošanas drošības un toksicitātes novērtējumi, iespējams, vismaz daļēji varētu balstīties uz in vitro mērījumiem.

Šie jaunie klīniski nozīmīgie drošības, farmakokinētikas, farmakodinamikas, panesamības un biomarķiera dati pēc tam informēs turpmākos klīniskos lēmumus par jauniem IP. Tādējādi nepieciešamo pētījumu veikšana ar dzīvniekiem, lai risinātu visas neatrisinātās problēmas, būtu jāapsver tikai pēc tam, kad CGT-IP produkta izstrāde virzās uz vēlākas fāzes preklīnisko pētījumu.

Piemēram, ja notiek ražošanas/formulācijas izmaiņas tā, ka vēlākās fāzes CGT produkta salīdzināmība ar agrīnā fāzē lietoto produktu (pārbaudīts in vitro), var būt nepieciešami papildu in vivopreklīniskie pētījumi, lai apvienotu abus produktus. Šādi savienojošie pētījumi ļauj savākt datus ar agrīnās fāzes produktu, lai atbalstītu vēlākās fāzes izstrādi vai licencēšanu.

Tāpēc mēs iesakām pirms galīgo preklīnisko pētījumu uzsākšanas ar dzīvniekiem veikt in vitro pētījumus, lai identificētu iespējamās drošības problēmas un pētāmā CGT-IP produkta MOA (2. attēls).

Ņemot to vērā, mēs iesakām papildināt in vitro pētījumus ar produkta fizioloģisko un funkcionālo fenotipu daudzuma novērtējumiem pēc in vivo ievadīšanas. Novērtējumos īpaši pārbaudīs standarta slimību fenotipu uzlabošanos, kas noteikta uz hiPSC balstītos slimību modeļos, kā parādīts iepriekš.140,174,193,233

Attiecīgi pirmsklīniskās testēšanas programmā jāiekļauj pakāpeniska, daudzfaktoru pieeja, lai panāktu izpratni par pētāmā CGT produkta lietošanas bioloģisko ticamību paredzētajās AD un PD pacientu populācijās. Lai izdalītu GT produkta sertificēšanas procesu IND iesniegšanai, mēs iesakām sazināties ar FDA jau produkta izstrādes agrīnajos posmos, izmantojot mehānismu pirms IND, kas ir nesaistoša, neformāla diskusija starp recenzentiem no Farmakoloģijas/Toksikoloģijas. Organizācijas filiāle un izmeklētājs.

Bioloģiskās novērtēšanas un pētniecības centra (CBER)/Šūnu, audu un gēnu terapijas biroja (OCTGT) sniegtie padomi būtu ārkārtīgi vērtīgi, lai ņemtu vērā, sagatavojot galīgos preklīnisko pētījumu galīgos protokolus, kā arī sagatavojot dažādas informatīvā dokumenta sadaļas. pirms IND sanāksme.

Dzīvnieku sugām, kas atlasītas bioaktivitātes un drošības novērtējumam, ir jāuzrāda abioloģiska reakcija uz pētāmo CGT produktu, kas ir līdzīga tai, kāda tiek gaidīta cilvēkiem, lai iegūtu datus, kas būtu nepieciešami klīniskā izmēģinājuma izstrādei.

Apsvērumi, lai noteiktu attiecīgās sugas, ir šādi: (1) fizioloģijas un anatomijas salīdzināmība ar cilvēku; (2) pieļaujamība/jutība pret GT vīrusu vai mikrobu vektoru izraisītu infekciju un to replikāciju; (3) imunolerance pret cilvēka CGT produktu vai cilvēka transgēnu, kas izteikts ar GT produktu; un (4) plānotās klīniskās piegādes sistēmas/procedūras izmantošanas iespējamību.

Noslēdzošās piezīmes

Klīniski efektīvu DMT meklējumi ar vecumu saistītiem NDD, piemēram, AD un PD, ir piedzīvojuši ievērojamu neveiksmi, neskatoties uz vairāk nekā 40 gadu pētījumiem. Vairāki faktori ir atbildīgi par AD un PD DMT trūkumu, un neatbilstoši preklīniskie slimību modeļi ir galvenais ierobežojums.

Tomēr iespējamo DMT kandidātu klīniskos izmēģinājumus nevar apturēt, gaidot "ideālu" NDD modeli. Pašreizējie IND noteikumi varētu kavēt pašreizējos un turpmākos pētījumus par NDD ārstēšanu, pārmērīgi paļaujoties uz datiem, kas iegūti no neatbilstošiem dzīvnieku modeļiem, vēl vairāk palēninot virzību uz DMT sasniegšanu.

Līdz ar pacientu izcelsmes hiPSC parādīšanos šī joma iegāja jaunā ērā NDD pētījumos, ļaujot veikt preklīniskos izmeklējumus katra pacienta ģenētiskā fona kontekstā, kas ir galvenais DMT attīstībā sarežģītām ģenētiskām slimībām. Pārī ar jaunām gēnu rediģēšanas un piegādes metodēm hiPSC ir jauns un daudzsološs preklīnisks rīku komplekts, kas atvieglo slimību modelēšanu un zāļu atklāšanu.

Secinājums, lai gan grauzēju modeļu lietderība ir vērtīga vairākos preklīniskās novērtēšanas aspektos, piemēram, drošības profilēšanas, sistēmiskās bioaktivitātes un funkcionālo rezultātu novērtēšanā, mums ir (1) jāatzīst no hiPSC radīto NDD modeļu priekšrocības un jāapsver to lietderība kā papildu līdzeklis. platforma terapeitiskās efektivitātes novērtēšanai preklīniskajos pētījumos, (2) darbs, lai uzlabotu pašreizējos uz dzīvniekiem un šūnām balstītus modeļus un pielāgotus modeļus, kas būs izmantojami precīzās medicīnas terapijas novērtēšanai, un (3) definētu terapeitiskās iejaukšanās izmērāmos ārstēšanas rezultātus un attiecīgi , izvēlieties piemērotāko modeļa sistēmu/-as.

PAPILDU INFORMĀCIJA

Papildinformāciju var atrast tiešsaistē vietnēhttps://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001.

ATSAUCES

1. Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T. un Prina, M. (2015). World Alzheimer Report 2015 The Global Impact of Demence Izplatības, sastopamības, izmaksu un tendenču analīze (Starptautiskā Alcheimera slimība).

2. Marejs, CJL, Voss, T. un Lopess, A.; GBD 2015 Slimību un traumu sastopamības un izplatības līdzstrādnieki (2016). Globālā, reģionālā un nacionālā saslimstība, izplatība un nodzīvotie gadi ar invaliditāti saistībā ar 310 slimībām un ievainojumiem, 1990-2015: sistemātiska analīze 2015. gada globālā slimību sloga pētījumam. Lancet 388, 1545–1602.

3. Qiu, C., Kivipelto, M. un von Strauss, E. (2009). Alcheimera slimības epidemioloģija: rašanās, noteicošie faktori un iejaukšanās stratēģijas. Dialogi Clin.Neurosci. 11, 111–128.

4. Levy, G. (2007). Parkinsona slimības saistība ar novecošanos. Arch. Neirol. 64,1242–1246.

5. Hebert, LE, Weuve, J., Scherr, PA un Evans, DA (2013). Alcheimera slimība Amerikas Savienotajās Valstīs (2010-2050) tika aprēķināta, izmantojot 2010. gada tautas skaitīšanu. Neiroloģija 80, 1778–1783.

6. Alcheimera asociācija (2020). 2020. gada Alcheimera slimības fakti un skaitļi.Alcheimera vājprāts. 16, 391–460.

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L., Liu, Z. un Prince, M. (2017). Pasaules demences izmaksas 2015. gadā un salīdzinājumi ar 2010. gadu. Alcheimera slimība. 13, 1.–7.

8. Cummings, JL, Morstorf, T. un Zhong, K. (2014). Alcheimera slimības zāļu izstrādes cauruļvads: maz kandidātu, biežas neveiksmes. Alcheimera Res. Tur. 6, 37.

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S. un Le, W. (2016). Pašreizējās Parkinsona slimības farmaceitiskās ārstēšanas un alternatīvās terapijas. Curr. Neirofarmakols. 14, 339–355.

10. Stokers, TB (2018). Parkinsona slimība: patoģenēze un klīniskie aspekti., JCGreenland, ed. (Kodona publikācijas). https://doi.org/10.15586/codonpublications. Parkinsona slimība.2018.

11. Hung, SY un Fu, WM (2017). Zāļu kandidāti Alcheimera slimības klīniskajos pētījumos. J. Biomed. Sci. 24, 47.

12. Lang, AE, un Espay, AJ (2018). Parkinsona slimības modifikācijas: pašreizējās pieejas, izaicinājumi un nākotnes apsvērumi. Pirmd. Traucējumi. 33 660–677.

For more information:1950477648nn@gmail.com