Jauns ieskats podocītu imūnfunkcijās: komplementa loma

Abstrakts

Podocīti ir diferencētas epitēlija šūnas, kurām ir būtiska loma glomerulārās filtrācijas barjeras (GFB) normālas darbības nodrošināšanā. Papildus adhezīvajām īpašībām, saglabājot filtrācijas barjeras integritāti, tām ir arī citas funkcijas, piemēram, glomerulārās bazālās membrānas (GBM) komponentu sintēze, asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) ražošana, iekaisuma proteīnu izdalīšanās, un komplementa komponentu izteiksme. Tie piedalās arī glomerulārā šķērsruna pa vairākiem signalizācijas ceļiem, tostarp endotelīnu -1, VEGF, transformējošo augšanas faktoru (TGF), kaulu morfoģenētisko proteīnu 7 (BMP-7), latento transformējošo augšanas faktoru saistošo proteīnu 1. (LTBP1) un ārpusšūnu pūslīši. Pieaugošā literatūra liecina, ka podocītiem ir daudzas iedzimtas un adaptīvās imunitātes īpašības, kas atbalsta daudzfunkcionālu lomu veselīga glomerula nodrošināšanā. Tā rezultātā tiek uzskatīts, ka "imūno podocītu" disfunkcija ir iesaistīta vairāku glomerulāro slimību, ko dēvē par "podocitopātijām", patoģenēzē. Vairāki faktori, piemēram, mehāniskie, oksidatīvie un/vai imunoloģiskie stresori, var izraisīt šūnu bojājumus.

Citanche tubulosa priekšrocības- stiprināt imūnsistēmu

Komplementa sistēma, kas ir daļa no iedzimtas un adaptīvās imunitātes, var arī definēt podocītu bojājumus ar vairākiem mehānismiem, piemēram, reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, citokīnu veidošanos un endoplazmatiskā tīkla stresu, kas galu galā ietekmē citoskeleta integritāti un pēc tam. podocītu atdalīšanās no GBM un proteīnūrijas sākums. Interesanti, ka tiek konstatēts, ka podocīti ir komplementa izraisītu bojājumu avots un mērķis. Podocīti ekspresē komplementa proteīnus, kas veicina lokālu komplementa aktivāciju. Tajā pašā laikā viņi paļaujas uz vairākiem aizsardzības mehānismiem, lai izvairītos no šī kaitējuma. Podocīti ekspresē komplementa faktoru H (CFH), kas ir viens no galvenajiem komplementa kaskādes regulatoriem, kā arī ar membrānu saistītus komplementa regulatorus, piemēram, CD46 vai membrānas kofaktora proteīnu (MCP), CD55 vai sabrukšanas paātrināšanas faktoru (DAF) un CD59 vai defensīns. Lai nodrošinātu podocītu homeostāzi un aizsardzību pret ievainojumiem, ir iesaistīti arī citi mehānismi, piemēram, autofagija vai uz aktīnu balstīta endocitoze. Šis pārskats sniegs pārskatu par podocītu imūnajām funkcijām un to reakciju uz imūnsistēmas izraisītiem bojājumiem, koncentrējoties uz patogēno saikni starp komplementa un podocītu bojājumiem.

cistanche papildinājuma priekšrocības - paaugstina imunitāti

Noklikšķiniet šeit, lai skatītu Cistanche Enhance Immunity produktus

【Jautājiet vairāk】 E-pasts:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Atslēgas vārdi Podocīts, Komplements, Imūnsistēma

Fons

Podocīti ir ļoti specializētas glomerulu epitēlija šūnas un ir galvenā GFB sastāvdaļa [1]. Tiem ir sarežģīta arhitektūra, tostarp liels šūnu korpuss, kas vērsts pret urīna telpu, un savstarpēji savienojošs paplašinājumu tīkls (primārie un sekundārie procesi), kas beidzas kā (terciārie) pēdas procesi GBM [2]. Normālu podocītu darbību nodrošina izsmalcināts aktīna citoskelets, kas galvenokārt lokalizēts pēdas procesos [3]. Podocītiem ir raksturīga ļoti sarežģīta arhitektūra, ko regulē vairāki proteīni, kas sagrupēti divās galvenajās podocītu struktūrās: šķēluma diafragma (SD) un fokālās adhēzijas (FA). SD ir unikāls ļoti specializēts šūnu–šūnu savienojums starp diviem podocītu pēdas procesiem (1. att.), ieskaitot galvenos proteīnus, piemēram, nefrīnu, podocīnu vai sinaptopodīnu [4, 5]. SD ir ne tikai izmēram selektīvs šķērslis, lai novērstu lielu makromolekulu filtrēšanu, bet arī signalizācijas platforma ar kritiskām funkcijām, piemēram, aktīna citoskeleta regulēšanu un signalizācijas ceļu ierosināšanu, lai modulētu pēdas procesu plastiskumu [6]. FA ir sarežģītas struktūras, kas spēj savienot pēdas procesu aktīna citoskeletu ar GBM, pateicoties diviem galvenajiem molekulārajiem komponentiem: integrīniem un GTPāzēm. Podocīti ne tikai veicina GFB, bet arī veic svarīgas funkcijas, piemēram, GBM sintēzi un labošanu (kopā ar endotēlija šūnām), VEGF un trombocītu izcelsmes augšanas faktora (PDGF) ražošanu [6–9]. Turklāt pieaugošā literatūra liecina, ka podocītiem ir daudzas funkcijas iedzimtajā un adaptīvajā imūnsistēmā [10–13]. Tie ekspresē citokīnu un ķemokīnu receptorus, lai reaģētu uz dažādiem šķīstošiem mediatoriem. Viņi arī spēj sintezēt iekaisuma mediatorus, piemēram, interleikīnu-1 (IL-1), kas var veicināt lokālu iekaisumu. Literatūrā iegūtie pierādījumi liecina par iespējamu lomu arī adaptīvajā imūnsistēmā, jo antigēnu prezentējošās šūnas (APC) ierosina specifiskas T-šūnu atbildes reakcijas, piemēram, dendrītiskās šūnas vai makrofāgi [14, 15]. Turklāt podocīti ekspresē vairākus komplementa komponentus, piemēram, 1. tipa (CR1) un 2. tipa (CR2) komplementa receptorus un komplementa regulatorus, piemēram, CD46, CD55 vai CD59, un tie var ražot komplementa proteīnus lokāli, ieskaitot komplementa komponentu 3 (C3) un CFH [16–18]. Tomēr podocītu ekspresēto vai izdalīto komplementa komponentu loma vietējās komplementa reakcijas regulēšanā nav pilnībā izprotama. Podocītu bojājumi ir iesaistīti vairāku glomerulāru slimību patofizioloģijā, piemēram, imūnkomplekss glomerulonefrīts, minimālu izmaiņu slimība (MCD), fokusa segmentālā glomeruloskleroze (FSGS) un sabrūkoša glomerulopātija [19, 20], un literatūras dati liecina, ka komplements. sistēma varētu būt primāra vai sekundāra, kas iesaistīta podocītu bojājumā [21–23].

1. att. Spraugas diafragmas galvenās sastāvdaļas un podocītu un endotēlija šūnu savstarpējā saruna veselos un bojātos podocītos. Podocītu spraugas diafragma, glomerulārā bazālā membrāna (GBM) un endotēlija šūnas ir galvenās glomerulārās filtrācijas barjeras sastāvdaļas. Podocītu izdzīšana/atslāņošanās, kas ir sekundāra mehāniskiem, oksidatīviem un/vai imunoloģiskiem izraisītājiem, raksturojas ar dūņu diafragmas integritātes zudumu, aktīna citoskeleta un fokālās adhēzijas pārtraukšanu, kā arī fizioloģiskās podocītu un endotēlija šūnu savstarpējās sarunas pārtraukšanu (punktētas bultiņas). ). Saīsinājumi: GBM, glomerulārā bazālā membrāna; Ang, angiopoetīns; ANGPTL, angiopoetīnam līdzīgs proteīns; IGF, insulīnam līdzīgais augšanas faktors; IGFBP-rP1, insulīnam līdzīgais augšanas faktoru saistošais proteīns, kas saistīts ar proteīnu 1; ET-1, endotelīns-1; HGF, hepatocītu augšanas faktors; IL-1, interleikīns-1; NO, slāpekļa oksīds; TNF-a, audzēja nekrozes faktors-a; VEGF, asinsvadu endotēlija augšanas faktors

Imūnais podocīts: iedzimtas un adaptīvās funkcijas

cistanche tubulosa-uzlabo imūnsistēmu

Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka podocīti spēlē lomu iedzimtajā imūnreakcijā, jo tie ekspresē Toll līdzīgu receptoru (TLR), īpaši TLR4, apakštipu, kas spēj atpazīt baktēriju lipopolisaharīdu (LPS). Šie receptori tiek pārregulēti krioglobulīniskā membranoproliferatīvā glomerulonefrīta dzīvnieku modeļos, un tie varētu būt starpnieks glomerulāros bojājumus, modulējot ķemokīnu ekspresiju [12]. TLR atrodas uz šūnu virsmas vai intracelulāri, un tos var ekspresēt dažāda veida šūnas, piemēram, dendritiskās šūnas, makrofāgi un monocīti, fibroblasti, B un T šūnas, kā arī endotēlija un epitēlija šūnas. Tiem ir būtiska loma ar patogēnu saistītu molekulāro modeļu atpazīšanā; jo īpaši šūnu virsmas TLR var galvenokārt atpazīt mikrobu membrānas komponentus, piemēram, LPS, lipīdus un proteīnus, savukārt intracelulārie TLR galvenokārt atpazīst baktēriju un vīrusu nukleīnskābes [24]. Turklāt TLR var aktivizēt endogēni ligandi, kas izdalās stresa vai audu traumu laikā, piemēram, karstuma šoka proteīni, mRNS un nekrotiskās atliekas [25]. Kultivētie cilvēka podocīti konstitutīvi ekspresē šūnu virsmas TLR (ti, TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 un 10) [26], kas liecina par iespējamu lomu aizsardzībā pret mikrobu aģentiem; tomēr ziņots par intracelulāro TLR apakštipa de novo ekspresiju arī pacientu ar glomerulāru slimību podocītos. Jo īpaši puromicīna aminonukleozīds (PAN), ko parasti izmanto, lai izraisītu neimūnu podocītu bojājumu in vitro, var pārregulēt TLR9 intracelulāro ekspresiju un aktivizēt NF-κB un p38 MAPK cilvēka nemirstīgos podocītos, izmantojot endogēno mtDNS kā TLR9 ligandu, lai atvieglotu podocītu [27 apoptozi. ]. Tas liecinātu par TLR divvērtīgu lomu podocītos, gan kā galvenajiem spēlētājiem, reaģējot uz svešiem patogēniem, gan podocītu bojājumu mediatoriem. Turklāt podocīti var ekspresēt MHC I un II klases gēnus [28, 29], kā arī B7-1 (vai CD80, kas iesaistīts T-šūnu aktivācijā) [15, 30] un FcRn (IgG un albumīna transporta receptoru). , ko izmanto podocīti, lai internalizētu IgG no GBM) [31, 32]. Jo īpaši MHC II klases ekspresija podocītos ir nepieciešama imūnsistēmas izraisītu nieru bojājumu attīstībai, jo podocītu MHC II prezentācija ir nepieciešama, lai izraisītu CD4+T-šūnu izraisītu glomerulāro slimību [14]. Tiek ziņots, ka šīs šūnas var darboties kā antigēnu prezentējošās šūnas (APC), jo tās var ekspresēt vairākus ar makrofāgiem saistītus marķierus [33, 34], un tās spēj apstrādāt antigēnus, lai ierosinātu specifiskas T-šūnu reakcijas [15], atbalstot to daudzfunkcionālo lomu glomerulāro slimību imunoloģiskajā patoģenēzē. Turklāt funkcionālo ķīmokīna receptoru (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 un CXCR5) ekspresija ir pierādīta kultivētos cilvēka podocītos [35, 36]. Ķīmokīni ir mazi ķīmiski pievilcīgi citokīni, ko izdala iedzimtas imūnās šūnas (ti, neitrofīli, eozinofīli, makrofāgi, dendrītiskās šūnas, dabiskās killer šūnas), kā arī endotēlija un epitēlija šūnas. Tam ir galvenā loma iekaisumos un imūno šūnu piesaistē, virzot cirkulējošos leikocītus uz iekaisuma vai bojājumu vietām [37, 38]. Tie arī veicina šūnu augšanu un audzēja angiogenēzi un spēj modulēt apoptozi, saistot ar G-proteīnu saistītus receptorus (GPCR) uz imūno šūnu virsmas. Ķīmokīna receptorus ekspresē leikocītos, kā arī šūnās, kas nav hemopoētiskas, piemēram, endotēlija un epitēlija šūnās [39].

CXCR1, CXCR3 un CXCR5 ķīmokīna receptori ir identificēti podocītos no nieru biopsijām pacientiem ar primāro membrānu nefropātiju (PMN), kamēr tie netika izteikti veselās nierēs. Huber et al. ierosināja, ka podocītu CXCR aktivācija var veicināt GFB traucējumus un proteīnūrijas rašanos PMN, hiperaktivējot NADPH oksidāzes un skābekļa radikāļu veidošanos [36]. Podocīti ir iesaistīti vairāku cilvēka glomerulopātiju iekaisuma reakcijā, par ko liecina to spēja ražot pro-iekaisuma citokīnus, piemēram, IL-1 un IL-1 [40, 41]. Ir ziņots, ka tie var ekspresēt iekaisuma komponentus, piemēram, NOD līdzīgu receptoru (NLR) ģimenes proteīnus, kas veicina iekaisuma reakciju vietējā nierēs primārās glomerulārās slimībās, piemēram, vilkēdes nefrīts (LN) [42]. Ir zināms arī, ka podocīti izdala un/vai ekspresē vairākus komplementa proteīnus un regulatorus, kas liecina par komplementa kaskādes lokālu aktivāciju. Kultivētos podocītos normālos fizioloģiskos apstākļos ar pastiprinātu komplementa lokālo sintēzi ir konstatēta komplementa gēnu, tostarp C1q, C1r, C2, C3, C3a receptoru (C3aR), C5a receptoru (C5aR), C7, CR1 un CR2, ekspresija. olbaltumvielas pēc podocītu bojājumiem [16, 17]. No otras puses, ir identificēti arī komplementa regulatori, gan ar membrānām saistītās (CD46, CD55, CD59), gan šķīstošās (CFI un CFH) formas. Jo īpaši podocīti var ekspresēt CFH lokāli, lai notīrītu subendoteliālo imūnkompleksu nogulsnes [43]. Fakts, ka podocīti spēj ražot komplementa komponentus, tostarp regulatorus, var būtiski ietekmēt podocitopātiju, kur komplementa sistēmai ir patogēna loma. Līdzsvars starp lokālā komplementa aktivāciju un regulēšanu ir svarīgs, lai uzturētu glomerulāro vidi, jo podocīti var kļūt gan par mērķi, gan par traumas avotu, veicinot lokālā komplementa aktivāciju un pastiprinot savus bojājumus [44, 45].

1. tabula (potenciālo un atzīto) podocītu imūno funkciju kopsavilkums

Podocītu galveno imūno funkciju kopsavilkums ir apkopots 1. tabulā.

Podocītu un komplementa sistēma

Komplementa sistēma, kas klasiski aprakstīta kā daļa no iedzimtas imūnsistēmas, patiešām ir funkcionāls tilts starp iedzimto un adaptīvo imunitāti. Tas sastāv no vairāk nekā 30 plazmas vai membrānas noenkurotiem proteīniem un regulatoriem, kuriem ir nozīme iekaisumā, opsonizācijā un patogēnu līzē, apoptotisko šūnu klīrensā un gan iedzimtās, gan adaptīvās imunitātes uzlabošanā [46–48]. To var aktivizēt trīs dažādi ceļi, klasiskais, lektīns un alternatīvais ceļš [49, 50], kurus stingri regulē vairāki komplementa komponenti, piemēram, ar membrānu saistītie proteīni CD46, CD55 un CD59 un šķīstošais CFH. , lai novērstu nekontrolētu komplementa hiperaktivāciju [51]. Visi trīs ceļi inducē proteolītisko kaskādi, kas noved pie kopīga termināla ceļa ar sekojošu membrānas uzbrukuma kompleksa (MAC) montāžu šūnu plazmas membrānā. Kad MAC ir ievietots lipīdu divslānī, tas veido stabilas poras ar ~ 10 nm diametru, radot vairākus intracelulārus signālus, kurus raksturo gan in vivo, gan in vitro modeļi, kā apkopots 2. tabulā [52].

Cistanche papildinājuma priekšrocības — kā stiprināt imūnsistēmu

Komplementa aktivācijas sublītiskā ietekme uz podocītiem

Mehāniskais, oksidatīvais un imunoloģiskais stress var izraisīt podocītu bojājumus un pēc tam ietekmēt glomerulārās barjeras integritāti. Papildinājuma aktivācija ar sublītisko MAC veidošanos uz podocītiem ir imunoloģiskā stresa piemērs, kas var izraisīt pakārtotus ceļus, tostarp proteīnu kināzes, lipīdu metabolismu, citokīnu veidošanos, ROS veidošanos, augšanas faktora signālu pārnešanu, endoplazmatiskā retikulāta stresu un ubikvitīna-proteasomu sistēmu, galu galā. izraisot podocītu aktīna citoskeleta darbības traucējumus un sekojošu šūnu atslāņošanos [53]. Sīkāk, pierādījumi liecina, ka sublītisks MAC daudzums uz podocītu virsmas var izraisīt kalcija pieplūdumu caur membrānas porām, kā arī kalcija izdalīšanos no intracelulārajām krātuvēm, galu galā palielinot intracelulāro kalciju, kas var aktivizēt vairākus ceļus, piemēram, proteīnu. kināzes signalizācija un jo īpaši proteīna kināzes C (PKC), kas ir atbildīgas par membrānas vezikulāciju un MAC kanālu internalizāciju [52, 54–57], kā liecina MAC endocitozes samazināšana, inhibējot PKC ceļu [58]. Ir labi zināms, ka Ca2+ signalizāciju veselos podocītos galvenokārt mediē angiotenzīns II un TRPC5 un 6 (neselektīvi katjonu kanāli, lejpus angiotenzīna II signalizācijas) [59]; interesanti, ka TRPC6 var spēlēt divējādu lomu, jo ir pierādīts, ka šī kanāla akūta aktivizēšana spēj aizsargāt podocītus no komplementa izraisītiem ievainojumiem, savukārt funkciju ieguves mutācijas / hroniska hiperaktivācija var ietekmēt SD un / vai pēdas procesus. morfoloģija, kas izraisa glomerulārās slimības, piemēram, FSGS [60].

2. tabula Signalizācijas ceļi, ko aktivizē MAC (pielāgots no Takano et al. (2013). Semināri nefroloģijā. Atsauce [52]).

inducē receptoru tirozīna kināžu transaktivāciju kultivēto podocītu plazmas membrānā, kā rezultātā tiek aktivizēts Ras-ekstracelulārā signāla regulētās kināzes (ERK) ceļš un fosfolipāze C- 1. Transaktivētām receptoru tirozīna kināzēm var būt nozīme proteīnu montāžā un/vai aktivācijā, izraisot pakārtoto ceļu aktivāciju atkarībā vai neatkarīgi no paaugstinātā citozola kalcija līmeņa [54, 61]. Citi ceļi, ko aktivizē MAC veidošanās uz podocītu virsmas, ietver arahidonskābes (AA) izdalīšanos ar citozola fosfolipāzes A2- (cPLA2) palīdzību, izraisot AA metabolismu prostanoīdos, kā aprakstījuši Cybulsky et al. [62]. Eikozanoīdiem var būt nozīme komplementa izraisītos podocītu ievainojumos, kā to apstiprina eksperimentālie membrānas nefropātijas modeļi. Neskatoties uz to, ka precīzi glomerulāro bojājumu mehānismi joprojām nav skaidri, cPLA2 aktivācijas citotoksiskās sekas varētu ietvert brīvo taukskābju un lizofosfolipīdu izdalīšanos, kā arī jonu pieplūdumu, kas galu galā varētu ietekmēt enerģijas mehānismu [63].

ROS ražošana ir aprakstīta arī podocītos, kas pakļauti sublītiskajam MAC daudzumam; gan kultivētie, gan in vivo podocīti ekspresē NADPH oksidāzes komponentus, kompleksu enzīmu, kas spēj reducēt molekulāro skābekli līdz superoksīda anjonam, kas tālāk tiek metabolizēts citos ROS [52]. Ir ziņots par lipīdu peroksidāciju un izmaiņām podocītu membrānas sastāvā, kā arī GBM komponentos kā ROS ražošanas sekas. Turklāt ROS un/vai lipīdu peroksidācijas inhibīcija izraisīja proteīnūrijas samazināšanos membrānas nefropātijas dzīvnieku modeļos, kas liecina par to patogēno lomu glomerulāro bojājumu gadījumā [64]. Ir ziņots, ka endoplazmatiskā retikuluma (ER) stress ar nepareizi salocītu proteīnu uzkrāšanos un sekojošu ubikvitīna-proteasomu sistēmas palielināšanos ir papildu reakcija uz komplementa izraisītiem bojājumiem, kas ir iespējama podocītu aizsardzības reakcija uz notiekošo komplementa uzbrukumu [65]. Sublītiskā MAC nogulsnēšanās uz podocītiem var izraisīt arī DNS bojājumus gan in vitro, gan in vivo modeļos, kā to pierāda Pippin et al. [66]. Autori arī aprakstīja, ka sublītisks MAC izraisīts podocītu bojājums bija saistīts ar specifisku ar šūnu ciklu saistītu gēnu, tostarp p53, p21, augšanas apturēšanas DNS bojājumu{10}} un kontrolpunkta kināzes-1 un 2, palielināšanos. , kas izraisa šūnu cikla apstāšanos un podocītu augšanas nomākšanu. Tas varētu izskaidrot, kāpēc podocītu proliferācija ir ierobežota pēc imūnsistēmas izraisīta ievainojuma.

Komplementa aktivācijas sekas uz podocītu enerģijas metabolismu

Komplementa aktivācijas ietekme uz podocītu enerģijas iekārtām nav pilnībā izprotama. Brinkkoeters et al. parādīja, ka podocītu metabolisms nedaudz atšķiras no cita veida šūnām, jo ​​tas galvenokārt ir atkarīgs no anaerobo glikolīzes un glikozes pārvēršanas laktātā [67]. Sīkāk autori uzrādīja ievērojami zemāku mitohondriju blīvumu uz vienu šūnu laukumu, salīdzinot ar cita veida nieru šūnām (ti, nieru kanāliņu šūnām). Arī glomerulos, kas iekrāsoti ar mitohondriju enzīmu superoksīda dismutāzi 2 (SOD2) un glikolītiskā enzīma piruvāta kināzi M2 (PKM2), apstiprināja mitohondriju perinukleāro lokalizāciju (un to gandrīz pilnīgu neesamību sekundārajos un terciārajos procesos), savukārt PKM2 bija visuresošs, kas liecina par podocītu procesiem. kā liels anaerobās glikolīzes nodalījums. Viņi arī izmantoja Tfam (mitohondriju transkripcijas faktora A) nokautas peles, lai parādītu, ka mitohondriju transkripcijas zudums un oksidatīvās fosforilēšanas tehnikas trūkums neizraisa podocītu slimību. Turklāt pārejoša Tfam iznīcināšana cilvēka podocītos ievērojami samazināja mitohondriju elpošanu, savukārt anaerobā glikolīze tika ievērojami palielināta, nodrošinot normālu podocītu darbību. Ir pierādīts, ka sublītiskā komplementa izraisīts ievainojums izraisa intracelulārā ATP samazināšanos papildus aktīna stresa šķiedru un fokālās adhēzijas atgriezeniskam pārtraukumam, galvenokārt fokusa kontakta proteīnu defosforilācijas (nevis noārdīšanās) dēļ, kā aprakstījis Topham et al. izmantojot žurku podocītu in vitro modeli [68]; tomēr ir jāprecizē precīzi mehānismi. Turklāt komplementa aktivācija uz podocītiem var izraisīt nefrīna disociāciju no aktīna citoskeleta, izjaucot spraugas diafragmu, GFB bojājumus un sekojošu proteīnūrijas sākšanos, kā liecina Heimana nefrīta (HN) modelis [54, 61].

Komplementu izraisīts ievainojums un podocītu reakcija

Podocīti paļaujas uz vairākiem adaptīviem mehānismiem, lai mazinātu komplementa izraisītos bojājumus. Autofagija, ļoti konservēts bojāto organellu vai nefunkcionālo proteīnu lizosomu izraisītas degradācijas mehānisms, tiek pastiprināts pēc sublītiskā komplementa bojājuma peles podocītos, turpretim tās inhibīcija pastiprina komplementa izraisītu šūnu bojājumu [69]. Liu et al. pētīja autofagijas lomu PMN, salīdzinot podocītus no PMN pacientiem ar kultivētiem peļu podocītiem, kas pakļauti sublītiskā komplementa aktivitātei, un viņi atklāja traucētu autofagiju PMN pacientu podocītos, ko raksturo p62 (traucētas autofagijas marķieris) intracelulāra uzkrāšanās un palielināšanās. autofagiskās vakuolas [70]. No podocītu atvasinātajam VEGF ir arī divvērtīga funkcija, jo ir aprakstīts, ka tā pārmērīga ekspresija var izraisīt sabrūkošu glomerulopātiju, savukārt tā inhibīcija ir saistīta ar GFB traucējumiem, proteīnūriju un iespējamu trombotiskas mikroangiopātijas attīstību [71]. Iespējamais mehānisms ir tāds, ka normālos apstākļos VEGF signalizācija var regulēt komplementa aktivitāti uz podocītiem un aizsargāt tos no komplementa izraisītiem bojājumiem, palielinot vietējo CFH veidošanos, savukārt tās inhibīcija izraisītu samazinātu CFH līmeni, un podocīti kļūtu neaizsargātāki pret ievainojums.

Pavisam nesen ir aprakstīti jauni interesanti mehānismi, lai aizsargātu podocītus no ievainojumiem, kā ziņo Medica et al. izmantojot glomerulāro endotēlija šūnu un podocītu kopkultūras modeli. Jo īpaši viņi pierādīja, ka ārpusšūnu pūslīši, kas iegūti no endotēlija cilmes šūnām un iesaistīti starpšūnu šķērsrunā (pārnesot proteīnus, lipīdus un ģenētisko materiālu), spēj aizsargāt gan glomerulārās endotēlija šūnas, gan podocītus no komplementa (C5a) un citokīnu starpniecības. ievainojums [72]. Jo īpaši tie parādīja, ka endotēlija šūnu iepriekšēja stimulēšana ar ārpusšūnu pūslīšiem novērsa podocītu apoptozi un GFB traucējumus, un šī aizsargājošā iedarbība galvenokārt varētu būt sekundāra RNS pārnešanai no ārpusšūnu pūslīšiem uz bojātām endotēlija šūnām un podocītiem. Neskatoties uz stingru komplementa sistēmas uzraudzību, tostarp šķīstošo un ar membrānu saistīto regulatoru darbību, kā arī iepriekš aprakstītajiem aizsardzības mehānismiem, lai izvairītos no traumas, neierobežota komplementa aktivācija var pārsniegt šos regulējošos mehānismus, izraisot saimnieka audu bojājumus, kā ziņots dažādu slimību gadījumos. tostarp glomerulonefrīts [73], hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS) [74], sepsi [75], sistēmiskā sarkanā vilkēde [76], reimatoīdais artrīts [77], orgānu transplantāta atgrūšana [78] un ar vecumu saistīta makulas deģenerācija [79]. .

Kopsavilkums un secinājumi

cistanche augu paaugstinošā imūnsistēma

Podocītiem ir izšķiroša loma glomerulārās homeostāzes nodrošināšanā. Gadu gaitā pieaugošā literatūra izcēla šo pericītiem līdzīgo epitēlija šūnu daudzveidīgās un sarežģītās bioloģiskās funkcijas, kas ir daudz vairāk nekā GFB atbalsta sastāvdaļa [1, 80–82]. Vairāki autori tos raksturoja kā "imūno podocītus", lai uzsvērtu to īpašības gan kā iedzimtas, gan adaptīvas imūnās šūnas [10, 13, 15]. Izpratne par to sarežģīto bioloģiju ir būtiska, lai atšķetinātu vairāku glomerulāru slimību patogēnos mehānismus, kur podocītu traumas ir kopsaucējs.

Komplementa sistēmas loma podocītu ievainojumos ir novērtēta arī daudzos nieru darbības traucējumu gadījumos, piemēram, membrānas nefropātijā, lupus nefrītā, HUS, FSGS un vairākos citos [45, 83–90]. Komplementa aktivācijas ietekme uz podocītiem var atšķirties atkarībā no slimības patofizioloģijas, kā arī atkarībā no sākotnējā trigera, kas varētu izraisīt lītisko un sublītisko efektu. Interesanti, ka podocīti ir izstrādājuši vairākus aizsardzības mehānismus, lai izvairītos no komplementa uzbrukuma, piemēram, autofagija, internalizācijas mehānismi, piemēram, endocitoze, un komplementa regulatoru ekspresija, un līdzsvars starp traumām un aizsardzības mehānismiem galu galā var noteikt podocītu šūnas likteni [65, 69 , 91]. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi gan in vitro, gan in vivo, lai labāk izprastu komplementa aktivācijas lomu podocitopātijās un anti-komplementa terapijas izmantošanas pamatojumu apstākļos, kad komplementa sistēma šķiet galvenais slimības virzītājspēks.

Atsauces

1. Garg P (2018) Podocītu bioloģijas apskats. Am J Nephrol 47 (1. pielikums): 3–13

2. Miner JH (2011) Glomerulārās bazālās membrānas sastāvs un filtrācijas barjera. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Podocītu citoskeleta sarežģītības attīstība. J Am Soc Nephrol 28(11):3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Jauns ieskats podocītu spraugas diafragmā, proteīnūrijas terapeitiskajā mērķī. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Regula of the Actin citoskeleton in podocytes. Šūnas 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Podocītu spraugas diafragma — no plānas pelēkas līnijas līdz sarežģītam signalizācijas centrmezglam. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Glomerulārās endotēlija šūnas un podocīti kopīgi sintezē laminīna -1 un -11 ķēdes. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Podocītu šūnu bioloģija un patoloģija. Annu Rev Physiol 74(1): 299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Glomerulāro šūnu šķērsruna ietekmē ekstracelulārās matricas sastāvu un montāžu. J Am Soc Nephrol 25(5):953–966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) Imūnais podocīts. Curr Opin Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Kas imūnsistēmai ir pret glomerulāro podocītu? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 saista podocītus ar iedzimto imūnsistēmu, lai veicinātu glomerulāru bojājumu. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Iedzimta imūnā aktivitāte glomerulāros podocītos. Front Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Podocytes ir nonhematopoietic professional antigen-presenting cell. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Podocīti satur antigēnu, lai aktivizētu specifiskas T šūnu imūnās atbildes reakcijas iekaisuma nieru slimībās. J Pathol, 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) The expression profle of komplementa komponenti podocytes. Int. J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Podocīti ražo un izdala funkcionālo komplementu C3 un komplementa faktoru H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Sabrukšanas paātrināšanas faktora zudums izraisa podocītu bojājumus un glomerulosklerozi. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Podocitopātiju spektrs: vienojošs skatījums uz glomerulārām slimībām. Kidney Int 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Komplementa aktivācijas profils pacientiem ar primāro fokālo segmentālo glomerulosklerozi. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Imūnās mediētās glomerulārās slimības pamatjēdzieni un translācijas jēdzieni. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Pašreizējā izpratne par komplementa lomu IgA nefropātijā. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Nodevu līdzīgi receptoru signalizācijas ceļi. Front Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNS ir endogēns ligands nodevu līdzīgajam receptoram 3. J Biol Chem 279 (13): 12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS un PAN izraisīts podocītu bojājums minimālu pārmaiņu slimības in vitro modelī: izmaiņas TLR profilā. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Toll-like receptoru 9 var aktivizēt endogēnā mitohondriju DNS, lai izraisītu podocītu apoptozi. Sci Rep 6 (1): 22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) MHC I un II klases podocītu ekspresija un starpšūnu adhēzijas molekula-1 (ICAM-1) eksperimentāls pauci-imūns pusmēness glomerulonefrīts. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) MHC II klases molekulu HLA-DR, -DP un -DQ un ICAM 1 indukcija cilvēka podocītos ar gamma-interferona palīdzību . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) B7-1 indukcija podocītos ir saistīta ar nefrotisko sindromu. J Clin Investig 113(10): 1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podocīti izmanto FcRn, lai notīrītu IgG no glomerulārās bazālās membrānas. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Diferenciāla albumīna un IgG tirdzniecība, ko veicina jaundzimušo Fc receptors podocītos in vitro un in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podocīti tiek pakļauti fenotipiskām izmaiņām un izsaka makrofāģiskos marķierus idiopātiskā sabrukuma glomerulopātijā. Kidney Int 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Antigēnu apstrāde un prezentācija ar glomerulāro viscerālo epitēliju in vitro. Kidney Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Monocītu ķīmijatraktantu proteīna -1/radnieciskā CC chemokine receptor 2 sistēma ietekmē šūnu kustīgumu kultivētos cilvēka podocītos. Am J Pathol 171(6): 1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Funkcionālo CCR un CXCR chemokine receptoru ekspresija podocītos. J Immunol 168(12): 6244–6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Daudzas lomas chemokines un chemokine receptoriem iekaisumu. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Chemokine receptori: daudzpusīgi terapeitiskie mērķi. Nat Rev Immunol 2(2): 106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Chemokines un chemokine receptors: pozicionēšanas šūnas saimnieka aizsardzībai un imunitātei. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Podocīti ir galvenais IL-1 alfa un IL-1 beta avots cilvēka glomerulonefrītos. Kidney Int 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podocīti veicina iekaisuma vidi lupus nefrīta gadījumā un reaģē uz to. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Iekaisuma aktivācija podocītos: jauns glomerulāro slimību mehānisms. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Iespējamā komplementa faktora H loma podocītos glomerulāro subendoteliālo imūnkompleksu nogulšņu attīrīšanā. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Vai podocīti ir pasīvi vai provokatīvi proteinuriskajā glomerulārā patoloģijā? J Am Soc Nephrol 19(4): 651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Alternatīvs ceļš ir būtisks glomerulārā komplementa aktivācijai un proteīnūrijai membrānas nefropātijas peles modelī. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Papildinājums un tā loma iedzimtajās un adaptīvajās imūnās atbildēs. Cell Res 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Lielas un mazas molekulas: komplementa sistēma. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Papildinājums: galvenā imūnsistēmas uzraudzības un homeostāzes sistēma. Nat Immunol 11(9):785–797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Pārskats par komplementa aktivāciju un regulēšanu. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Jauni ieskati komplementa imūnfunkcijās. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Komplementa regulatori un inhibējošie proteīni. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Komplementa izraisīts šūnu bojājums. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Podocītu bojājums un tā sekas. Kidney Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Eksperimentālā membrānas nefropātijas redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Membrānas uzbrukums ar komplementu: termināla komplementa kompleksu montāža un bioloģija. Immunol Res 51(1):45-60

56. Greka A, Mundel P (2011) Kalcija signālu līdzsvarošana, izmantojot TRPC5 un TRPC6 podocītos. J Am Soc Nephrol 22(11):1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Citozoliskais kalcijs un proteīnkināze C samazina komplementa izraisītu glomerulu epitēlija bojājumu. Kidney Int 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Vairāki signālu kurjeri, ko rada termināla komplementa kompleksi un to loma termināla komplementa kompleksa likvidēšanā. J Immunol 145(2): 623-629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) Kalcija sensoru receptoru stimulācija kultivētos glomerulāros podocītos izraisa TRPC6-atkarīgu kalcija iekļūšanu un RhoA aktivāciju. Cell Physiol Biochem 43(5):1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Pārejošs receptoru potenciālais kanāls 6 (TRPC6) aizsargā podocītus komplementa izraisītas glomerulārās slimības laikā. J Biol Chem 288(51): 36598-36609

61. Cybulsky AV (2011) Membrānas nefropātija. Contrib Nephrol 169:107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Komplementa inducēta fosfolipāzes A2 aktivācija eksperimentālā membrānas nefropātijas gadījumā1 Skatīt Shankland redakciju, p. 1204. Kidney Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Fosfolipāze A2 un signāla pārraide. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) Proteīnūrija pasīvā Heimana nefrīta gadījumā ir saistīta ar lipīdu peroksidāciju un adduktu veidošanos IV tipa kolagēnā. J Clin Investig 94(4):1577–1584

65. Cybulsky AV (2013) Endoplazmatiskā retikuluma stresa, ubikvitīna-proteasomu sistēmas un autofagijas krustojošās lomas proteīna nieru slimības patoģenēzē. Kidney Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) DNS bojājumi ir jauna reakcija uz sublītiskā komplementa C5b–9 izraisītu traumu podocītos. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Anaerobā glikolīze uztur glomerulārās filtrācijas barjeru neatkarīgi no mitohondriju metabolisma un dinamikas. Cell Rep 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Komplementa izraisīts ievainojums atgriezeniski izjauc glomerulāro epitēlija šūnu aktīna mikrofilamentus un fokusa adhēzijas. Kidney Int 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Autofagija aizsargā podocītus no sublītiskā komplementa izraisītiem bojājumiem. Exp Cell Res 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) Lizosomu atkarīgā autofagiskā ceļa bloķēšana veicina membrānas uzbrukuma kompleksa izraisītu podocītu ievainojumu idiopātiskās membrānas nefropātijas gadījumā. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF regulē lokālos inhibējošās komplementa proteīnus acī un nierēs. J Clin Investig 127 (1): 199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Ekstracelulārie pūslīši, kas iegūti no endotēlija cilmes šūnām, aizsargā cilvēka glomerulārās endotēlija šūnas un podocītus no komplementa un citokīnu izraisītiem bojājumiem. Šūnas 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Complement dysregulation in glomerulonephritis. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, netipisks HUS un TTP ir visas komplementa aktivācijas slimības. Nat Rev Nephrol 8(11): 622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Crosstalk between the coagulation and komplement systems in sepsis. Thromb Res 133:S28–S31

76. Birmingemas dīdžejs, Heberts LA (2015) Komplementa sistēma lupus nefrīta gadījumā. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Papildinājums reimatoīdā artrīta ierosināšanā un attīstībā. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Komplementa sistēma un antivielu izraisīta transplantāta atgrūšana. J Immunol, 195(12):5525–5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Ar vecumu saistīta makulas deģenerācija un komplementa sistēmas loma. Mol Immunol 67(1):43-50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Jauni ieskati podocītu bioloģijā glomerulārās veselības un slimību jomā. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Podocītu bioloģija un reakcija uz traumām. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Jauni strukturāli ieskati podocītu bioloģijā. Cell Tissue Res 369(1):5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Shiga toksīns izraisa endotēlija un podocītu bojājumus: komplementa aktivācijas loma. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Podocyte traumas unraveling in lupus nephritis: klīniskās un eksperimentālās pieejas. Semin Arthritis Rheum 46(5): 632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Podocyte trauma in lupus nephritis. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Komplementa sistēmas pārskatīšana sistēmiskās sarkanās vilkēdes gadījumā. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Komplementa faktora H deficīts paātrina lupus nefrīta attīstību. J Am Soc Nephrol 22(2): 285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Membrānas nefropātijas molekulārā patoģenēze. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Progress in membranous nephropathy. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Membrānas nefropātija: pamatzinātņu integrēšana uzlabotā klīniskajā pārvaldībā. Kidney Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Paaugstināta autofagija ir citoprotektīva pret podocītu bojājumiem, ko izraisa antivielas un interferons lupus nefrīta gadījumā. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809