1. daļa: polifenoli un redzes veselība: iespējamā ietekme uz deģeneratīvām tīklenes slimībām
Mar 23, 2022
Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com
Abstrakts: Diētiskspolifenoliir dabisku savienojumu grupa, kam ir ierosināta labvēlīga ietekme uz cilvēku veselību. Viņi vispirms bija pazīstami ar savuantioksidantsīpašības, taču vairāki pētījumi gadu gaitā ir parādījuši, ka šiem savienojumiem var būt aizsargājoša iedarbība pret hroniskām slimībām. Tomēr šo potenciālo ieguvumu pamatā esošie mehānismi joprojām ir neskaidri, un ir ziņots par pretrunīgām sekām. Šajā pārskatā mēs analizējam polifenola savienojumu iespējamo ietekmi uz dažām redzes slimībām, īpašu uzmanību pievēršot tīklenes deģeneratīvām slimībām. Trūkst pašreizējās efektīvas terapijas šādu tīklenes slimību ārstēšanai, un ir jāizstrādā jaunas stratēģijas. Šī iemesla dēļ pašlaik ir atjaunota interese atrast jaunus ligandus (vai zināmus ligandus ar iepriekš neparedzētām iezīmēm), kas varētu saistīties ar tīklenes fotoreceptoriem un modulēt to molekulārās īpašības. Daži polifenoli, jo īpašiflavonoīdi(piemēram, kvercetīns un miecskābe), var mazināt gaismas izraisītus receptoru bojājumus un veicināt redzes veselības ieguvumus. Jaunākie pierādījumi liecina, ka daži flavonoīdi varētu palīdzēt stabilizēt pareizi salocītu vizuālā fotoreceptoru proteīna rodopsīna konformāciju un kompensēt pigmenta retinīta mutāciju kaitīgo ietekmi. Šajā sakarā ir pierādīts, ka daži polifenoli, piemēram, iepriekš minētie flavonoīdi, eksperimentālos in vitro pētījumos uzlabo rodopsīna mutantu stabilitāti, ekspresiju, reģenerāciju un locīšanu. Turklāt šķiet, ka šie savienojumi uzlabo receptoru integrāciju šūnu membrānā, vienlaikus iedarbojoties pret oksidatīvo stresu. Mēs paredzam, ka polifenolu savienojumus var izmantot, lai mērķētu uz vizuāliem fotoreceptoru proteīniem, piemēram, rodopsīnu, tādā veidā, kas tika ierosināts tikai nesen, un ka tos var izmantot jaunās pieejās tīklenes deģeneratīvu slimību, piemēram, pigmentoza retinīta, ārstēšanai; tomēr pētījumi šajā jomā ir ierobežoti, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai ar ierosināto mehānismu palīdzību pareizi raksturotu šo savienojumu ietekmi uz tīklenes deģeneratīvām slimībām.
Atslēgvārdi: flavonoīdi; tīklenes deģeneratīvas slimības; pigmentozais retinīts; olbaltumvielu locīšana; ligandu saistīšana; rodopsīns
Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk par produktiem
1. Ievads
Dažādi pētījumi liecina, ka uzturapolifenolinodrošināt aizsargājošu un labvēlīgu iedarbību pret hroniskām slimībām, piemēram, neirodeģeneratīvām un sirds un asinsvadu slimībām, vēzi un diabētu [1]; tomēr šo ieguvumu pamatā esošie mehānismi nebūt nav pilnībā izprasti, un ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai tos definētu. Neskatoties uz visiem ieguvumiem, ko var sniegt polifenoli, ir daži svarīgi aspekti, kas jāņem vērā, apspriežot to fizioloģisko ietekmi. Šiem savienojumiem ir zema perorālā biopieejamība, un citas īpašības, piemēram, to fizikāli ķīmiskā stabilitāte, uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā un metabolisms, ir svarīgas, lai nodrošinātu efektīvu darbību [2,3].
Neraugoties uz pastāvošo zināšanu trūkumu to darbības mehānismā, Pasaules Veselības organizācija ir ieteikusi palielināt augļu, dārzeņu un šķiedrvielu uzņemšanu, jo ir liels augu izcelsmes komponentu [4] skaits, kam ir svarīga loma polifenoliem, jo tie var sniegt veselības ieguvumus saistībā ar neinfekcijas slimībām (NKS)[5,6]. Lai gan polifenolu saistīšana ar konkrētām slimībām ir sarežģīta [7], daži daudzsološi rezultāti ir iegūti dažādos novērojumu pētījumos par polifenoliem un noteiktiem NCD [8, 9], tostarp dažām redzes slimībām. Šī iemesla dēļ ir jāizpēta un labāk jādefinē polifenolu ietekme uz veselību un slimību stāvokļiem, jo ir paredzama pozitīva ietekme uz cilvēku veselību.
Šā pārskata galvenais mērķis ir sniegt sintētisku pārskatu par dažiem iespējamiem ieguvumiem veselībai, ko polifenoli var sniegt, lai uzlabotu cilvēku dzīves kvalitāti un uzlabotu dažu slimību progresēšanu, īpašu uzmanību pievēršot redzes traucējumiem. Šeit tiek pētīta vairāku visuresošu polifenolu savienojumu izmantošana kā potenciāls ārstēšanas veids dažādiem patoloģiskiem stāvokļiem. Šeit mēs koncentrējamies uz šo savienojumu ietekmi uz tīklenes darbību un jo īpaši uz to iespējamo izmantošanu, lai neitralizētu tīklenes proteīnu mutācijas, piemēram, tās, kas saistītas ar tīklenes deģeneratīvām slimībām, piemēram, retinitis pigmentosa (RP). Ir skaidrs, ka ir vajadzīgi vairāk klīnisko pētījumu, lai atklātu to fizioloģisko nozīmi, jo ir veikts tikai neliels skaits pētījumu par polifenolu ietekmi uz cilvēka redzi, un to rezultāti ir jāturpina apstiprināt.
2. Metodes
Šis raksts ir literatūras apskats par polifenolu ietekmi uz dažām redzes slimībām, īpaši to ietekmi uz tīklenes deģeneratīvām slimībām. Ņemot vērā jaunās īpašības, kas gadu gaitā ir piešķirtas polifenoliem, mūsu pētījuma galvenais mērķis ir parādīt, ka šiem savienojumiem var būt pozitīva ietekme uz cilvēka redzes veselību, kā arī mudināt pētniekus izpētīt šo jomu. Šajā pārskatā ietvertie dažādie pētījumi (randomizēti kontroles izmēģinājumi, metaanalīze, pārskati un eksperimentālie un novērojumu pētījumi) tika identificēti, meklējot PubMed un Cochrane datubāzēs līdz 2021. gada februārim, ieskaitot. Tika izmantoti šādi medicīnas priekšmetu virsrakstu atslēgvārdi: "polifenoli ", "flavonoīdi", "tīklenes deģeneratīvas slimības" un "pigmentozais retinīts". Attiecīgos rakstus identificēja un neatkarīgi atlasīja divi autori, ievērojot iekļaušanas kritērijus, ti, oriģinālos pilna teksta rakstus, kas tika rakstīti angļu valodā (ieskaitot klīniskos un preklīniskos pētījumus). No otras puses, izslēgšanas kritēriji ietvēra darbus un rakstus, kas rakstīti citās valodās, nevis angļu valodā.
3. Polifenoli kā atkārtoti lietojamas zāles
Polifenoli vai uztura fenola savienojumi ir pazīstami kā lielākā fitoķīmisko vielu grupa [10], un tie ir dabisko savienojumu grupa, kam ir kopīgas struktūras iezīmes (1. attēls). Pašlaik ir atjaunota interese par šo plašo dabisko savienojumu saimi, ņemot vērā iespējamo lomu attiecībā uz cilvēku veselību un slimību stāvokļiem. Dažādi pierādījumi, kas iegūti no ilgstoša darba pēdējos gados, sniedz atbalstu polifenolu nozīmīgajai lomai gan veselīga dzīvesveida uzturēšanā, gan tādu izplatītu slimību kā vēža, sirds un asinsvadu un neirodeģeneratīvo slimību profilaksē [11-13 ]. Konkrēti, vairāki pētījumi liecina, ka dažādu polifenolu patēriņš no dabīgiem avotiem, piemēram, augļiem un dārzeņiem, var palīdzēt saglabāt redzi un pat novērst redzes traucējumus dažu redzes traucējumu gadījumā [14,15].
![es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones](/Content/uploads/2022842169/20220323103717b1b02e19a56a4000a29040e34368b70b.png "es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones")
Polifenolu virsdzimtā ietilpst liels skaits apakšdzimtas, starp kurām var atrast flavonoīdus, fenolskābes, stilbēnus un lignānus [16]. Faktiski tie veido dabisko produktu grupu augu valstī, kas ir viena no daudzskaitlīgākajām un visuresošāk izplatītajām. Viena no visvairāk pētītajām grupām no šīm dažādajām apakšklasēm ir flavonoīdu grupa, kurā ir vairāk nekā 4000 dalībnieku [17].Flavonoīditiem ir raksturīga 15-oglekļa skeleta struktūra no hromāna gredzena, kas pievienots citam aromātiskajam gredzenam [18]. Šo komplekso polifenolu biosintēze ir saistīta ar primāro metabolismu [10]. Flavonoīdi to sākotnējā stāvoklī tiek uzglabāti augos kā glikozīdi un neglikozilēti konjugāti, un tie var tikt absorbēti tievajās zarnās un pēc uzņemšanas viegli metabolizēti ar I fāzes enzīmu palīdzību. Pēc šī bioķīmiskā procesa iegūtās daļas var iekļūt sistēmiskajā cirkulācijā [19,20].
Jāņem vērā, ka ne visi flavonoīdi tiek absorbēti tievā zarnā. Liels skaits no tiem nonāk resnajā zarnā, kur resnās zarnas mikrobiota dekonjugētos metabolītus sadala molekulās, piemēram, fenolskābēs, kuras var viegli absorbēt [19].
Viena no galvenajām ierosinātajām polifenolu bioloģiskajām darbībām ir saistīta ar to antioksidantu spēku dzīvās šūnās; tomēr detalizēti pētījumi liecina, ka šī ietekme daudzos audos var nebūt tik nozīmīga, kā tika ieteikts iepriekš. Tas ir saistīts ar faktu, ka daudzos audos šiem savienojumiem ir grūti sasniegt sliekšņa koncentrāciju, kas nepieciešama, lai radītu nozīmīgu bioloģisko efektu [21, 22]. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka polifenoliem var būt nozīmīga ietekme uz cilvēka veselību, piemēram, pretiekaisuma, pretmikrobu un audzēju nomācošas īpašības [23-25]. Dabiskas izcelsmes polifenolu savienojumu daudzveidība, to ķīmiskā labilitāte un sarežģītie biopieejamības modeļi līdz ar to prasa stingru šo savienojumu fizioloģiskās iedarbības novērtējumu, un šādi novērtējumi ne vienmēr ir pieejami. Šie novērtējumi ir absolūti nepieciešami vēlākai izmantošanai terapeitiskos lietojumos.
4. Polifenolu ietekme un iespējamās priekšrocības cilvēka veselībai
Kā jau minēts, polifenoli ir labi raksturoti to antioksidantu iedarbības dēļ, taču to fizioloģiskā nozīme ir apšaubīta ierobežotās biopieejamības dēļ, kas rada relatīvi zemas koncentrācijas, kas var kavēt sasniegt nozīmīgus in vivo efektus [21,22]; tomēr ir identificēti dažādi alternatīvi molekulāri mehānismi, kuros šķiet, ka polifenoliem ir nozīme, un tas dod šos savienojumus
citu īpašību kopumu, kas var sniegt labumu cilvēka veselībai. Tie ietver dažādas darbības gan intra-, gan starpšūnu signalizācijas ceļu līmenī, piemēram, regulējot kodola transkripcijas faktorus un tauku metabolismu un modulējot iekaisuma mediatoru, piemēram, citokīnu, audzēja nekrozes faktora x, interleikīna, sintēzi-1 , un interleikīns-6 [26,27]. Kopumā ir pierādīts, ka dažādiem pētītajiem flavonoīdiem ir dažādas lomas šūnu procesos, piemēram, palielina insulīna sekrēciju, samazina apoptozi, veicina šūnu proliferāciju un samazina iekaisumu un oksidatīvo stresu dažās šūnās [28]. Visi šie efekti spēlē lomu dažādos procesos, piemēram, glikoregulācijā, un parāda, ka flavonoīdi var labvēlīgi ietekmēt diabētu un aptaukošanās profilaksi un kontroli [29-31].
Neraugoties uz visu līdz šim ierosināto polifenolu iespējamo labvēlīgo ietekmi, galvenais aspekts, kas jāņem vērā, ir šo savienojumu efektīvā koncentrācija cilvēka organismā un dabiskās pārtikas daudzums, kas jāpatērē, lai sasniegtu šādu koncentrāciju. Daudzos gadījumos nepieciešamo polifenola daudzumu, kas nepieciešams noteiktas fizioloģiskas funkcijas veikšanai, var sasniegt, patērējot parastos pārtikas produktus atbilstošos daudzumos parastajā uzturā, un šādos gadījumos tiek novērsta toksicitāte. Citos gadījumos, kad var paredzēt potenciālo labvēlīgo ietekmi, polifenolu saturošu pārtikas produktu patēriņš ir jāpalielina, un principā nav sagaidāma negatīva ietekme, ja šis palielinājums tiek rūpīgi plānots. Visbeidzot, ja fizioloģiski aktīvo koncentrāciju nevar sasniegt ar parastu pārtikas uzņemšanu, var būt nepieciešama uztura bagātināšana vai farmakoloģiskā pieeja. Tas var izraisīt nevēlamu sekundāro efektu palielināšanos, kas prasītu stingru uzņemšanas uzraudzību un pareizu devu režīma kontroli [30].
Polifenolus galvenokārt iegūst, uzņemot dažādus pārtikas avotus, piemēram, kafiju, tēju, kakao un ābolus, un tie ir saistīti ar vairākiem iespējamiem ieguvumiem veselībai [56,11,14,32-36]. Faktiski polifenoli ir bijuši mehāniski iesaistīti glikozes metabolismā, trombocītu funkcijā, endotēlija funkcijā, asinsspiedienā, iekaisumos un holesterīna līmenī, cita starpā [37, 38]. Šī šūnu funkciju dažādība, ko var ietekmēt polifenolu darbība, nodrošina lielisku platformu efektīvu veselības profilakses stratēģiju, kā arī jaunu terapeitisku pieeju izstrādei ne tikai izplatītiem NCD, bet pat ģenētiski iedzimtiem retiem patoloģiskiem stāvokļiem [5,6] . Daži pierādījumi par polifenolu labvēlīgo ietekmi uz cilvēku veselību ir iegūti no novērojumu pētījumiem, un tas nozīmē, ka, interpretējot eksperimentālos datus, ir jāņem vērā vairāki faktori, iegūstot nozīmīgus secinājumus. Piemēram, lielu polifenolu uzņemšanu no dažādiem pārtikas produktiem var līdzsvarot ar samazinātu citādi potenciāli kaitīgas dzīvnieku izcelsmes pārtikas uzņemšanu; tomēr novērojumu pētījumi var būt noderīgi daudzos gadījumos, piemēram, hipotēžu formulēšanā, kuras pēc tam tiks iekļautas kontrolētos intervences pētījumos. Faktiski novērojumu pētījumi par šo jautājumu ir jāpapildina un jāatbalsta ar stingriem un plašiem klīniskiem pētījumiem, kas novērtē hipotēzi, ka uztura fenoliem ir pozitīva loma cilvēku veselības uzlabošanā un slimību novēršanā [28].
Tiek uzskatīts, ka papildus ietekmei uz kardiometabolisko veselību polifenoliem ir arī labvēlīga loma kognitīvajā funkcijā. Piemēram, daži garengriezuma pētījumi liecina, ka regulārs šokolādes patēriņš uzturā var samazināt kognitīvās funkcijas samazināšanās risku 39,40. Pētījumi par citiem pārtikas avotiem, piemēram, tēju, liecina, ka tās lietošana var palīdzēt samazināt kognitīvo traucējumu risku, samazināt depresijas risku un tai ir aizsargājoša iedarbība pret dažām slimībām, piemēram, Parkinsona slimību [41-44].
No visiem polifenolu veidiem uztura flavonoīdi var labvēlīgi ietekmēt arī tīklenes deģeneratīvās slimības, piemēram, pigmentozo retinītu, kur tīklenes proteīnu mutācijas var izraisīt fotoreceptoru šūnu nāvi un redzes zudumu, galu galā izraisot aklumu. Faktiski tika konstatēts, ka flavonoīds kvercetīns ietekmē vizuālā G proteīna savienotā receptora (GPCR) rodopsīna (Rho) konformācijas stabilitāti un darbību [45]. Šie rezultāti liecina, ka kvercetīns var pozitīvi ietekmēt G90V Rho RP mutanta stabilitāti un konformācijas īpašības. Šie rezultāti uzsver, ka papildus noteiktajai antioksidanta iedarbībai flavonoīdiem un citiem polifenoliem var paredzēt citas lomas. Ietekme uz tīklenes Rho liecina par ietekmi uz receptoru līmeni, kas ir pelnījis turpmāku izpēti. Šie rezultāti paver jaunu iespēju izmantot šo un citus flavonoīdus, iespējams, kombinācijā ar specifiskiem retinoīdiem, lai ārstētu ar RP saistītu tīklenes deģenerāciju. Šo stratēģiju varētu izmantot arī, lai pārvarētu mutācijas efektu, kas saistīts ar dažādiem patoloģiskiem stāvokļiem citos GPCR virsģimenes locekļos [45].
Polifenolu savienojumi un jo īpaši flavonoīdi ir labas perspektīvas cilvēku slimību ārstēšanai vai progresēšanas atvieglošanai, papildus to noteiktajam antioksidanta potenciālam, kas tiek uzskatīts par svarīgu veselīga dzīvesveida sastāvdaļu.
