3. daļa: Ar cilvēka atmiņu saistītie kortikālo un subkortikālo reģionu atšķirīgie ģenētiskie paraksti
Mar 21, 2022
Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com
Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai skatītu 2. daļu
Ietvara veiktspējas novērtējums
Ja mūsu neuzraudzītā pieeja ir derīga, paratmiņaanalīzē mēs sagaidām, ka atmiņas gēniem vajadzētu būt augstākai korelācijas vērtībai noatmiņaanalīze, salīdzinot ar motora analīzi (ti, saprāta pārbaude; 1.G, 6. att.). Turklāt labākajos-10 atmiņas gēnos mēs sagaidām lielāku skaituatmiņagēni atmiņas analīzē, nekā nejauši gaidīts (ti, statistiskais nozīmīgums; 5., 6. tabula), un ka mēs atrodam vairākatmiņagēni nekā motorās funkcijas gēni (ti, metodes precizitāte; 7. att.).
6. attēls. Bootstrapped korelācijas vērtību atšķirības visiem kortikālajiem un subkortikālajiem kandidātgēniematmiņaun motora analīze. Noteiktam atmiņas gēnam mēs aprēķinājām atšķirību starp atmiņas un motora analīzes r vērtībām, atņemot motoru r no atmiņas r. Jaatmiņar bija negatīvs, mēs paņēmām starpības negatīvo (lai iegūtu pozitīvu vērtību). Gēnu gēniem otrādi. Katrai kognitīvajai funkcijai mēs izmantojām gēnu skaitu apakšizlasē līdz mazākajam skaitlim, lai aprēķinātu sāknēšanas vidējo starpību (231atmiņagēni un 146 motoriskie gēni, attiecīgi 10,000 iterācijas). Ja 95. procentile nepārklājās ar nulles bāzes līniju, sāknēšanas starpība tiek uzskatīta par nozīmīgu (p 0.05). Ņemiet vērā, ka motorās garozas analīzei neviens negatīvi korelēts gēns nepārdzīvoja slieksni, tāpēc šeit nav parādīts motora garozas (–) gēnu saraksts. Skatiet paplašināto datu attēlu 6-1, lai iegūtu pilnu korelācijas vērtību atšķirību sarakstu sāknēšanas analīzē izmantotajiem gēniem. apzīmē p 0,05.
Izmantojot kandidātu gēnu korelācijas vērtības, mēs parādām, kaatmiņagēni uzrādīja ievērojamu pozitīvu atšķirību starpatmiņaanalīzē r vērtību un motora analīzes r-vērtību, jo 95. procentile (ūsas) nepārklājās ar nulli (6. att.; visas gēnu korelācijas vērtības, kas izmantotas bootstrap analīzē paplašināto datu att. 6-1). Tādējādi mūsu pieeja darbojas, kā paredzēts.
Mēs atklājām, ka metode bija ļoti efektīva. Visiematmiņakortikālo un subkortikālo gēnu sarakstos, varbūtība iegūt novēroto atmiņas gēnu skaitu bija ievērojami lielāka par iespējamību (5. tabula; pilns ar atmiņu un motoru funkciju saistīto gēnu saraksts, kas veido iespējamību paplašinātajā datu tabulā 5-1) . Tāpat visiem motoro garozas un subkortikālo gēnu sarakstiem novēroto motorisko gēnu skaita iegūšanas varbūtība bija ļoti nozīmīga.
Izmantojot iespējamās gēnu funkcijas, kas izsecinātas no literatūras apskata, mēs arī noskaidrojām, ka metodei bija augsta precizitāte, jo starpība starp populārāko-10 kandidātu gēnu saraksta precizitātes rādītājiem nav negatīva [izņemot motorisko subkorteksu (–) , 7. att.; precizitātes vērtību aprēķināšana paplašinātajos datos att. 7-1]. Šie rezultāti liecina, ka metode ir derīga un specifiska, identificējot gēnus, kas saistīti aratmiņaun motora funkcija.
Diskusija
Kopumā mūsu rezultāti liecina, ka kortikālie un subkortikālie reģioni ir saistīti ar cilvēkuatmiņapiemīt atšķirīgi ģenētiski paraksti. Šie ģenētiskie paraksti atbilst iepriekšējiem pētījumiem par atmiņas dzīvnieku modeļiem un bija atdalāmi no motorās funkcijas kontroles. Tādējādi mēs parādām, ka spēcīgās līdzības starp cilvēka smadzeņu transkripta telpiskajiem modeļiem un atmiņas funkcionālo neiroattēlu karti var izmantot, lai izceltu kandidātu bioloģiskos procesus un gēnus, kas saistīti ar cilvēku.atmiņaturpmākiem eksperimentāliem pētījumiem. Tas var veicināt mūsu zināšanas par kortikālo un subkortikālo reģionu funkcionālajām atšķirībām veselīga cilvēka atmiņas funkcijā unatmiņatraucējumi.
Šobrīd cilvēksatmiņapierādījumi parasti tiek iegūti no populārām neinvazīvām metodēm, piemēram, GWAS (Well-come Trust Case Control Consortium, 2007), kas identificē saikni starp gēnu variantiem un izziņu (Heck et al., 2014). Tomēr GWAS ignorē telpiski sadalīto gēnu ekspresiju smadzenēs, analizējot tikai gēnu variantus par smadzenēm vai uzvedības pasākumus (Hawrylycz et al., 2012; Mahfouz et al., 2017). Mūsu pieeja balstās uz gēnu ekspresijas telpisko modeli un identificē ar cilvēku saistītos ģenētiskos profilusatmiņa. Būtiski, ka mūsu neuzraudzītā pieeja ir daudzpusīga, jo tā var atklāt vēl nebijušu ieskatu par jebkuru cilvēka interesējošo kognitīvo funkciju, piemēram, lēmumu pieņemšanu. Šis ieskats var būt īpaši noderīgs klīniski nozīmīgu funkciju gadījumā, bet ar mazāk saprotamu ģenētisko bāzi, piemēram, uzmanība (UDHS) un valoda (disleksija).
Lai identificētu vispārējo cilvēkuatmiņagēnus, kas darbojas visā smadzenēs, mēs salīdzinājām atšķirības un pārklāšanos starp kortikālās un subkortikālās atmiņas gēniem (1. att.). Jo īpaši šo pārklāšanās salīdzinājumu atbalsta pamatā esošo gēnu esamībaatmiņafunkcionēt kopumā, tāpat kā neironāli izteiktu tūlītēju agrīnu gēnu (IEG) gadījumā, kas iesaistīti atmiņas funkcijā (Gallo et al., 2018). IEG ir plaša gēnu klase, kas tiek ekspresēti ātri, pārejoši, reaģējot uz virkni šūnu stimulu. No neironiem specifiskajiem IEG c-fos, Egr1 un loka ir plaši saistīti ar dažādiem aspektiem.atmiņagan garozā, gan subkortikālajā zonā. Piemēram, hipokampu c-Fos blokāde negatīvi ietekmēja telpisko ilgtermiņa atmiņu (Kemp et al., 2013), un tās blokāde hipokampā vai retrospleniālajā garozā izraisīja baiļu atmiņas konsolidācijas deficītu (Katche et al., 2010; Katche un Medina, 2017). Šādi gēni ir svarīgi dažādiem atmiņas apakštipiem gan kortikālajā, gan subkortikālajā zonā, ko mēs saucam par visu smadzenēm.atmiņagēni.
Ja ir tādi vispārīgiatmiņagēni, kuru funkcija iratmiņaaptver visas smadzenes, gan garozas, gan subkortikālajās analīzēs jāparāda pārklājošie gēni. Mēs noskaidrojām, ka garozas un subkortikālajiem apgabaliem ir lielā mērā atšķirīgi ģenētiskie profili, ko identificē ar gēnu funkcionālo telpisko korelāciju (5. att.). Galvenie-10 garozas un subkortikālās atmiņas gēni nepārklājās, nedaudz pārklājotiesatmiņagēni (9,6 procenti no 1397 gēniem) un bioloģiskā procesa gēnu komplekti (2,5 procenti no 118 gēnu kopām).
Bioloģiskā procesa līmenī mēs atklājām atšķirības kortikālajā un subkortikālajāatmiņa. Garozā identificētie gēnu komplekti ietvēra epiģenētisko regulējumu un imūno signālu pārraidi. Pēdējais nesen saņēma interesi kā demences rašanās un progresēšanas centrālo faktoru (Litteljohn et al., 2014; Kim and Kaang, 2017; Hammond et al., 2019). Subkorteksā identificētie gēni ir iesaistīti neiroģenēzē un glia šūnu diferenciācijā. Turklāt mēs identificējām gēnu kopas ar mazāk saprotamu saikniatmiņaarī. Piemēram, nesen tika atklāts, ka astrocīti un oligodendrocīti ir iesaistīti glia mediētās kālija homeostāzes un mielinizācijas saistīšanā ar atmiņas deficītu (Hertz un Chen, 2016; Pepper et al., 2018). Joprojām nav skaidrs, kā mielinizējošie oligodendrocīti var nodrošināt atmiņas plastiskumu (Pepper et al., 2018). Mūsu darbs liecina, ka glia šūnu diferenciācijai var būt papildu loma atmiņas funkcijā, un tā ir jāturpina pētīt, lai visaptveroši izprastu šūnu ieguldījumu atmiņā. Kopumā tas var liecināt par raksturīgām atšķirībām bioloģiskajos procesos, kas atbalsta kortikālos un subkortikālos atmiņas reģionus. Turpmākajā darbā var aplūkot šo procesu mijiedarbību un noskaidrot to atšķirīgo ieguldījumu kortikālās un subkortikālās atmiņas funkcijās.
Gēnu līmenī bagātināti gēni garozai un subkortikālajai daļaiatmiņabija līdzīgi atšķirīgi. No bagātinātajiem gēniem, kas ir saistīti ar iepriekš minētajiem bioloģiskajiem procesiem (S un S- komplektos), neliela daļa gēnu (9,6 procenti jeb 135 gēni) tika dalīti starp garozas un subkortikālajiem reģioniem (5. attēls). Šie gēni ir saistīti ar Arp2/3 kompleksu, GABA un AMPA ligandu kontrolētiem jonu kanāliem un no SRP atkarīgo proteīna lokalizāciju membrānā. Arp2/3 komplekss ir nepieciešams dendritisko muguriņu nobriešanai, hipokampu un ārpushipokampu AMPA receptori ir iesaistīti ierosmes jonu kanālos atmiņā, un GABA receptoru apakšvienības ir daļa no inhibējošiem jonu kanāliem atmiņas funkcijā (Collinson et al., 2002). Freudenberg et al., 2016; Spence et al., 2016). Tādējādi tiek apkopota zināmā literatūra un sniegti mājieni par vispārējās atmiņas funkcijas pamatprasībām. Kopumā tas var liecināt par atšķirībām, ko rada lielas kortiko-subkortikālās atšķirības transkripta profilos un funkcijās veselīgas atmiņas funkcijas un slimību gadījumā (Huber et al., 1986; Salmon and Filoteo, 2007). Turpmākajā darbā var izpētīt, kā kortikālo un subkortikālo ģenētisko profilu konverģence un atšķirības nodrošina kortikālo subkortikālo specifisko funkciju veikšanu.atmiņa.
Turklāt tika identificēta arī mūsu pieejaatmiņa-saistīti gēni ar vāji saprotamām attiecībām aratmiņa. Piemēram, MIS18BP1 gēns tika identificēts subkortikālāatmiņagēni (paplašinātā datu tabula 2-1). Šis gēns ir nepieciešams centromēru proteīnu piesaistīšanai centromēriem un nodrošina normālu hromosomu segregāciju mitozes laikā (Moree et al., 2011). Nav skaidrs, vai šādiem šūnu dalīšanās gēniem ir nozīme atmiņā subkortikālajos apgabalos. Tomēr gēns ir saistīts ar hipokampu neiroģenēzi, kas ir būtiska hipokampu funkcijai atmiņā (Shin et al., 2015; Gonçalves et al., 2016). Šādi mazāk zināmi gēni ir būtisks ieguldījums mūsu sistēmā, jo to tiešā saikne ar atmiņu vēl nav izveidota, un tie ir jāpārbauda turpmākajos pētījumos.
Mūsu gēnu ekspresijas un neiroattēlveidošanas karšu analīze nav bez ierobežojumiem. Tie ietver ierobežoto izlases lielumu, teksta ieguvei līdzīgas pieejas derīgumu ar GSEA un Gene Ontology bibliotēku un AHBA telpisko izšķirtspēju. Pirmkārt, ierobežotais donoru parauga lielums un samazināts genoma pārklājums pēc pirmapstrādes var veicināt mūsu pieejas jaudas samazināšanos, bet ne statistisko precizitāti. Lai gan turpmākais izlases lieluma pieaugums var identificēt vairāk gēnu, izmantojot šo metodi, mēs atklājām, ka pašreizējie rezultāti ir stabili, jo mūsu rezultāti ir ievērojami labāki nekā iespēja (ti, statistiskā nozīme). Turklāt identificētie gēni bija specifiski atmiņai, par ko liecina mūsu sistēmas precizitāte. Otrkārt, GSEA izmanto Gēnu ontoloģijas bibliotēku, lai identificētu bagātinātas gēnu kopas, un saista šos bagātinātos gēnus ar bibliotēkas ontoloģijas terminiem, piemēram, sinaptisko plastiskumu. Mēs atzīstam, ka gēnu ontoloģijas bibliotēka tiek nepārtraukti paplašināta, veicot manuālas pārraudzības pasākumus, un tādējādi to var apsteigt neseno eksperimentālo atklājumu plūdi (Baumgartner et al., 2007; Dutkowski et al., 2013; Gaudet un Dessi-Moz). , 2017). Tādējādi ir iespējams, ka datubāze ir nepilnīga un neatspoguļo visas bioloģiskās funkcijas, kas saistītas ar katru gēnu. Tas var novest pie viltus negatīviem rezultātiem, kur mums trūkst gēnu, kas būtu jāuzskata par bagātinātiem. Tomēr mūsu pieeja demonstrē augstu efektivitāti (kā redzams augšpusē-10atmiņaun motoro funkciju gēni), un rezultāti atbilst zināmajai eksperimentālajai literatūrai neatkarīgi no ontoloģijas bibliotēkām. Turklāt nekontrolētām kandidātgēnu identificēšanas metodēm turpmākai izmeklēšanai vienmēr ir nepieciešama šo gēnu manuāla pārbaude un atlase. Treškārt, šo pieeju ierobežo arī cilvēka smadzeņu transkripta telpiskā izšķirtspēja. Neskatoties uz to, ka AHBA karte ir vispiemērotākais cilvēka transkripcijas atlants ar visa genoma un augstas izšķirtspējas visu smadzeņu pārklājumu, AHBA kartei joprojām ir zemāka izšķirtspēja, salīdzinot ar funkcionālajām attēlveidošanas kartēm, īpaši garozā (Hawrylycz et al., 2011). Tādējādi mēs sagaidām, ka mūsu pieejas precizitāte un statistiskais spēks pieaugs, palielinoties AHBA datu bāzes telpiskajai izšķirtspējai un izlases lielumam. Turklāt, tā kā gēna mRNS translācija funkcionālā produktā ir pakļauta regulējumam, donoru smadzeņu proteomas var būt komplementāras, identificējot gēnus, kas saistīti aratmiņa(Lubec et al., 2003; Park et al., 2006; Sjöstedt et al., 2015).
Secinājums
Šeit, izmantojot Alena institūta smadzeņu transkripcijas atlantu un Neurosynth neiroattēlveidošanas kartes, mēs parādām, ka garozas un subkortikālāsatmiņareģioniem ir atšķirīgi ģenētiskie paraksti. Šie ģenētiskie paraksti nodrošina jaunus bioloģiskos procesus un molekulāros mērķus cilvēka atmiņas funkcijas izpratnei. Būtiski, mēs ceram, ka mūsu neuzraudzītā un telpiski vadītā pieeja var palīdzēt virzīt pētniekus uz produktīviem gēnu un bioloģisko procesu kandidātiem, lai saprastu, cik sarežģītas kognitīvās funkcijas, piemēram,atmiņavar nodrošināt smadzeņu molekulārās sastāvdaļas.
