Jauna Alcheimera slimības ārstēšana: fluoksetīns un kviešu zāle
Mar 24, 2022
Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com
Ⅰ daļa: Fluoksetīna un Triticum aestivum vājinošā iedarbība pret alumīnija izraisītu Alcheimera slimību žurkām: iespējamās sekas uz hepatotoksicitāti un nefrotoksicitāti
Karema Abu-Elfotuhs, Gada M. Ragabs, Ahmads Salahudins, Lubna Džamila un Ekrams Nemrs Abd Al Haleems
Abstract:Fons:Alcheimera slimība(AD) ir hroniska neiroloģiska slimība, kas izraisa ievērojamus kognitīvos traucējumus. Aknu un nieru disfunkcija var pasliktināt AD (Alcheimera slimība), izjaucot amiloido homeostāzi perifērijā un izraisot vielmaiņas disfunkciju.Kviešu zāleIr pierādīts, ka (Triticum aestivum) piemīt antioksidanta un pretiekaisuma īpašības. Šī darba mērķis ir izpētīt alumīnija ietekmi uz neironu šūnām, tā ietekmi uz aknām un nierēm un iespējamo lomufluoksetīnsunkviešu zālesula mazina šos patoloģiskos stāvokļus. Metode: Žurkas tika sadalītas piecās grupās. Kontrole, AD(Alcheimera slimība)(AlCl3), fluoksetīns (fluoksetīns un AlCl3),Kviešu zāle(kviešu zāle un AlCl3) un kombinācijas grupa (fluoksetīns, kviešu zāleun AlCl3). Visas grupas katru dienu tika nozīmētas dažādām procedūrām piecas nedēļas. Secinājumi: AlCl paaugstināts aknu un nieru enzīmu līmenis, oksidatīvā stresa pārprodukcija un iekaisuma marķieri. Turklāt tau proteīna un A uzkrāšanās, ACHE un GSK-3 paaugstināšanās, BDNF un -katenīna ekspresijas pazemināšanās smadzenēs. Aknu, nieru un smadzeņu histopatoloģiskie izmeklējumi apstiprināja šo toksicitāti, ārstējot AD(Alcheimera slimība)grupas arfluoksetīns, kviešu zāle, vai kombinācija, kas mazina toksiskus apvainojumus. Secinājums: Fluoksetīns unkviešu zālekombinācija parādīja nozīmīgāku neiroprotektīvu ietekmi AD ārstēšanā(Alcheimera slimība)nekā tikai fluoksetīns, un tam ir aizsargājoša iedarbība uz aknu un nieru audiem.
Atslēgvārdi:Alcheimera slimība; Triticum; -katenīns; GSK-3 ; -amiloīds; tau proteīns; BDNF; hepatotoksicitāte; nefrotoksicitāte
anti-Alcheimera slimība: cistanche tubulosa ekstrakts
SPIED ŠEIT, LAI DALĪTIES Ⅰ
3. Diskusija
Pateicoties zemajai cenai, alumīnija virtuves trauki joprojām tiek izmantoti daudzās Ēģiptes virtuvēs, īpaši lauku apvidos, kā arī daudzās citās attīstītajās valstīs. Mūsu pētījums koncentrējās uz alumīnija ietekmi uz garīgo veselību un tā ietekmi uz aknām un nierēm un iespējamo lomukviešu zālesula atsevišķi vai kombinācijā arfluoksetīnsšo efektu mazināšanā.
Mūsu eksperimentos AlCl3 grupa tika injicēta katru dienu ar AlCl3 (70 mg/kg ip) piecas nedēļas pēc kārtas; šo grupu rezultāti atklāja AD indukciju (Alcheimera slimība), ko pierādīja uzvedības testēšana (MWT).
Attiecībā uz histoloģisko novērtējumu AlCl3 iedarbība izraisīja smagas un pamanāmas histopatoloģiskas izmaiņas hipokampā, tostarp neironu deģenerāciju dažādos hipokampa reģionos un citoplazmas vakuolizāciju, asiņošanu un gliozi bija identisks iepriekšējam pētījumam 30. Tā kā tas satur glutamaterģisku, un, holīnerģisko aksonu galiem, hipokamps ir agrākais un visvairāk skartais smadzeņu apgabals AD(Alcheimera slimība) [31].
AlCl3 ir iesaistīts vielmaiņas un redoksprocesos centrālajā nervu sistēmā, un tā klātbūtne asinīs ir saistīta ar paaugstinātu AD risku.Alcheimera slimība) [32]. Šī darba rezultāti uzrādīja būtiskas izmaiņas dažādos smadzeņu bioķīmiskos parametros AlCl3 grupā, salīdzinot ar kontroles grupu. Ir ievērojams GSK-3, TAU, A un ACHE līmeņa paaugstināšanās un ievērojams -katenīna, BDNF un neirotransmitera (DA, 5HT un NE) samazinājums. Tika novērots oksidatīvā stresa stāvoklis un iekaisums, ko raksturo ievērojams SOD un TAC samazinājums ar ievērojamu MDA, IL-1 un TNF- pieaugumu. Šie atklājumi neatbilst iepriekšējiem pētījumiem [33-36].
GSK-3 un -catenin ir Wnt/-catenin signalizācijas ceļa marķieri. Wnt/-catenin signalizācija novecojošajās smadzenēs tiek samazināta, izraisot neiroģenēzes un izziņas samazināšanās samazināšanos [37]. Wnt/-catenin signalizācija ir būtiska signalizācijas sistēma, kas kontrolē dažādas bioloģiskās aktivitātes, tostarp šūnu izdzīvošanu. Tiek uzskatīts, ka GSK-3 pārstāv būtisku molekulāro saikni starp senilām plāksnēm un neirofibrilāriem mudžekļiem, kas ir divas AD(Alcheimera slimība). GSK{0}} paaugstinājumam seko divi efekti, pirmais no tiem ir TAU hiperfosforilācija, kas izraisa neirofibrilāru samezglošanos un neironu nāvi; otrs efekts ir -katenīna degradācija, kas savukārt izraisa A veidošanos [38,39].
Turklāt tiek uzskatīts, ka GSK-3 piedalās holīna metabolismā, tostarp ACHE kontrolē [40]. ACHE aktivitātei smadzenēs ir izšķiroša nozīme normālas smadzeņu darbības uzturēšanā. Hroniska AlCl iedarbība var paaugstināt lipīdu peroksidāciju, ko izraisa brīvo radikāļu un ROS veidošanās, izraisot ACHE aktivitāti un samazinātu acetilholīna līmeni, kas ietekmē izziņu un atmiņu [41].
Ir konstatēts, ka proinflammatoriskie citokīni, īpaši IL-1ß, var pazemināt BDNF ekspresiju ar izziņu saistītos smadzeņu reģionos, tostarp hipokampā [42]. BDNF ir būtiskas fizioloģiskas aktivitātes gan perifērajā, gan centrālajā nervu sistēmā [43]. BDNF var veicināt neironu izdzīvošanu, augšanu, diferenciāciju un attīstību, un tam ir izšķiroša nozīme nervu struktūrā un funkcionālajā plastiskumā. Pastāv arvien vairāk pierādījumu tam, ka smadzeņu BDNF līmeņa un BDNF-TrkB signalizācijas ceļa izmaiņām var būt nozīme AD etioloģijā.Alcheimera slimība) [44].
Tā kā ir zināms, ka neiroiekaisums ietekmē vairākus ar BDNF saistītus signālu pārraides ceļus, pašreizējā teorija liecina, ka šie zemie BDNF līmeņi var būt saistīti ar hronisku smadzeņu iekaisuma stāvokli AD.Alcheimera slimība). Glia šūnu aktivācija var palielināt pro- un pretiekaisuma citokīnus un reaktīvās skābekļa sugas, veicinot neironu funkcijas izmaiņas un neirotoksicitāti, kā tas redzams dažādās smadzeņu slimībās [45].
TNF ir arī kaitīga ietekme uz sinaptisko transmisiju un plastiskumu, piemēram, ilgstoša aktivizēšana un sinaptiskā mērogošana, kas ir būtiska mācīšanās procesā un atmiņā [46]. Vecuma, traumu un dažādu slimību laikā TNF var kļūt kaitīgs un pat indīgs. TN, tāpat kā lielākā daļa citokīnu, ir salīdzinoši zems veselu pieaugušo smadzenēs, bet diezgan augsts neirodeģeneratīvās smadzenēs, un neiroiekaisumu var diagnosticēt gadus pirms neironu šūnu nāves [47].
Turklāt alumīnija neirotoksicitāte traucē cerebrospinālā šķidruma tetrahidrobiopterīna līmeni, kas izraisa smadzeņu neirotransmiteru līmeņa pazemināšanos [36]. Šis kritums ir saistīts ar pazeminātu BDNF līmeni, kam ir trofiska ietekme uz serotonīnerģiskiem un kateholamīnerģiskiem neironiem [48-50].
cistanche ieguvums: uzlabo atmiņas funkciju
No otras puses, AlCl3 uzņemšanas sekas eksperimentālajā grupā atklāja ievērojamu aknu un nieru audu pasliktināšanos un toksicitāti. Pašreizējā izmeklēšanā histoloģiskā izmeklēšana atklāja vairākas kaitīgas morfoloģiskas anomālijas AlCl3 grupas nieru un aknu audos.
Mūsu rezultāti uzrādīja ievērojamu seruma ALAT, ASAT, ALP, kreatinīna un urīnvielas līmeņa paaugstināšanos, kā arī oksidatīvo stresu, iekaisuma stāvokli un apoptozi gan aknu, gan nieru audos, ko raksturo ievērojams IL līmeņa pieaugums{0} }, TNF-, NF-kB, NO, MDA un kaspāzes 3 aktivitāte ar ievērojamu SOD un TAC līmeņa pazemināšanos. Turklāt mēs atklājām ievērojamu TC un TAG līmeņa paaugstināšanos serumā un ievērojamu ABL līmeņa pazemināšanos. Šie atklājumi saskan ar iepriekšējiem pētījumiem [51-55].
AlCl var izraisīt hepatotoksicitāti un nefrotoksicitāti; uzkrāšanās audos. Augstāki aknu un nieru darbības rādītāji ir dominējošās AlCl hepatotoksicitātes un nefrotoksicitātes pazīmes [54,56]. AlCl3 iedarbība izraisa aknu nekrozi, nozīmīgus šūnu membrānas bojājumus un sekojošu intracelulāro enzīmu un bilirubīna izdalīšanos asinsritē [51]. Iespējamie nieru un smadzeņu šķērsrunas mehānismi iekaisuma molekulu izteiksmē ir balstīti uz realitāti, ka citokīni, tostarp IL-1, IL-6, TNF-c, kas bieži ir saistīti ar HNS veidošanos, var ietekmēt tālos orgānus, piemēram, smadzenes [55].
Vēl viens būtisks iekaisuma hipotēzes aspekts ir oksidatīvais stress un tā kaitīgais un patogēnais potenciāls, ko izraisa olbaltumvielu, lipīdu, nukleīnskābju, orgānu disfunkcijas un apoptozes izkropļojumi [57]. Nepareizs lipīdu metabolisms ir saistīts ar paaugstinātu risku saslimt ar ADAlcheimera slimība), jo aknas ir galvenais perifērais orgāns, kas atbild par lipīdu metabolismu [58].
Hepatotoksicitāte un nefrotoksicitāte var pasliktināt ADAlcheimera slimība) statusu, jo nespēj uzturēt A homeostāzi perifērijā, jo tiem ir būtiska loma A izvadīšanā no cirkulācijas [15,17].
Mūsu pētījumā tika izmantotsfluoksetīns, kviešu zāleun to kombinācija ārstēšanas grupās, lai izpētītu to iespējamo lomu AD mazināšanā (Alcheimera slimība) simptomus un to seku mazināšanu uz aknu un nieru audiem.
Mūsu darba rezultāti uzrādīja būtisku atvieglojumu visos izmērītajos smadzeņu biomarķieros, ko atklāja oksidatīvā stresa un iekaisuma stāvokļa uzlabošanās, uzvedības tests, histopatoloģiskā izmeklēšana un smadzeņu Wnt/-catenin ceļa marķieri. Vislabākais uzlabojums tika novērots kombināciju grupā, kam sekojafluoksetīnsgrupu un pēc tamkviešu zālegrupai. Izziņas un atmiņas uzlabošanos papildina uzlabota aknu un nieru darbība, oksidatīvais stress un iekaisuma stāvoklis.
Fluoksetīnsir selektīvs serotonīna atpakaļsaistes inhibitors, antidepresants, kas var uzlabot atmiņu un kognitīvās funkcijas un mazināt depresiju un trauksmi starp AD.Alcheimera slimība) pacienti.Fluoksetīnsir pierādīts, ka tas spēj inhibēt -amiloīda veidošanos un novērst neironu deģenerāciju, jo tas var atjaunot Wnt/-catenin signālu pārraidi, uzlabojot GSK-3 fosforilāciju un paaugstinot -katenīna līmeni [20-22].
Kviešu zālevar atjaunot antioksidantu līmeni, piemēram, SOD, katalāzi un samazinātu glutationu [59].Kviešu zālevar novērst un novērst brīvo radikāļu bojājumus aknu šūnās. Šķiet, ka hlorofils ir vissvarīgākā sastāvdaļa šajā procesā. Hlorofils ātri uzsūcas asinsritē un palīdz aknu attīrīšanā, cukura līmeņa asinīs un asinsrites uzlabošanā, imūnsistēmas veidošanā un detoksikācijā [60].Kviešu zālesulas, kas uzlabo nieru darbību (urīnviela, kreatinīns un urīnskābe). Tas satur C vitamīnu un fenola savienojumus, kas izraisīja aknu un nieru orgānu detoksikāciju un piesārņojošo vielu asins attīrīšanu [61].
TNF-, IL-1 un IL-6 ir pro-iekaisuma citokīni, kas izraisa aknu bojājumus, modulējot oksidatīvo stāvokli un galu galā orgānu iznīcināšanu [62]. Endotoksīna šoku mediē TNF-, kas arī veicina no kaspāzes atkarīgu apoptotisko signālu pārraidi [63]. Pārmērīga ROS veidošanās ierosina bīstamus oksidatīvos notikumus, un NF-kB aktivizē dažādus gēnus, kas saistīti ar oksidatīvo stāvokli, piemēram, glutationa peroksidāzi un SOD[64].Kviešu zāleIepriekšējos pētījumos ir pierādīts, ka komponentiem ir antioksidanta un pretiekaisuma iedarbība, inhibējot NF-kB aktivāciju [65]. Saskaņā ar mūsu atklājumiem kviešu zāle ievērojami samazināja šo iekaisuma mediatoru veidošanos un izdalīšanos.
Mūsu atklājums to atklājakviešu zālespēja atjaunot Wnt/-catenin signalizāciju, inhibēt GSK3, kas savukārt paaugstināja -katenīna līmeni. Šī ceļa rezultāts kavē A plāksnes veidošanos un aizsardzību pret NFT.
cistanche tubulosa ieguvums
4. Materiāli un metodes
4.1.Dzīvnieki
Šajā pētījumā tika izmantoti piecdesmit pieauguši Wistar žurku tēviņi, kas sver aptuveni 280-320 g. Žurkas tika iegūtas no Nile Co. for Pharmaceuticals and Chemical Industries, Kaira, Ēģipte. Viņi tika izmitināti nerūsējošā tērauda būros, trīs līdz četri katrā būrī, 25 ± 1 grādu temperatūrā ar alternatīviem 12 stundu gaismas un tumšuma cikliem. Žurkas tika turētas tādos pašos piemērotos apstākļos un nodrošinātas ar ikdienas uztura prasībām ar standarta uztura granulām (El-Nasr, Abu Zaabal, Kaira, Ēģipte), kas satur ne mazāk kā 20 procentus olbaltumvielu, 5 procentus šķiedrvielu, 3,5 procentus tauku un 6,5 procentus pelnu. , un vitamīnu maisījums; ūdens tika dots ad libitum.
4.2. Ētikas paziņojums
Šī pētījuma protokolu apstiprināja "Al-Azhar Universitātes Institucionālā dzīvnieku aprūpes un izmantošanas komiteja" (297/2020). Tika pieliktas visas pūles, lai mazinātu žurku ciešanas visā eksperimenta periodā.
4.3.DruQs un ķīmiskās vielas
Kviešu zālepulveris tika iegādāts no Bioglan Superfoods (Sūrija, Anglija, Apvienotā Karaliste),fluoksetīnsHCl (CAS#:56296-78-7) un alumīnija hlorīda hidratēts (AlCl3. 6H2O, CAS#:7784-13-6) tika iegādāts no Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, ASV). ķīmiskās vielas un materiāli bija komerciāli pieejami un augstas kvalitātes.
Thekviešu zāleŠķīdumu sagatavoja, izšķīdinot 1 gkviešu zālepulveris 10 ml destilēta ūdens, patur 6 stundas un kārtīgi sakrata pirms iekšķīgas lietošanas [66]. AlCl šķīdumu sagatavoja, izšķīdinot 20 mg AlCl3 1 ml destilēta ūdens, un ar 0,1 M fosfāta buferšķīdumu noregulēja līdz pH 7,4 [67].FluoksetīnsHCl tika izšķīdināts destilētā līdzvērtīgā 10 mg/ml [68].
4.4. Eksperimentālais dizains
Žurkas tika sadalītas piecās grupās (n=10) un tika nozīmētas dažādas ārstēšanas metodes piecas nedēļas. 1. grupa kalpoja kā kontrole, un tai katru dienu tika dots destilēts ūdens. 2. grupai katru dienu tika injicēts AlCl3 (70 mg/kg ip)[69].AD(Alcheimera slimība) tika saņemtas 3. grupas žurkasfluoksetīns(10 mg/kg, po)[70]. AD(Alcheimera slimība) 4. grupas žurkas tika ārstētas arKviešu zāle(100 mg/kg, po)[71]. AD(Alcheimera slimība) 5. grupas žurkām tika injicēta fluoksetīna kombinācija (10 mg/kg, po) unkviešu zāle(100 mg/kg, po).
tuksneša žeņšeņs: cistanche tubulosa
5. Secinājumi
Fluoksetīnsun Triticum ir uzlabojoša ietekme uz alumīnija izraisītu AD (Alcheimera slimība) žurkām. Tiem ir neiroprotektīva iedarbība, jo tie var atjaunot kognitīvo deficītu, palielināt acetilholīnesterāzes enzīma aktivitāti un monoamīna līmeni, novērst neironu deģenerāciju un samazināt oksidatīvo stresu un iekaisumu. Turklāt tie mazina anomālijas, kas šobrīd rodas aknās vai nierēs, kas var palielināt to neaizsargātību pret AD(Alcheimera slimība). Turklāt kombinācija arfluoksetīnsun Triticum uzrādīja nozīmīgāku ietekmi AD ārstēšanā nekāfluoksetīnsvienatnē. Lai apstiprinātu šos labvēlīgos rezultātus, ir nepieciešami turpmāki klīniskie pētījumi gados vecākiem cilvēkiem, lai noteiktu precīzu devufluoksetīnsunkviešu zāle.
cistanche papildinājums: uzlabo atmiņas funkciju
Atsauces
DeTure, MA; Dickson, DW Neiropatoloģiskā diagnozeAlcheimera slimība. Mol. Neirodeģenerāts. 2019,14,32. [CrossRef]
Baumgarts, M.; Snaiders, HM; Carrillo, MC; Facio, S.; Kims, H.; Johns, H. Pierādījumu kopsavilkums par modificējamiem kognitīvās pasliktināšanās un demences riska faktoriem: uz populāciju balstīta perspektīva. Alcheimera demence. 2015, 11, 718-726. [CrossRef]
Huang, W; Liu, C.; fon Štrauss, E.; Vinblads, B.; Fratiglioni, L.APOE genotips, demences ģimenes anamnēze un Alcheimera slimības risks: 6-gadu ilgs novērošanas pētījums. Arch. Neirol. 2004, 61, 1930-1934. [CrossRef]
Sjue, L.; Lū, Y.; Fens, X.; Vangs, C.; Ran, Z.; Zhang, X. Hroniskas nieru slimības un saistīto faktoru izplatība Ķīnas iedzīvotāju vidū Taianā, Ķīnā. BMC Nephrol.2014, 15, 205. [CrossRef] [PubMed]
Kivipelto, M.;Ngandu, T.; Fratiglioni, L.; Vitanens, M.; Kareholt, I.; Winblad, B.; Helkala, E.-L.;Tuomilehto, J.; Soininens, H.; Nissinen, A. Aptaukošanās un asinsvadu riska faktori pusmūžā un demences un Alcheimera slimības risks. Arch. Neurol.2005, 62, 1556-1560. [CrossRef] [PubMed]
Forbes, JM; Kūpers, ME Diabēta komplikāciju mehānismi. Fiziol. Rev.2013,93,137-188.[CrossRef][PubMed]
Stanciu, GD; Bild, V; Ababei, DC; Rusu, RN; Kobzaru, A.; Paduraru, L.; Bulea, D.Saikne starp diabētu unAlcheimera slimībakopīgas amiloīda agregācijas un nogulsnēšanās dēļ, kas ietver gan neirodeģeneratīvas izmaiņas, gan neirovaskulārus bojājumus. Dž.Klins. Med.2020,9, 1713. [CrossRef] [PubMed]
V. Vans, Dž.; Vangs, S.; Heinss, K.; Denburga, MR; Shin, DB; Gelfands, JMR Vidēji vai progresējošas nieru slimības risks pacientiem ar psoriāzi: uz populāciju balstīts kohortas pētījums. BMJ 2013, 347, f5961.[CrossRef]
Maver, E;diPucchio, A.; Lacorte, E; Bacigalupo, I; Mārzolīni, E.; Ferrante, G.; Minardi, V.; Masoko, M.; Kanevelli, M.; di Fiandra, T. Attiecināmo gadījumu aplēseAlcheimera slimībaun vaskulārā demence modificējamu riska faktoru dēļ: primārās profilakses ietekme Eiropā un Itālijā. Dements.Lieliski. Kogn.Traucējumi. Papildu 2018,8,60-71.|CrossRef
Viņš, Z.; Guo, JL; Makbraids, Dž.D.; Narasimhans, S.; Kims, H.; Čangolkars, L.; Džans, B.; Gathagan, RJ; Yue, C.; Dengler, C.Amyloid- 10. plāksnes uzlabo Alcheimera smadzeņu tau izraisītās patoloģijas, atvieglojot neirītiskās plāksnes tau agregāciju. Nat.Med.2018, 24, 29. [CrossRef]
Ferreira-Vieira, HT; Guimaraes, MI; Silva, RF; Ribeiro, MFAlcheimera slimība: Mērķtiecība uz holīnerģisko sistēmu. Curr. Neuropharacol.2016, 14, 101-115. [CrossRef]
Hačisu, M.;Koniši, K.; Hosoi, M.; Tani, M.; Tomioka, H.;Inamoto, A.; Minami, S.; Ižuno, T.; Umezava, K.; Horiuchi, K. Beyond the hypothesis of serum antiholinergic activity inAlcheimera slimība: Acetilholīna neironu aktivitāte modulē no smadzenēm iegūto neirotrofisko faktoru veidošanos un iekaisumu smadzenēs, Neurodegener, Dis, 2015, 15, 182-187. [CrossRefl
Benherifs, M.; Lipiello, PM; Lūkass, R.; Marrero, MBAlpha7 nikotīna receptori kā jauni terapeitiskie mērķi iekaisuma izraisītām slimībām. Šūna. Mol. Life Sci.2011, 68, 931-949. [CrossRef]
Giso, Dž.; Šajo, M; Calero, M.;Ng, D.;Tomidokoro,Y;Gandy, S;Rostagno,A.;Frangione,B.Alcheimera A 40 un A sistēmiskā katabolisms 42.J.Biol. Chem.2004, 279,45897-45908.[CrossRef]
