1. daļa: 2. tipa kanabinoīdu receptors veicina nieru fibrozi, organizējot katenīna signālus

Kontaktpersona: emily.li@wecistanche.com

Shan Zhou, et al

Valsts galvenā orgānu mazspējas pētījumu laboratorija, Nacionālais klīnisko pētījumu centrsNieresSlimība, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>Dienvidu medicīnas universitātes Huadu rajona Tautas slimnīcas nefroloģijas nodaļa, Guandžou, Ķīna; Patoloģijas nodaļa, Pitsburgas Universitātes Medicīnas skola, Pitsburga, Pensilvānija, ASV; un Bioland Laboratory (Guandžou reģeneratīvā medicīna un veselība, Guandunas laboratorija), Guandžou. Ķīna

Endokanabinoīdu sistēmai ir vairākas sekas. Mijiedarbojoties ar 1. un 2. tipa kanabinoīdu receptoriem, šī sistēma var ievērojami ietekmēt slimības progresēšanu.

Cistanche var ārstēt nieru slimību

Iepriekš mēs parādījām, ka aktivētais 2. tipa kanabinoīdu receptors (CB2) ir mediētsnieresfibroze. Tomēr pamatā esošie mehānismi joprojām nav noteikti. Šeit mēs ziņojam, ka CB2 galvenokārt tika regulētsnierescauruļveidaepitēlija šūnas vienpusējas urīnceļu obstrukcijas un išēmijas-reperfūzijas bojājumu modeļos pelēm un pacientiem ar dažādāmnieresslimības. CB2 ekspresija bija cieši saistīta ar nieru fibrozes progresēšanu, un to pavadīja -katenīna aktivizēšana.

Turklāt CB2 izraisīja -arrestīna 1 / Src / -katenīna kompleksa veidošanos, kas vēl vairāk izraisīja -katenīna kodola translokāciju un izraisīja fibrotiskus bojājumus. Inkubācija ar XL-001, apgrieztu CB2 agonistu, vai -arrestīna 1 notriekšana inhibēja CB2-, izraisīja -katenīna aktivāciju un fibrozes bojājumus. Konkrēti, CB2 pastiprināja Wnt{12}}inducēto -arrestīna 1/ -katenīna aktivāciju un pastiprināja patoģenēzi.nieresfibrozepelēm ar vienpusēju išēmijas-reperfūzijas bojājumu vai folijskābes izraisītu nefropātiju. -arrestīna 1 notriekšana inhibēja CB2 agonista AM{5}}inducēto -katenīna aktivāciju unnieresfibroze. Veicot promotora sekvences analīzi, CB2 gēna promotora reģionos neatkarīgi no sugas tika atrastas iespējamās transkripcijas faktora saistīšanās vietas T-šūnu faktoram/limfoīda pastiprinātāja faktoram. Pārmērīga -katenīna ekspresija izraisīja T-šūnu faktora/limfoīdu pastiprinātāja faktora-1 saistīšanos ar šīm vietām, veicināja CB2, -arrestīna 1 un proto-onkogēna Src ekspresiju un izraisīja to uzkrāšanos. Tādējādi šķiet, ka CB2/-katenīna ceļš rada savstarpējas aktivācijas atgriezeniskās saites cilpu, kam ir galvenā loma patoģenēzē.nieresfibroze.

Tulkošanas paziņojums

Kanabinoīdu receptori ir iesaistīti audu fibrozē. Lai gan ir ziņots, ka 1. tipa kanabinoīdu receptoru aktivācija ir starpnieks nieru fibrozei, 2. tipa kanabinoīdu receptoru (CB2) loma vēl ir detalizēti jāpierāda. Šis pētījums sniedz pierādījumus par CB2 kaitīgo lomu nieru fibrozes patoģenēzē. Rezultāti izceļ jaunu CB2/-katenīna ceļu, kas veicina nieru fibrozi. CB2 blokāde ir iespējama terapeitiska iejaukšanās, lai novērstu nieru fibrozi dažādu nefropātiju gadījumā. Rezultāti arī sniedz brīdinājumus par veselību strauji augošajai endokanabinoīdu patērētāju grupai gan atpūtas, gan medicīniskiem nolūkiem.

Endokanabinoīdu sistēmai ir izšķiroša nozīme sirds un asinsvadu, neirodeģeneratīvās un vielmaiņas slimībās. Mijiedarbojoties ar 1. (CB1) un 2. tipa (CB2) kanabinoīdu receptoriem, endokanabinoīdu sistēma var ietekmēt arī slimības prognozi.nieresslimības. CB1 ir kaitīga loma nieru fibrozē. Tomēr CB2 loma nieru fibrozē joprojām ir nenotverama.

Iepriekš tika ziņots, ka CB2 ir iesaistīts imūnsistēmā."Nesen tika atklāts, ka CB2 izpaužas nierēs.5,1-1 Agrīnās diabētiskās nefropātijas un podocītu gadījumā CB2 spēlē aizsargājošu lomu šūnu integritātē. Tomēr Fibrotisku bojājumu gadījumā CB2 tiek pārregulēts cauruļveida šūnās un iesaistīts fibrogēnās reakcijās, kā ziņots mūsu iepriekšējā darbā. CB2 izpaužas arī intersticiālos fibroblastos un makrofāgos un veicina to aktivāciju. Jāatzīmē 2-arahidonoilglicerila līmenis (2-AG), galvenais CB2 endogēnais ligands, ir palielināts arī obstruktīvajā gadījumānieres. Lai gan iepriekšējā pētījumā tika norādīts, ka aktivizēšana

1. attēls| 2. tipa kanabinoīdu receptors (CB2) ir no laika atkarīgi inducēts ievainotās nierēs un saistīts ar fibroģenēzi. a) Reprezentatīvi mikrogrāfi, kas parāda CB2 ekspresiju un kolagēna nogulsnēšanos nierēs pēc išēmijas-reperfūzijas traumas (IRl). IRI operācija tika veikta pelēm, un peles tika nogalinātas norādītajos laika punktos. Kriozekcijas tika pakļautas fluorescences in situ hibridizācijas (FISH) krāsošanai CB2 (augšpusē), un paratīna sekcijas tika pakļautas Masona trihroma krāsošanai kolagēna nogulsnēšanai (apakšā). Bultiņas norāda uz pozitīvu iekrāsošanos. CB2 FISH krāsošanai josla =75 um; Masona trihroma krāsošanai josla=50 um.(b,C) Lineārā reqresija, kas parāda nieru CB2, pozitīvi korelē ar fibrozes vai ar neitrofilu želatināzi saistītā lipokalīna (NGAL) ekspresijas pakāpi IRl peles modelī. Peles tika nogalinātas 3 vai 7 dienas pēc IRI. Nieru mRNS CB2 un NGAL līmenis tika novērtēts ar kvantitatīvu polimerāzes ķēdes reakciju.nieresfibroze tika analizēta, kvantitatīvi nosakot Masona trihroma krāsojumu. Parādīts Spīrmena korelācijas koeficients (Rs) un P vērtība. (dg) Reprezentatīvi Western blot un kvantitatīvie dati, kas parāda fibronektīna, g-gludās muskulatūras aktīna (SMA) un nieru bojājuma molekulas -1 (Kim-1) ekspresiju nierēs norādītajos laika punktos pēc IRl. Cipari (1-3) norāda katru atsevišķu dzīvnieku grupā.**P<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">