Jauni imūnās atbildes aspekti, kas saistīti ar peritoneālo bojājumu pacientiem ar hronisku nieru slimību, kuriem tiek veikta dialīze

Abstract:Hroniska nieru slimība(CKD) saslimstība pieaug visā pasaulē, un aievērojama daļa HNS pacientusasniedzotbeigu stadijas nieru slimība(ESRD) unkam nepieciešama nieru aizstājterapija (KRT). Peritoneālā dialīze(PD) ir ērta KRT, kas piedāvā priekšrocības kā mājas terapiju. PD pacientiem vēderplēve tiek hroniski pakļauta PD šķidrumiem, kas satur suprafizioloģisku glikozes vai citu osmotisko līdzekļu koncentrāciju, izraisot šūnu un molekulāro bojājumu, tostarp iekaisuma un fibrozes, aktivizēšanos. Svarīgi, ka peritonīta epizodes uzlabo vēderplēves iekaisuma stāvokli un paātrina peritoneālās traumas. Šeit mēs pārskatām imūno šūnu lomu peritoneālās membrānas (PM) bojājumā, atkārtoti pakļaujot PD šķidrumus KRT laikā, kā arī ar baktēriju vai vīrusu infekcijām. Mēs arī apspriežam KRT pacientu pašreizējās klīniskās ārstēšanas pretiekaisuma īpašības un to iespējamo ietekmi uz PM integritātes saglabāšanu. Visbeidzot, ņemot vērā koronavīrusu slimības 2019 (COVID-19) pašreizējo nozīmi, mēs arī analizējam šīs slimības ietekmi uz CKD un KRT.

Atslēgvārdi:peritoneālā dialīze; iekaisums; peritoneālā fibroze;imūnsistēma; nieres;COVID-19

KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI SAŅEMTU CISTANČU NIERU SLIMĪBU NOVĒRŠANAI

1. Ievads

Hroniska nieru slimība (HNS) līdz 2040. gadam kļūs par piekto lielāko nāves cēloni pasaulē un par otro nāves cēloni pirms gadsimta beigām valstīs ar garāku paredzamo dzīves ilgumu, kā prognozēts Pasaules slimību sloga pētījumā un Spānijas biedrībā. nefroloģija [1–3].Pašreizējās terapijas tikai aizkavēHNS progresēšana un daudziem cilvēkiem ir paaugstināts risks, ka būs nepieciešama nieru aizstājterapija (KRT), kardiovaskulāras komplikācijas un visi nāves cēloņi [2,3]. KRT ietver peritoneālo dialīzi (PD), hemodialīzi vai nieru transplantāciju. CKD ir identificēts kā visizplatītākais 2019. gada letālās koronavīrusa slimības (COVID-19) riska faktors [4]. Nieru komplikācijas smaga akūta respiratorā sindroma (SARS) pandēmijas pētījumos norādīja uz vīrusu infekcijas aktīvo lomu pacientu ar akūtu nieru bojājumu (AKI) pasliktināšanās prognozē. Jāatzīmē, ka AKI pacientu ar SARS vīrusu infekciju mirstības līmenis ir vairāk nekā 90% [5].

Pašreizējā PD terapija ir vērsta uz izšķīdušo vielu (toksīnu) izvadīšanu un šķidruma līdzsvaru. Atkārtota peritoneālās dialīzes šķidrumu (PDF) infūzija peritoneālajā dobumā ne tikai daļēji aizstāj nieru darbību, bet arī izraisa virkni lokālu un sistēmisku nevēlamu efektu. PD terapijas laikā peritoneālā membrāna (PM) tiek nepārtraukti pakļauta paaugstinātas glikozes koncentrācijas iedarbībai. Turklāt tiek uzskatīts, ka glikozes noārdīšanās produktu (IKP) veidošanās PDF failu termiskās sterilizācijas laikā ir galvenie faktori PDF failu ierobežotajā bioloģiskajā saderībā. Šī hroniskā PDF iedarbība var izraisīt vairākas šūnu un molekulāras reakcijas PM, tostarp sterilu iekaisumu, mezoteliālo šūnu (MC) vienslāņa zudumu, submezoteliālo fibrozi, vaskulopātiju un angioģenēzi [6, 7]. Turklāt peritoneālās infekcijas, galvenokārt akūta bakteriāla peritonīta epizodes, var rasties arī PD ārstēšanas un katetra uzturēšanas laikā [7]. Visi šie notikumi veicina morfoloģisko un funkcionālo PM transformāciju un galu galā tehnikas neveiksmi, kas bieži tiek konstatēta ilgstošiem PD pacientiem [8]. No otras puses, PDF hroniskas iedarbības sistēmiskā ietekme ietver vielmaiņas, iekaisuma un imūnmodulējošu slogu. Tomēr tā ietekme uz pacienta iznākumu vēl nav pienācīgi definēta. Svarīgi ir tas, ka jaunākie PDF faili, tostarp bioloģiski saderīgi šķīdumi uz glikozes bāzes, ikodekstrīns, taurīns un citi nesen ierosinātie risinājumi, kuru pamatā ir alternatīvi osmotiskie līdzekļi (stevija, ksilīts un L-karnitīns), kā arī potenciāli aizsargājošu savienojumu pievienošana, piemēram, alanilglutamīna papildināšana rada mazāku kaitīgo ietekmi uz PM [9–13]. Neskatoties uz PD terapiju, HNS pacientiem joprojām ir augsts sliktu iznākumu risks. Jo īpaši kardiovaskulārie notikumi un sistēmiskā iekaisuma marķieri ir cieši saistīti ar HNS pacientiem [10,14]. Pacientu, kuriem nepieciešama KRT, paredzamais mūža ilgums kopumā ir mazāks nekā lielākajai daļai vēža, tostarp krūts, plaušu un resnās zarnas vēža [15].

Šajā pārskatā mēs apspriežam jaunus datus par imūno šūnu un iekaisuma lomu PM bojājumos PD terapijas laikā gan infekciju, gan hroniskas PDF iedarbības dēļ, kā arī iespējamās terapeitiskās stratēģijas, kas vērstas uz iekaisumu, tostarp dažus pašreizējos klīniskos aspektus. ārstēšana HNS pacientiem. Visbeidzot, ņemot vērā to, ka CKD palielina nāves risku COVID{0}} pacientiem un savukārt COVID-19 var sarežģīt nieru bojājumus, mēs arī analizējam COVID-19 ietekmi uz KRT.

2. Šūnu un molekulārie mehānismi, kas saistīti ar vēderplēves bojājumiem

Peritoneālais bojājums ir atkarīgs no sarežģītas mijiedarbības starp ārējiem stimuliem, PM raksturīgajām īpašībām un vietējās iedzimtās-adaptīvās imūnsistēmas turpmākajām aktivitātēm [16]. PD pacientiem atkārtota PM iedarbība uz PDF var izraisīt lokālu iekaisuma reakciju, ko izraisa dažādu iekaisuma ceļu aktivizēšana, piemēram, NLRP3 iekaisuma un kodolfaktora-kappa B (NF-κB) ceļi [17, 18]. Šajā sterilajā iekaisuma reakcijā ir iesaistīti vairāki šūnu veidi, tostarp paši MC, neitrofīli, tuklās šūnas, monocīti/makrofāgi (MØ), T limfocīti, dendrītiskās šūnas (DC) un pastāvīgie fibroblasti [16,19]. Turklāt nodevām līdzīgi receptori (TLR) veicina sterilu iekaisumu, atpazīstot ar bojājumiem saistītus molekulāros modeļus (DAMP), ko izdala šūnu stress [20]. Infekcijas apstākļos notiek citokīnu pārprodukcija, ko galvenokārt regulē sarežģīts tīkls, kurā iesaistītas dažādas imūnās šūnas [21]. PM ir arī potenciāli pakļauts mikroorganismu infekcijām, jo ​​tas atrodas tuvu zarnām, no kurienes patoloģiskos apstākļos mikroorganismi var nokļūt vēderplēves dobumā. Turklāt ārējie faktori var veicināt mikroorganismu iekļūšanu vēderplēves telpā, piemēram, katetra pozicionēšanas un uzturēšanas medicīniskās darbības, peritoneālās dialīzes prakse un vēdera ķirurģija [22]. Pēcoperācijas peritonīts veido līdz 65% no vēdera dobuma infekcijas, kas novērota intensīvās terapijas nodaļas pacientiem [23], tāpēc to uzskata par biežāko intraabdominālās infekcijas formu [24]. PD pacientiem šīs akūtu infekciju klīniskās komplikācijas neatliekamajā ārstēšanā tiek izmantoti standartizēti protokoli, un tai ir augsts panākumu līmenis, bet pacientiem, kuriem ir peritonīts, nepareizi definētu mehānismu dēļ ir palielinājies tehnikas neveiksmju un kardiovaskulāro komplikāciju biežums [14, 24].

2.1. Mikroorganismi, kas iesaistīti peritonīta epizodēs PD laikā

Ādas grampozitīvām baktērijām ir liela nozīme peritonīta epizožu izraisīšanā, bet gramnegatīvām baktērijām, kas, iespējams, ir zarnās šķīstošās floras izcelsmes [25]. Par PM vīrusu infekcijām peritonīta gadījumos gandrīz nav ziņots, jo trūkst standarta diagnostikas testu. Neskatoties uz to, aizdomas par vīrusu infekciju rodas, ja peritonīta mikrobu kultūras rezultāti ir negatīvi, un tas notiek aptuveni 20% gadījumu [26]. Literatūrā ir aprakstīti vīrusu infekcijas gadījumi peritonīta gadījumā, piemēram, koksakivīrusa B1 infekcija, ko raksturo monocitozes klātbūtne PD izplūdē [27]. Ir arī pierādīts, ka vīrusu hemorāģiskās septicēmijas vīruss (VHSV) var inficēt peritoneālo dobumu, aktivizējot noteiktas rezidentu IgM+ B šūnu klases paplašināšanos un diferenciāciju [28]. Tāpat mazāk pētīts ir sēnīšu infekciju izraisīts peritonīts. Tie veido no 1 līdz 15% no visām ar PD saistītajām peritonīta epizodēm, kas ir nopietna komplikācija PD pacientiem. Lielāko daļu šo epizožu izraisa Candida sugas, piemēram, Candida albicans [29,30].

2.2. Receptori un ligandi, kas saistīti ar vēderplēves infekciju

Iedzimtie modeļa atpazīšanas receptori (PRR) ir sensori, kas ir saistīti ar PM bojājumiem infekcijas un endogēnu iemeslu dēļ. Tie ietver TLR, retinoīnskābes inducējamu gēna I (RIG-I) līdzīgus receptorus, NOD līdzīgus receptorus un C tipa lektīna receptorus. Intracelulārā signalizācijas kaskāde, ko aktivizē PRR, nosaka iekaisuma mediatoru ekspresiju, kas darbojas patogēnu un inficēto šūnu likvidēšanā [31]. PRR spēj atpazīt molekulas, kas saglabājušās starp mikrobu sugām, ko sauc par patogēniem saistītiem molekulārajiem modeļiem (PAMP), kā arī DAMP [20, 32]. Starp PRR, TLR ir izšķiroša loma iedzimtajā imūnreakcijā, īpaši atpazīstot molekulāros modeļus no plaša mikroorganismu klāsta, tostarp baktērijām, sēnītēm un vīrusiem. TLR ir atbildīgi par iebrukušo patogēnu uztveršanu ārpus šūnas un intracelulārajās endosomās un lizosomās [31]. Līdz šim ir identificēti desmit dažādi TLR cilvēkiem un divpadsmit pelēm. Katrs no tiem atpazīst dažādus mikroorganismu un paškomponentu molekulāros modeļus. TLR2 un TLR5 atpazīst grampozitīvas baktērijas [33], abas vairāk nekā savstarpējas sarunas, lai labāk cīnītos pret bakteriālām infekcijām [34]. TLR2 var atpazīt lielu skaitu mikrobu molekulu, daļēji izmantojot heterodimerizāciju ar citiem TLR, piemēram, TLR1 un TLR6, vai nesaistītiem receptoriem, piemēram, Dectin-1, CD36 un CD14. TLR5 atpazīst flagellīnu, flagellum komponentu daudzās kustīgās baktērijās [35]. Sākotnēji TLR4 tika identificēts kā lipopolisaharīda (LPS) detektors, izraisot reakciju pret gramnegatīvām baktērijām. TLR kopums, kas ietver TLR3, TLR7, TLR8 un TLR9, darbojas intracelulārajā telpā, lai atpazītu nukleīnskābes, kas iegūtas no vīrusiem un baktērijām, kā arī endogēnās nukleīnskābes patogēnos apstākļos [31]. TLR3 ir starpnieks vīrusu stimulu atpazīšanā un funkcionāli izpaužas peritoneālās MC [36]. Tika pierādīts, ka TLR3 iedarbojas uz fibrozes sākumu, jo īpaši uz matricas pārveidojošiem proteīniem, jo ​​tas ir korelēts ar matricas metaloproteināzes (MMP) 9 un metaloproteināzes inhibitora 1 (TIMP1) laika un devas atkarīgo regulēšanu [37]. Vairāki pētījumi ir pierādījuši TLR aktīvo lomu peritoneālās fibrozes modulēšanā, īpaši koncentrējoties uz TLR2, kas ir būtisks no S. epidermidis iegūto šūnu nesaturoša supernatanta atpazīšanai, kas ir plaši izmantots, lai modelētu akūtu peritoneālo iekaisumu [38,39]. . Ir pierādīts, ka apstrāde ar šķīstošo Toll līdzīgu receptoru 2, TLR2 inhibitoru, būtiski samazina iekaisumu eksperimentālā in vivo S. epidermidis infekcijas modelī [20].

2.3. Polimorfonukleātu neitrofilu loma akūtā infekcijā un agrīnā iedzimtā atbildē

Ar patogēnu saistīta infekcija vēderplēvē vispirms veicina polimora fononukleāro neitrofilu vilni, ko piesaista baktēriju izcelsmes ķīmijatraktanti vai kemokīni, piemēram, CXCmotīvs chemokine ligand(CXCL) 1 un CXCL8, ko ražo galvenokārt MC un omentālie fibroblasti. Neitrofīli var izmantot augstas endotēlija venulas, kas atrodas anatomiskās struktūrās, ko sauc par piena plankumiem vai ar taukiem saistītiem limfoīdo klasteriem (FALC), lai iekļūtu peritoneālajā dobumā CXCL1 [40] vadībā (1. attēls). Neitrofilu pieplūdums peritoneālajā dobumā izraisa sākotnējo iekaisuma reakciju, ko izraisa neitrofilu izdalītās proteāzes unreaktīvās skābekļa sugas(ROS). Otrkārt, pēc iekļūšanas vēderplēvē neitrofīliem tiek veikta NEToze, kas sastāv no nekrotiskās šūnas DNS izdalīšanās, veidojot agregētu neitrofilu tīklu, kas spēj notvert un atdalīt mikroorganismus FALC, tādējādi ierobežojot to izplatīšanos [41]. Neitrofīli piedalījās arī mononukleāro infiltrātu piesaistē, izdalot IL6R, kas ir interleikīna (IL)-6 receptoru izdalītā forma. Lokālais IL-6R pieaugums veicina IL-6-mediētu neitrofilu klīrensu pēc mononukleāro šūnu piesaistes, izmantojot mehānismu, ko sauc par transsignalizāciju [42,43]. Apoptotiskos neitrofilus fagocitizē MØ un mazākā mērā tie paši MC [44]. Nekrotiskie neitrofīli un NET veicina nobriedušu MØ infiltrāciju, ko piesaista arī lokāli ražoti kemokīni, piemēram, CXCL8 un CCL2 [45]. Divi citi citokīni, IL-17A un interferons (IFN)-, arī regulē neitrofilu funkcijas, tostarp to pieplūdumu vēderplēvē un klīrensa procesu.

1. attēls. Akūta infekcija un agrīna iedzimta reakcija vēderplēvē. Mezoteliālās šūnas (MC) var sajust iebrūkošos mikroorganismus, izmantojot īpašu nodevu līdzīgu receptoru (TLR) apakškopu. Patogēna infekcija stimulē MC ražot ķemokīnus, piemēram, CXCL1 un CLXL8, kas veicina pirmā neitrofilu viļņa piesaisti, kas nonāk peritoneālajā dobumā un tiek pakļauti NETozes procesam. Citokīni un kemokīni, ko atbrīvo gan MC, gan neitrofīli šī pirmā iekaisuma procesa viļņa laikā, izraisa mononukleāro fagocītu piesaisti. Šajā apgabalā pieņemtajiem makrofāgiem (MØ) ir dažādi fenotipu apakštipi. M1 apakštipam piemīt pretiekaisuma un citotoksiskas īpašības, savukārt M2 apakštipam piemīt pretiekaisuma aktivitāte. Turklāt M2 MØ ir galvenā loma neitrofilu atlieku attīrīšanā, ko izraisa savācēju darbība. Lai aktivizētu adaptīvo imūnreakciju, M1 MØs izdala CCL2, CCL5 un CXCL8, kas darbojas kā ķīmijatraktants limfocītu piesaistīšanai vēderplēves dobumā.

2.4. Polimorfonukleātu makrofāgu un dendritisko šūnu loma akūtu infekciju un hronisku iekaisumu gadījumā

Peritoneālo audu rezidentu šūnas ietver MØ un DC kā peritoneālās imūnsistēmas sastāvdaļas. Tās piedalās iekaisuma reakcijas indukcijā, patogēnu klīrensā, audu labošanā un antigēnu prezentācijā [47,48]. MØ ir plastmasas šūnas, kas iesaistītas dažādās slimībās, pildot gan būtisku aizsardzības, gan patoloģisku lomu [47,48]. MØs var piedāvāt divus dažādus fenotipus, nosauktus M1 un M2, kuriem ir dažādas īpašības un funkcijas. Īsi sakot, M1 MØ ir iesaistīti iekaisuma procesa pirmās fāzes pastiprināšanā, radot ķīmisko taktisko citokīnu gradientu, piemēram, CXCL8, CC motīva chemokine ligand (CCL)-2 un CCL5, kas nepieciešami citu leikocītu vervēšanai. Šis process notiek vienlaikus ar citokīnu virzītu adhēzijas molekulu ekspresijas (ICAM-1 un VCAM-1) regulēšanu uz MC virsmas, kas atvieglo leikocītu adhēziju pie MC. Tā vietā M2 MØ aktīvi neitralizē iekaisuma procesu, ražojot šķīstošus pretiekaisuma mediatorus un attīrot atkritumus, piemēram, apoptotiskus vai nekrotiskus produktus, pateicoties to tīrīšanas aktivitātei [49].

MØs var uzskatīt par galveno PM pastāvīgo imūno populāciju, kur tām ir būtiska nozīme audu homeostāzes uzturēšanā [50], jo tas ir dominējošais šūnu tips, kas atrodams dialīzes notekūdeņos [51, 52]. Iekaisuma vai infekcijas apstākļos ir ziņots par pastāvīgo peritoneālo MØ populāciju samazināšanos [53], kas ir pazīstama kā makrofāgu izzušanas reakcija (MDR) [54]. Turpretim monocītu atvasināto MØ pieplūduma samazināšana vai visu MØ populāciju izsīkšana parasti novērš traumas eksperimentālajos peritoneālās bojājumu modeļos [55]. Primārajām peritoneālajām M2 MØ bija labāks pretiekaisuma potenciāls nekā imobilizētām šūnu līnijām. Interesanti, ka liels MØ, neitrofilu skaits vai augstāka MØ/DC attiecība var būt saistīta ar smagām un atkārtotām peritonīta epizodēm [51]. Turklāt ir pierādīts, ka peritoneālās M2 MØs ir aktīva loma citokīnu vētras mazināšanā smagu akūtu infekciju gadījumā [56].

Nesenais pētījums parādīja, ka hroniska PDF iedarbība maina rezidenta MØ homeostatisko fenotipu, ieskaitot pretiekaisuma un eferocitozes marķieru izpausmes zudumu un pastiprinātu iekaisuma reakciju [57]. Cits pētījums parādīja M1, nevis M2 MØ lomu peritoneālās bojājumos, noplicinot un pārstādot dažādas MØ populācijas PDF eksponētās pelēs [58]. Turpretim citā pētījumā tika ziņots par palielinātu M2 MØs marķieru CD206 ekspresiju, transformējot augšanas faktoru-beta (TGF-), Ym- 1 un argināzi-1 eksperimentālā PDF ekspozīcijā kopā ar fibrozes marķieriem, kas tika atgūti ar klodronāta liposomu mediētu MØ izsīkšanu [59]. Nātrija hipohlorīta izraisītā peritoneālā bojājuma modelī iekaisuma M2 MØ pāriet uz CCL-17-, kas izsaka profibrotisku fenotipu, lai veicinātu fibroblastu aktivāciju [60].

Pacientiem ar nepārtrauktu ambulatoro PD (CAPD) ir novērota peritoneālās MØ funkcijas samazināšanās [61], kā arī MØ neviendabīguma izmaiņas (ti, dažādi nobriešanas un aktivācijas stāvokļi), kas ir saistīti ar dažādiem PD iznākumiem [51]. . Turklāt peritoneālās MØ, kas izolētas no pacientiem ar CAPD peritonīta epizožu laikā, uzrāda paaugstinātu proinflammatorisko citokīnu ekspresiju, piemēram, IL- 1 un audzēja nekrozes faktora (TNF)-, salīdzinot ar makrofāgiem no CAPD pacientiem bez peritonīta [62]. Papildu pētījumi parādīja, ka peritoneālās CD206+CD163+ M2 MØ ir sastopamas PD izplūdumos PD pacientiem ar peritonītu un ka šie MØ veicina peritoneālo fibrozi, stimulējot fibroblastu šūnu augšanu un palielinot šķīstošā faktora veidošanos. CCL-18 [63]. Tādējādi MØ loma PDF izraisītu peritoneālo bojājumu laikā ir atkarīga no patoloģiskā konteksta un MØ apakštipa. Tāpēc terapeitiskās pieejas, kas vērstas uz kopējo MØ populāciju, ir jānovērtē, jo pastāvīgajiem peritoneālajiem MØ ir galvenā loma peritoneālās imunitātes nodrošināšanā.

2.5. Th17 limfocītu un tā efektora citokīna IL-17A loma akūtu infekciju un hronisku iekaisumu gadījumā

Th17 šūnas ir diferencētu T palīglimfocītu veids, kam raksturīga specifiska sekrēcija, tostarp IL-17 saimes citokīni, galvenokārt IL-17A, tā efektorcitokīns un citi Th17-specifiski citokīni. , piemēram, IL-22, IL-26 un CCL20 [64]. Th17 ir galvenā loma reakcijā pret patogēniem, bet tas ir saistīts arī ar daudzu iekaisuma un autoimūnu slimību, tostarp psoriāzes, reimatoīdā artrīta un multiplās sklerozes, patoģenēzi [65]. Papildus Th17 šūnām IL-17A var izdalīt dažādas leikocītu apakšpopulācijas, tostarp neitrofīli, Th1 un δ-T limfocīti, un tā ekspresija ir saistīta ar PD ārstēšanas ilgumu un peritoneālā iekaisuma un fibrozes apmēru. [46,66]. PD pacientu peritoneālās biopsijās IL17-pozitīvās šūnas tika identificētas kā Th17 šūnas, δ limfocīti, tuklās šūnas un neitrofīli, un tās pozitīvi korelēja ar peritoneālo fibrozi [66].

Vairāki eksperimentāli pierādījumi liecina par Th17 / IL17A iesaistīšanos akūtā peritoneālā bojājumā. Peļu intraperitoneālās sepses modelī ar abscesa veidošanos tika novērots Th17 šūnu skaita pieaugums peritoneālajā dobumā, bet apstrāde ar neitralizējošu antivielu pret IL-17A novērsa abscesu veidošanos [67]. Interesanti, ka peritonīta gadījumā, ko izraisīja S. aureus ievadīšana un aklās zarnas nosiešana un punkcija (CLP) pelēm, δ T limfocīti Th17 šūnu vietā tika konstatēti kā galvenais IL-17A avots [68]. CLP modelī tika paaugstināts intraperitoneālais IL-17A un citu citokīnu līmenis, un IL-17A neitralizācija samazināja proinflammatorisko citokīnu līmeni un uzlaboja peļu izdzīvošanu [69]. Kā minēts iepriekš, IL{11}}A regulē vairākas neitrofilu funkcijas [46]. Ir pierādīts, ka kultivētos cilvēka MC IL-17A aktivizē dažādus iekaisuma ceļus, galvenokārt kanonisko NF-κB ceļu un tā pakārtotos citokīnus, piemēram, granulocītu koloniju stimulējošu faktoru (G-CSF) un augšanas regulēto. alfa proteīns (GRO, pazīstams arī kā CXCL1), pēdējais bija iesaistīts neitrofilu infiltrācijā vēderplēvē [70,71].

Papildus lomai akūtu infekciju gadījumā Th17/IL{1}}ass ir iesaistīta arī hroniskā PM iekaisumā. PDF ekspozīcijas peļu modeļos vēderplēvē tika novērots Th17 šūnu pārsvars pār Treg šūnām [72], kā arī transkripcijas faktoru aktivizēšana, kas iesaistīti Th17 diferenciācijā ar retinīnskābi saistītais bāreņu receptors (ROR t) un signāla devējs. un transkripcijas 3 aktivators (STAT3) [66]. Turklāt PDF iedarbība izraisa lokālu Th17-saistīto citokīnu (IL-17A un IL-6) ražošanu, kā arī korelāciju starp peritoneālās IL-17A proteīna līmeni un membrānas biezums [66]. Turklāt pētījumi, kas veikti ar gēnu pelēm, kurām trūkst CD69, leikocītu proteīna, kas modulē Th17 šūnu diferenciāciju, hroniska PDF iedarbība ievērojami palielināja Th17 reakciju un IL{17}}A veidošanos, kas izraisīja iekaisuma un fibroproliferatīvās reakcijas saasināšanos [ 73,74]. Šajos PDF ekspozīcijas modeļos apstrāde ar neitralizējošām anti-IL-17A antivielām uzlaboja peritoneālo bojājumu [66,74]. Cits pētījums par PDF ekspozīciju urēmiskām pelēm parādīja, ka parastā PDF apstrāde palielināja CD4+/IL- 17+ šūnas peritoneālajā dobumā [75], savukārt bioloģiski saderīgs PDF ar zemu IKP bikarbonātu/laktātu palielināja vēderplēvi. M1 makrofāgu piesaiste un samazināts CD4+/IL-17+ šūnu skaits, kas bija saistīti ar labāku PM integritātes saglabāšanu [75]. Šie eksperimentālie pētījumi apstiprina pastiprinātas Th17 reakcijas un IL-17A ekspresijas kaitīgo ietekmi PDF atklātajā vēderplēvē, savukārt Th17 modulācija un IL-17 mērķēšana varētu būt efektīva terapeitiska pieeja vēderplēves bojājumiem.

Tika konstatēts, ka peritoneālās izplūdes ūdeņos no pacientiem ar PD, izmantojot dažādus parastos PDF failus, IL{0}}A palielinās kopā ar citiem citokīniem, piemēram, IL-6, IL-1, TNF- un TNF. līdzīgs vājš apoptozes induktors (TWEAK) [76–78]. Peritoneālās biopsijās no PD pacientiem IL-17A pozitīvas šūnas tika atrastas submezoteliālajā zonā, kas pārklājās ar iekaisuma un fibrozes zonām. Interesanti, ka IL-17A līmenis notekūdeņos bija ievērojami augstāks pacientiem ar ilgstošu PD pēc 3 gadus ilgas dialīzes [66]. No otras puses, peritonīta epizožu laikā IL-17A peritoneālo notekūdeņu līmenis var sasniegt milzīgu pieaugumu [79], kas liecina par IL-17A iesaistīšanos hroniskos un akūtos peritoneālās bojājumos.

Kopumā šie pierādījumi apstiprina Th17 šūnu un IL-17A ražojošo šūnu ieguldījumu peritoneālajā iekaisumā, kas saistīts ar dialīzi.

2.6. Citas šūnas, kas saistītas ar peritoneālo reakciju uz infekcijām: mastocīti un dabiskās slepkavas šūnas

Mastocītu, citas pastāvīgas leikocītu populācijas, loma peritoneālās bojājumos ir pretrunīga. Pētījums, kas veikts ar tuklo šūnu deficīta žurku modeli, parādīja, ka tuklo šūnas palielina olbaltumvielas biezumu un adhēzijas veidošanos, veicinot leikocītu piesaisti [80]. Pētījumi, kas veikti ar PD pacientiem, uzrādīja palielinātu mastocītu skaitu paraugos no dažādām iekaisīgām un fibrotiskām peritoneālās slimībām, tostarp PD un iekapsulējošās peritoneālās sklerozes (EPS) [81]. Pētījumi par peritonītu parādīja, ka dabiskajām killer (NK) šūnām ir nozīme neitrofilu apoptozē un sekojošā iekaisuma izšķirtspējā [82,83]. Piemēram, nieru disfunkcija ar fibrozes indukciju un CKD progresēšanu korelē ar tubulointersticiāla cilvēka CD56bright NK aktivāciju [84]. Tomēr pētījumi par cilvēkiem ir ierobežoti. NK šūnas kombinācijā ar IL-2 var izraisīt peritoneālo fibrozi pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem [85].

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Veikals:

Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop