Oksidatīvais stress un išēmija/reperfūzijas traumas nieru transplantācijas laikā: koncentrējieties uz ferroptozi, mitofagiju un jauniem antioksidantiem Ⅱ
Nov 13, 2023
4. Antioksidanti un ferroptozes/mitofagijas regulatori
Vairāki farmakoloģiskie līdzekļi arantioksidantu potenciālsir ierosināti I/R traumu ārstēšanai, tostarp tiem, kas vērsti pret kodolfaktora eritroīdā 2 saistītu faktoru 2 (Nrf2), sērūdeņradi (H2S), mitohondrijiem mērķtiecīgiem antioksidantiem, zālēm ar antioksidantu potenciālu un citām specifiskām ferroptozēm. un mitofagijas regulatori (1. tabula).
1. tabula. Antioksidantu molekulas ar to klasi, mehānismu un mērķiem
4.1. Kodolfaktora 2. eritroīda regulēšana — saistītais 2. faktors (Nrf2)
Ar kodolfaktoru eritroīdā 2 saistītais 2. faktors (Nrf2) ir inducējams transkripcijas faktors, kas regulē antioksidantu atbildes elementu ekspresiju [66] (2. attēls).
Fizioloģiskos apstākļos Nrf2 saistās ar Kelch līdzīgu ECH saistītu proteīnu -1 (Keap1) citoplazmā un tiek noārdīts ubikvitīna-proteasomas ceļā [67]. Oksidatīvā stresa apstākļos Nrf2 izkļūst no degradācijas, pateicoties Keap1 inaktivācijai, veido dimērus ar mazo Maf proteīnu locekli kodolos, saistās ar antioksidantu atbildes elementiem un aktivizē antioksidantu gēnu transkripciju [68].
Nieru I/R laikā Nrf2 hiperaktivācija ar 1-[2-ciano-3-, 12-dioksolāna- 1,9(11)-dienu. -28-oil]imidazols (CDDO) išēmijas procesa sākotnējā fāzē novērš ROS izraisītu cauruļveida bojājumu progresēšanu, izraisot antioksidantu reakcijā iesaistīto gēnu ekspresiju [NADPH: hinona akceptora oksidoreduktāze 1 (Nqo1) , sulfiredoksīns-1 (Srxn1) un tioredoksīna reduktāze 1 (Txnrd1)], glutationa metabolisms [glutamāta-cisteīna ligāzes modifikatora apakšvienība (Gclm) un glutationa S-transferāzes mu 1 (Gstm1) sintēze], un {{GADluPHcose 22}}Fosfātu dehidrogenāze (G6pd) un fosfoglukonāta dehidrogenāze (Pgd)] [69].
2. attēls. Nrf2 regulēšanas mehānisms nieru I/R ārstēšanā. Fizioloģiskos apstākļos Nrf2 saistās ar Kelch līdzīgu ECH saistītu proteīnu -1 (Keap1) citoplazmā un tiek noārdīts ubikvitīna-proteasomas ceļā. Nieru I/R laikā Nrf2 hiperaktivācija, ko veic CDDO, H2S un ūdenī šķīstošs H2S donors (piemēram, GYY4137), izraisa Nrf2 kodoltranslokāciju, kas saistās ar antioksidantu atbildes elementiem un aktivizē to gēnu transkripciju, kas kodē proteīnus, kas iesaistīti antioksidantu mehānismos un dzelzs metabolismu, tādējādi novēršot ROS izraisītos cauruļveida bojājumus un ferroptozes kaskādi
KLIKŠĶINIET ŠEIT, LAI IEGŪTU AUGU CISTANČI NIERĒM
Nrf2 regulē arī to gēnu ekspresiju, kas kodē proteīnus, kas mediē dzelzs metabolismu, un var novērst ferroptozes kaskādi, piemēram, feritīna vieglo un smago ķēdi (FTL/FTH1), feroportīnu (SLC40A1) [70,71], GPX4 un HO{{7 }}, ar kuru tiek kavēta ferroptoze un mazināts ar I/R saistīts nieru bojājums (7273]. Turpretī Nrf2 klusēšana pelēm, kurām tika gūta I/R trauma, izraisīja nieru darbības pasliktināšanos un paaugstinātu histoloģisku kanāliņu bojājumu, palielināja nieru asinsvadu caurlaidību, oksidatīvo stresu, un apoptoze, salīdzinot ar savvaļas tipa pelēm [74-76].
4.2. Ūdeņraža sulfīda (H2S) antioksidanta iedarbība
Sērūdeņradis (1S) ir membrānu caurlaidīgs, gāzveida starpnieks, kas kavē oksidatīvos bojājumus, attīrot brīvos radikāļus un ROS, paaugstinot GSH un tioredoksīna līmeni un aktivizējot Nrf2 signālus, inaktivējot Keap1 (77, 78). Vairāki pētījumi ir ziņojuši par šķīstošo HS formu (piemēram, nātrija hidrosulfīda vai nātrija sulfīda) aizsargājošo iedarbību l/R traumu dzīvnieku modeļos (79-84] (2. tabula).
Nieru I/R bojājuma laikā tiek pastiprināti regulēta cistationīna gamma-lizāzes enzīma ekspresija, kas katalizē H2S veidošanos, un līdz ar to palielinās H2S ražošana, kā arī tā koncentrācija plazmā [80]. Tas varētu būt nieru aizsardzības mehānisms pret I/R. Faktiski eksogēnā NaHS ievadīšana (15 minūtes pirms išēmijas un 5 minūtes pirms reperfūzijas) novērsa I/R izraisītu kaspāzes -3 aktivāciju, kā arī apoptotisko marķieru Bid un Bcl{ ekspresijas samazināšanos. {9}} [79] ar pozitīvu funkcionālu un histoloģisku ietekmi.
Vēl viens aizsardzības mehānisms, ko nodrošina H2S, ir balstīts uz tā spēju izraisīt hipometabolismu (skābekļa patēriņa samazināšanās par 50% un oglekļa dioksīda izdalīšanās par 60%) [85]. Pieprasījums pēc O2 ir samazināts tiktāl, ka peles, kas apstrādātas ar H2S, var izdzīvot 5% O2 vairāk nekā 6 stundas [86].
Nieru I/R traumas peles modelī H2S, kas ievadīts pirms išēmiskā apvainojuma, var saglabāt nieru darbību, novērst apoptozi un ierobežot leikocītu un granulocītu pieplūdumu nieru intersticijā [82]. Pretēji tam, pēcišēmiska apstrāde ar H2S nedrīkst radīt nekādu aizsargājošu efektu. Šie rezultāti parādīja, ka O2 pieprasījuma samazināšanās hipoksijas laikā novērš kaitīgu ceļu aktivizēšanos, kas saistīti ar I/R [82].
Saskaņā ar šiem atklājumiem Han et al. išēmiskā nieru peles modelī demonstrēja NaHS ārstēšanas spēju paātrināt bojātu cauruļveida šūnu reģenerāciju, aktivizējotantioksidanta iedarbība [83].
Pavisam nesen Zhao et al. arī atklāja, ka ūdenī šķīstošs H2S donors (GYY4137) spēja mazināt nieru funkcijas un morfoloģijas pasliktināšanos nieru I/R modelī, palielinot Nrf2 kodola lokalizāciju [84].
Šie atklājumi liecina, ka H2S ražošanas sistēmai var būt izšķiroša loma atveseļošanās procesāakūts nieru bojājumsunhroniskas nieru slimības progresēšanas novēršana.
4.3. Uz mitohondrijiem vērstie antioksidanti
Parasti izmantotie antioksidanti varētu būt neefektīvi, lai ierobežotu mitohondriju ROS veidošanos, jo tiem ir zema iespiešanās mitohondriju iekšpusē. Lai pārvarētu šos ierobežojumus, ir izstrādāti uz mitohondrijiem vērsti antioksidanti, kas nodrošina to piegādi mitohondriju iekšienē [87]. Šīs molekulas ir izmantotas daudzos pirmsklīniskos un klīniskos pētījumos (3. tabula) [88–102].
MitoQ: hinons satur lipofīlo trifenilfosfonija (TPP) katjonu, kas ar alifātisku 10-oglekļa ķēdi kovalenti saistīts ar antioksidanta ubihinona daļu [103]. TPP lipofīlais katjons ātri iziet cauri bioloģiskajām membrānām, un tā pozitīvais lādiņš veicina šo molekulu plašo uzkrāšanos mitohondrijās, kur tas darbojas kā ķēdes pārraušanas antioksidants, lai novērstu oksidatīvos bojājumus [104]. Peles divpusējas nieru išēmijas modelī, kam sekoja līdz 24 stundu reperfūzija, MitoQ intravenoza ievadīšana 15 minūtes pirms išēmijas samazināja nieru I/R traumas smagumu, samazinot oksidatīvos bojājumus [88,89].
Tās spēja saglabāt mitohondriju integritāti un funkcijas ierobežo ferroptozi, ko izraisa GPX4 zudums vai RSL3 iedarbība [105]. Szeto-Šillera peptīds SS-31 (pazīstams arī kā MTP-131, elamipretīds un bendavija) ir peptīdu līdzeklis, kas mijiedarbojas ar kardiolipīnu [106] iekšējā mitohondriju membrānā, un tam piemīt spēcīga antioksidanta iedarbība [ 107].
Nieru I/R traumu žurku modelī ārstēšana ar SS{0}} aizsargāja mitohondriju struktūru un elpošanu agrīnas reperfūzijas laikā, paātrināja ATP atjaunošanos, samazināja tubulāro šūnu apoptozi un nekrozi un atcēla kanāliņu disfunkciju [ 93]. Turklāt SS-31, šķiet, spēj modulēt RAS sistēmas dalībnieku (svarīgs nieru funkciju regulators), jo īpaši aminopeptidāzes A (APA) un Ang receptoru (AT2R) ekspresiju [94]. Nesenā 2.a fāzes prospektīvā, daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā Saad et al. novērtēja IV ievadāmā elamipretīda (SS-31 klīniskā formula) drošību, panesamību un efektivitāti. reperfūzijas traumas pacientiem ar smagu aterosklerozes nieru artērijas stenozi, kuriem tiek veikta revaskularizācija ar per ādas transluminālo nieru angioplastiku (PTRA) [95]. Pirms PTRA un tās laikā pacienti tika ārstēti ar elamipretīdu (0,05 mg/kg stundā intravenozas infūzijas veidā) vai placebo. Salīdzinot ar placebo grupu, pacientiem, kuri saņēma elamipretīdu, pēc 3 mēnešiem bija palielināts aprēķinātais GFR un pazemināts sistoliskais asinsspiediens.
Tempols (4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidīna-N-oksilgrupa vai 4-hidroksitempo) ir stabils piperidīna nitroksīds, kas attīra superoksīda anjonus un samazina Fe2+ intracelulārās koncentrācijas un līdz ar to hidroksilradikāļu veidošanās Fentona vai Hābera-Veisa reakcijās [108, 109]. Žurku nieru I/R bojājuma modelī tempola ievadīšana pirms reperfūzijas un tās laikā vismaz daļēji mazināja nieru disfunkciju, samazinot mieloperoksidāzes (MPO) nieru aktivitāti un malondialdehīda (MDA) līmeni [100].
Pašlaik šis savienojums tiek pētīts klīniskā pētījumā, kurā tiek novērtēta tā spēja novērst daudzas ar cisplatīnu un staru terapiju saistītās toksicitātes (tostarp mukozīta, nefrotoksicitātes un ototoksicitātes profilaksi) galvas un kakla vēža slimniekiem (NCT03480971). Mito-TEMPO ir intracelulāra antioksidanta piperidīna nitroksīda TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidīna-1-iloksi) un TPP katjona kombinācija, kas atvieglo 1000-kārtīgu uzkrāšanos mitohondriju matricu un selektīvi ir vērsta uz mitohondriju ROS [110]. Mito-TEMPO ievadīšana žurkām pēc reperfūzijas un 3 vai 5 dienas pēc kārtas pēc operācijas atjaunoja nieru mtDNS līmeni, mitohondriju masu un ATP veidošanos, tādējādi samazinot iekaisumu un nieru bojājumus [101].
XJB peptīdi sastāv no 4-NH2-TEMPO, stabila nitroksīda radikāļa ar antioksidanta īpašībām, kas konjugēts ar pentapeptīda fragmentu no gramicidīna S (Leu-d-Phe ProVal-Orn), dabiskas membrānas. aktīvā ciklopeptīda antibiotika, kas lokalizēta iekšējā mitohondriju membrānā [111]. Visvairāk pētītais no visiem XJB peptīdiem ir XJB-5-131. Pelēm, kurām intraperitoneāli injicēja XJB-5-131 (10 mg/kg) 30 minūtes pirms išēmijas un 3 dienas pēc kārtas pēc operācijas, novēroja samazinātu nieru iekaisumu, reģenerāciju un ievainoto nieru kanāliņu šūnu atjaunošanos vismaz daļēji, inhibējot I/ R izraisīta ferroptoze [102].
4.4. Zāles ar antioksidantu īpašībām
Deksmedetomidīns ir ļoti selektīvs un specifisks 2-adrenoreceptoru agonists ar sedatīvu efektu. Žurku I/R modelī deksmedetomidīnu ievadīja intraperitoneāli dažādās devās (no 10 līdz 100 ug/kg) išēmijas vai reperfūzijas sākumā vai pēc operācijas, novājinātu nieru disfunkciju, akūtu tubulāru nekrozi un iekaisuma reakciju vismaz daļēji caur paaugstināts nieru p38 MAPK, antioksidantu līmenis un autofagijas uzturēšana [112–115].
Edaravons (3-metil-1-fenil-2-pirazolīns-5-ons) ir spēcīgs hidroksilgrupu un peroksilgrupu attīrītājs. Kā nesen ziņots literatūrā, edaravona (no 3 līdz 10 mg/kg) intravenoza ievadīšana I/R traumas peles modelī (saspiežot nieru artēriju) pasargāja no nieru bojājumiem, samazinot oksidatīvo stresu, kavējot apoptozi un uzlabojot. mitohondriju bojājumi, izmantojot JAK/STAT signālus [116, 117]. Nākotnē edaravone varētu būt potenciāli izmantojams orgānu klīniskajā saglabāšanā un transplantācijā.
4.5. Īpaši ferroptozes un mitofagijas izraisītāji:
Papildus iepriekšminētajiem antioksidantiem, kuriem var būt netieša ietekme gan uz ferroptozi, gan uz mitofagiju, šo divu ceļu tiešai regulēšanai ir ierosinātas specifiskas molekulas, tostarp ferostatīns{0}} un liproksstatīns, divi specifiski ferroptozes inhibitori, kas to dēļ. reaktivitāte kā radikāļu slazdošanas antioksidanti var ļaut samazināt lipīdu hidroperoksīdu uzkrāšanos [118]. Tika ziņots, ka liproksstatīns-1 spēj nomākt ferroptozi cilvēka nieru proksimālo kanāliņu epitēlija šūnās, Gpx4−/− nierēs un I/R izraisītu audu bojājumu modeļos [37]. Tomēr ir jāveic papildu pētījumi (tostarp klīniskie pētījumi), lai labāk risinātu šo līdzekļu klīnisko lietderību.
5. Secinājumi
Klīniskajā praksē nav pieejamas terapeitiskas stratēģijas, lai palēninātu I/R traumas izraisītu alotransplantāta bojājumu rašanos un attīstību. Tomēr dati, kas iegūti in vitro un dzīvnieku modeļos, liecina, ka ferroptozes un mitofagijas modulācija varētu būt nākotnes terapeitiskais līdzeklis, lai novērstu vai palēninātu allotransplantāta I / R traumas progresēšanu. Turklāt dažus abu bioloģisko mehānismu komponentus varētu ierosināt kā jaunus (un neinvazīvus) agrīnus diagnostikas biomarķierus I/R traumu izraisītām allotransplantāta komplikācijām (galvenokārt aizkavēta transplantāta funkcija).
Autora ieguldījums: SG, VV, FS, VC un GZ meklēja literatūru un uzrakstīja manuskriptu. ER, GSN un GS piedalījās literatūras analīzē un pārskatīja manuskriptu. Visi autori ir izlasījuši un piekrituši publicētajai manuskripta versijai.
Finansējums: Šis pētījums nesaņēma ārēju finansējumu.
Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konflikta.
Atsauces
1. Tonelli, M.; Vībe, N.; Knolls, G.; Bello, A.; Brauns, S.; Džadhavs, D.; Klārenbahs, S.; Gill, J. Sistemātisks pārskats: Nieru transplantācija salīdzinājumā ar dialīzi klīniski nozīmīgos iznākumos. Am. J. Transplantācija. 2011, 11, 2093–2109. [CrossRef] [PubMed]
2. Serrano, labi; Voks, DM; Čhinnakotla, S.; Danna, TB; Kandasvami, R.; Pruett, TL; Feldmanis, R.; Matass, AJ; Finger, EB Attiecības starp aukstuma išēmijas laiku, nieru transplantācijas uzturēšanās ilgumu un ar transplantāciju saistītajām izmaksām. Transplantācija 2019, 103, 401–411. [CrossRef] [PubMed]
3. Kureši, F.; Rabs, H.; Kasiske, BL Klusa akūta atgrūšana ilgstošas aizkavētas transplantāta funkcijas laikā samazina nieru allotransplantāta izdzīvošanu. Transplantācija 2002, 74, 1400–1404. [CrossRef] [PubMed]
4. Jarlagada, SG; Coca, SG; Formica, RN, Jr.; Podžo, ED; Parikh, CR Asociācija starp aizkavētu transplantāta funkciju un alotransplantātu un pacienta izdzīvošanu: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Nefrols. Zvanīt. Transpl. 2009, 24, 1039–1047. [CrossRef]
5. Periko, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Aizkavēta transplantāta funkcija nieru transplantācijā. Lancet 2004, 364, 1814–1827. [CrossRef]
Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:
E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:
Skatīt šeit: https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
