Ⅰ DAĻA: Pretnovecošanās aktīvās sastāvdaļas no augiem un uztura līdzekļiem, ko izmanto tradicionālajā ķīniešu medicīnā: farmakoloģiskie mehānismi un ietekme uz zāļu atklāšanu

Kontaktpersona: Odrija Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pasts:audrey.hu@wecistanche.com

Čuns-Jaņs Šens1, Dzjaņ-Guo Dzjans1, Li Jans1, Da-Vei Van2 un Vei Džu2

1 Pārtikas un bioinženierijas koledža, Dienvidķīnas Tehnoloģiju universitāte, Guandžou, Ķīna un 2 otrā saistītā slimnīca, Guandžou Ķīniešu medicīnas universitāte, Guandžou, Ķīna

Novecošana, neatbildēts jautājums medicīnas jomā, ir daudzfaktorāls process, kura rezultātā notiek progresējoša šūnu, audu un organismu funkcionālā samazināšanās. Lai gan novecošanu nav iespējams novērst, novecošanās ātrumu palēnināt ir pilnīgi iespējams. Tradicionālo ķīniešu medicīnu (TCM) raksturo dzīves barošana, un tās lomai pretnovecošanās procesā tiek pievērsta arvien lielāka uzmanība. Šajā rakstā ir apkopots darbs, kas pēdējo divu desmitgažu laikā paveikts ar TCM dabīgajiem produktiem, kuriem, kā ziņots, ir bijusi pretnovecošanās iedarbība. Identificētās iedarbīgās pretnovecošanās sastāvdaļas parasti var iedalīt flavonoīdos, saponīnos, polisaharīdos, alkaloīdos un citos. Astragalozīds, Cistanche tubulosa akteozīds, ikarīns, tetrahidrokurkumīns, kvercetīns, buteīns, berberīns, katehīns, kurkumīns, epigallokatehīna gallāts, gastrodīns, 6-Gingerols, glaukarubinons, ginsenozīds Rg1, luteininris II, sveratrolīns karnozīnskābe, katalpols, krizofanols, cikloastragenols, emodīns, galangīns, ehinakozīds, ferulīnskābe, huperzīns, honokiols, izoliensinīns, fikocianīns, proantocianidīni, rosmarīnskābe, oksimatrīns, piceidīnskābe B un specilīnskābe B. Vienlaikus tiek uzskaitītas monomēru ķīmiskās struktūras ar pretnovecošanās aktivitātēm, kā arī aprakstīts to avots, modelis, efektivitāte un mehānisms. TCM ar pretnovecošanās funkciju tiek klasificēti atbilstoši to darbības ceļiem, tostarp telomērs un telomerāze, sirtuīni, rapamicīna mērķis zīdītājiem, AMP aktivēta kināze un insulīnam/insulīnam līdzīgā augšanas faktora{10}} signalizācijas ceļš, brīvo radikāļu iznīcināšana un izturība pret DNS bojājumiem. Visbeidzot, tiek ieviestas ķīniešu kompleksās receptes un ekstrakti, kas saistīti ar pretnovecošanos, kas nodrošina pamatu un virzienu jaunu un potenciālu zāļu tālākai attīstībai.

Tradicionālās ķīniešu medicīnas (TCM) augs:Cistanche

SAISTĪTIE RAKSTI

Šis raksts ir daļa no tematiskās sadaļas par uzturvielu farmakoloģisko pētījumu principiem. Lai skatītu citus šīs sadaļas rakstus, apmeklējiet vietni http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

Saīsinājumi

AMPK, AMP aktivēta kināze; AST, astragalozīds; CAG, cikloastragenols; CCP, ķīniešu saliktā recepte; CR, kaloriju ierobežojums; GSH-Px, GSH peroksidāze; INS/IGF-1, insulīnam/insulīnam līdzīgais augšanas faktors-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuvejs Dihuangs; MDA, metāna dikarboksilskābes aldehīds; mTOR, rapamicīna zīdītāju mērķis; NRF2, ar kodolfaktoru eritroīdā 2- saistītais 2. faktors; P. žeņšeņs, Panax žeņšeņs; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, salvijas skābe B; SIRTs, sirtuīni; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, mazo muskuļu aponeirotiskā fibrosarkoma; S6 K, ribosomu proteīna S6 kināze; TCM, tradicionālā ķīniešu medicīna; TFE, kopējais flavonu daudzums no Epimedium brevican; TOR, rapamicīna mērķis; VSMC, asinsvadu gludās muskulatūras šūnas.

Ievads

Novecošana ir galvenais riska faktors vairākām dzīvībai bīstamām slimībām. Novecošana, sarežģīts molekulārs process, ko virza dažādi molekulārie ceļi un bioķīmiski notikumi, ko ietekmē vairāku ģenētisko un vides faktoru mijiedarbība, var izraisīt progresējošas un kaitīgas izmaiņas visā organismā (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong et al. 2003). Lai izskaidrotu novecošanās fenomena pamatā esošos mehānismus, ir izmantotas neskaitāmas teorijas, tostarp mitohondriju mutācijas, oksidatīvie bojājumi, karboniltoksikācijas un brīvo radikāļu teorija, kas šobrīd ir visplašāk pieņemtā teorija (Yin and Chen 2005).

Pārmērīgs brīvo radikāļu daudzums var uzbrukt šūnu membrānām, nukleīnskābēm, olbaltumvielām, fermentiem un citām bioloģiskām makromolekulām, veicot peroksidāciju, izraisot nepiesātināto taukskābju lipīdu peroksidāciju uz šūnas membrānas, nukleīnskābju un olbaltumvielu molekulu šķērssavienojumu, DNS mutāciju anomālijas vai replikācija kopā ar enzīmu aktivitātes samazināšanos, kas attiecīgi izraisa nopietnus šūnu funkcijas bojājumus un galu galā izraisa senilitāti un pat nāvi (Huang 2007). Ir vairāki raksti un recenzijas, kas atbalsta vai apšauba šo teoriju (Aleksejevs 2009; Lapointe un Hekimi 2010; Ristow un Schmeisser 2011). Turklāt dažādi molekulārie ceļi ir identificēti kā galvenie novecošanās molekulārie cēloņi, piemēram, šūnu novecošanās, mitohondriju disfunkcija un telomēru nodilums, kas tiek uzskatīts par vienu no vislabāk zināmajiem novecošanās molekulārajiem mehānismiem gan cilvēkiem, gan pelēm (Harley et al. 1990; Flores et al. 2008; Lopez-Otin et al. 2013). Telomēru nodilums var izraisīt ar vecumu saistītas patoloģijas, kā rezultātā izsīkst cilmes šūnu nodalījumu audu un pašatjaunošanās spēja (Flores et al. 2005; Sharpless un Depinho 2007).

Mitohondriju DNS bojājumu teorija ir arī pēdējo gadu pētniecības karstais punkts. Mitohondriju DNS ir pakļauta ārējai videi, tādējādi tai trūkst aizsardzības pret histoniem un DNS saistošiem proteīniem, kā arī tā ir neaizsargāta pret skābekļa brīvo radikāļu bojājumiem. Sliktākais ir tas, ka pēc traumas to nav viegli salabot, jo trūkst remonta sistēmu (D'Aquila et al. 2012). Turklāt pētījumā konstatēts, ka organismu novecošanās ir cieši saistīta ar gēnu, tostarp Toronto gēnu, ilgmūžības gēnu un apoptozes gēnu regulēšanu. To atbalstam Tomam Džonsonam izdevās pozicionēt pirmo “ilgmūžības gēnu” — vecumu{1}} (Friedman and Johnson, 1988). Mikro RNS (miRNS), gēnu ekspresijas pēctranskripcijas regulatori, var izraisīt proteīna translācijas inhibīciju, neprecīzi saistoties ar mērķa mRNS 3′-netranslētajiem reģioniem (Pan et al. 2015). Faktiski novecošana ietver ne tikai neskaitāmus gēnu un olbaltumvielu, bet arī endogēno metabolītu izmaiņas (Ryazanov un Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). Metabolomika, labākā analīze, kas atbilst tradicionālās ķīniešu medicīnas (TCM) holistiskajai koncepcijai, nesen tika plaši izmantota jaunu bioloģiski aktīvu savienojumu un mērķu atklāšanai, un saskaņā ar izpētes darbiem par vecumu tika ierosināta virkne ar vecumu saistītu metabolītu. žurkām, suņiem un cilvēkiem (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ), tostarp metaboliskie sindromi, sirds un asinsvadu slimības, neirodeģenerācija un diabēts (Li et al. 2013a). Tāpēc cīņa pret novecošanu un tās apburto spirāli būtu efektīva pieeja ar vecumu saistītu slimību apkarošanai. Faktiski pētījumi par ar vecumu saistītām slimībām pēdējā laikā ir kļuvuši par aktuālu tēmu šajā jomā (Martins 2011).

Tiek ziņots, ka visefektīvākā iejaukšanās paraugorganismu ilgmūžības pagarināšanā ir kaloriju ierobežojums (CR), kas var ne tikai palielināt ilgmūžību, bet arī samazināt risku lielākajai daļai (ja ne visu) ar vecumu saistītu slimību. Tomēr CR ir nepieciešama pastāvīga diēta, kas daudziem cilvēkiem padara to grūti pieņemamu, tādējādi ierobežojot tā popularitāti. Lai gan Rietumu medicīna ar pretnovecošanās iedarbību ir panākusi zināmu progresu, blakusparādības, konkrēti mērķi un daudzu zāļu rezistence rada bažas. Piemēram, pētnieki Amerikā atklāja, ka rapamicīns var pagarināt peļu dzīves ilgumu par aptuveni 14 procentiem; tomēr tā imūnsupresīvā iedarbība var izraisīt infekcijas slimību invāziju. Gluži pretēji, TCM var veikt pretnovecošanās funkcijas ar unikālām dialektiskās apstrādes sistēmām, vairāku mērķu mehānismiem un dažām nevēlamām blakusparādībām.

Piemēram, tika pierādīts, ka ekstrakti, kas iegūti no Rhodiola Rosea, var palielināt tārpu un mušu ilgmūžību bez negatīvas ietekmes uz reprodukciju vai vielmaiņas ātrumu (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Turklāt TCM, kā arī Ķīnas materia medica integrācija valsts veselības aprūpes sistēmā ir kļuvusi par būtisku valsts politiku Ķīnā, norādot, ka liels uzsvars ir likts uz TCM pētniecību un attīstību (Dang et al. 2016; Gao et al. al. 2015). Turklāt populārā metabolomikas izmantošana novecošanā norādīja uz iespēju samierināt un integrēt ķīniešu un rietumu medicīnu.

Ķīniešu medicīna, kurai ir pretnovecošanās iedarbība: cistanche

TCM pretnovecošanās mehānisms

Lai gan ir izvirzītas vairākas teorijas par novecošanas mehānismiem (Linda un David 2002), cilvēki par novecošanu zina maz, salīdzinot ar citām bioloģijas jomām. Līdz ar to ir svarīgi, kā arī steidzami izpētīt novecošanās mehānismu un pretnovecošanās stratēģijas. TCM ir ārkārtējs augstas daudzveidības strukturālo sastatņu saraksts, kas var piedāvāt daudzsološas ķīmiskās vienības galvenajā veselības aprūpes izaicinājumā, palielinot veselības ilgumu un/vai aizkavējot novecošanos. Atsaucoties uz attiecīgo literatūru, kas publicēta pēdējo divu desmitgažu laikā, turpmāk ir apkopoti TCM aktīvo sastāvdaļu pretnovecošanās/ar vecumu saistītu slimību mehānismi.

Telomēru un telomerāzes regulēšana

Telomēri, kas sastāv no TTAGGG tandēma atkārtojumiem, kas saistīti ar proteīnu masīvu, ir specializētas nukleotīdu sekvences hromosomu galos (Blackburn 2001; Chan un Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Ir pierādīts, ka telomēra garums ir saistīts ar normālu somatisko šūnu replikācijas ilgumu. Patiešām, normālu somatisko šūnu replikāciju ierobežo telomēru saīsināšana, kas pakāpeniski notiek ar katru šūnu dalīšanās kārtu, kā rezultātā cilvēkiem tiek zaudēti 50–200 telomēru terminālie bāzes pāri gan in vitro, gan in vivo; tādējādi telomēri kļūst īsāki (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp and Harley 1995). Telomēru garums galvenokārt ir atkarīgs no telomerāzes, ribonukleoproteīna enzīma, kas var pagarināt telomēru atkārtojumus virzienā no 5′ līdz -3′, tādējādi mazinot beigu replikācijas problēmu (Blackburn 1991; Chan un Blackburn 2004).

Nesen arvien vairāk rezultātu ir parādījis, ka dažām aktīvajām sastāvdaļām un TCM receptēm var būt atšķirīga loma pretnovecošanās novēršanā, uzlabojot telomerāzes aktivitāti vai nomācot telomēru saīsināšanu (1. Piemēram, astragalozīda (AST) cikloastragenols (CAG) (1. attēls) var iedarboties pret novecošanos cilvēka embrija plaušu fibroblastos, ietekmējot telomerāzes aktivitāti un kloto gēna ekspresiju (Guo et al. 2010), kas ir jauns gēns. kas saistīti ar cilvēka novecošanos. AST, makromolekulārajam saponīnam, ir slikta bioloģiskā pieejamība, ja to lieto iekšķīgi. Konkrēti, Liu et al. pētīja AST un CAG fizikāli ķīmiskās īpašības un to metabolismu in vivo un in vitro. Eksperimentālie dati parādīja, ka zarnu flora viegli pārveidoja AST metabolītos ar spēcīgu farmakoloģisko aktivitāti, īpaši CAG, kas bija spēcīga ASAT sastāvdaļa, kas iedarbina lielāko daļu tā efektivitātes (Liu 2013). Turklāt telomerāzes aktivitāte peļu sēklinieku audos, kurām tika ievadīts Cynomorium solarium (C. solarium) polisaharīds 40 vai 80 mg·kg-1·d-1, bija nepārprotami augstāka nekā pelēm, kuras tika ārstētas ar D-galaktozi, kas liecina. ka C. solārija polisaharīds varētu iedarboties pret novecošanos, uzlabojot telomerāzes aktivitāti (Ma et al. 2009). Turklāt Epimedium brevican (E. brevican) flavonoīdi varētu ievērojami palielināt cilvēka diploīdo fibroblastu šūnu populācijas dubultošanos no 53 līdz 64 paaudzēm, samazināt p16 mRNS ekspresiju, palielināt fosforētā Rb proteīna saturu un aizsargāt bez aktivējošās telomas. telomerāze (Hu et al. 2004). Tikmēr metabonomiskos pētījumos, izmantojot šķidruma hromatogrāfiju kopā ar MS, tika pētīta kopējo E. brevican (TFE) flavonu pretnovecošanās iedarbība uz 4, 10, 18 un 24-mēnešus vecām žurkām. Skaidrs, ka grupai, kas ārstēta ar TFE, bija gludāka kažokāda, vairāk kustību aktivitāšu un labāka apetīte, salīdzinot ar neārstētām 24-mēnesi vecām žurkām. Rezultāti liecināja, ka TFE pretnovecošanās iedarbība varētu būt saistīta ar iejaukšanos lipīdu metabolismā un tā antioksidācijas aktivitāti, jo lielākā daļa ar vecumu saistīto metabolītu, piemēram, piesātinātās taukskābes, nepiesātinātās taukskābes, ergotionīns, karnozīns un deoksiholskābe, tika atiestatīti uz jaunāku līmeni (Yan et al. 2009).

Pēdējos gados medicīnas sabiedrība lielu uzmanību ir pievērsusi telomēram un telomerāzei. Strauji attīstoties molekulārajai bioloģijai, turpinās atrast un pilnībā izpētīt arvien vairāk zāļu ar pretnovecošanās īpašībām, kontrolējot telomēra garumu un telomerāzes aktivitāti.

Sirtuīnu regulēšana

Sirtuīni (SIRT), no NAD plus atkarīgo dezacetilāžu grupa, kas pieder ļoti konservētu proteīnu klasei, ir plaši izplatīti dažādos organismos no baktērijām līdz cilvēkiem, un tiem ir atšķirīga loma dažu šūnu funkciju regulēšanā, piemēram, gēnu remontā, šūnās. ciklu, vielmaiņu un oksidatīvo stresu, izmantojot histonu un nehistona deacetilēšanu (Oberdoerffer un Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Proti, pārmērīga SIRT ekspresija varētu pagarināt rauga, Drosophila un Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) dzīves ilgumu (Rogina un Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) ir visprecīzāk un dziļāk izpētīts starp SIRT zīdītājiem (Pillarisetti 2008). Iespējamais mehānisms ietver divus aspektus. No vienas puses, SIRT varētu palielināt izturību pret stresu, aktivizējot proapoptotisko faktoru, piemēram, p53 un dakšu galviņas box-O (FOXO) negatīvo regulējumu (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). Faktiski SIRT1 izraisīja p53 dezacetilēšanu un pēc tam samazināja tā saistīšanās spēju ar cis-DNS komponentiem, tādējādi neļaujot tai izraisīt DNS bojājumus un apoptozi un nomākt šūnu proliferāciju. Tikmēr SIRT1 varētu deacetilēt FOXO1 un uzlabot kodola ārpusdzemdes transkripcijas aktivitāti, tādējādi palielinot antioksidantu enzīmu, piemēram, SOD, ekspresiju (Marfe et al. 2011). No otras puses, SIRT var regulēt ķermeņa enerģijas metabolismu, lai nomāktu tauku uzkrāšanos un palielinātu insulīna sekrēciju no saliņu beta šūnām, stimulējot ar vielmaiņu saistītus gēnus, piemēram, PPAR koaktivatoru-1 (Schilling et al. 2006), tādējādi izraisot stresa izturības palielināšanās un dzīves ilguma pagarināšana.

Dažādi pētījumi ir parādījuši, ka TCM var iedarboties pret novecošanos, regulējot SIRT (2. tabula). Viens no šādiem piemēriem ir resveratrols, kas ir polifenols, kas īpaši atrodams sarkanvīnā, sarkanajās vīnogās un tējā, un ir visspēcīgākais SIRT1 regulējošais faktors (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Resveratrols var atdarināt CR pretnovecošanās efektu, tādējādi spējot regulēt organisma vidējo dzīves ilgumu (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Apkopotie publicētie dati ir apstiprinājuši, ka resveratrols var pagarināt rauga, nematožu, augļu mušu un zivju dzīves ilgumu (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Turklāt icariin (2. attēls), galvenā Epimedium aktīvā sastāvdaļa Berberidaceae ir vēl viens aktīvs savienojums, kas iedarbojas pret novecošanos (Lee et al. 1995). Icariin varētu uzlabot SIRT6 ekspresiju un samazināt NF-κB proteīna ekspresiju un veco peļu iekaisuma reakciju, norādot, ka icariin pretnovecošanās mehānisms, iespējams, ir cieši saistīts ar NF-κB signalizācijas ceļu un SIRT6 histonu. dezacetilāze (Chen et al. 2012). Iespējams, ka SIRT6 tika pastiprināti regulēts pēc apstrādes ar icariin, īpaši kombinējot ar NF-κB dimēra RELA apakšvienību, pēc tam pievienots NF-κB pakārtotajam gēna promotoram, izraisot H3K9 histona dezacetilēšanu. Rezultātā hromosomu konfigurācija tika mainīta un cieši satīta, tādējādi apklusinot NF-κB pakārtotos mērķa gēnus. Tāpēc tika samazināta mērķa gēna transkripcija un samazināta šūnu novecošanās (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Turklāt Li et al. atklāja, ka Cornus officinalis (C. officinalis) polisaharīds var palēnināt ar vecumu saistītas kataraktas progresēšanu, ievērojami palielinot SOD aktivitāti, SIRT1 mRNS un FOXO1 mRNS ekspresiju un samazinot p53 mRNS ekspresiju, norādot, ka C. officinalis polisaharīdi, iespējams, regulēja pakārtoto gēnu p53 un FOXO1 ekspresiju, regulējot SIRT1, galu galā kavējot vai aizkavējot lēcas epitēlija šūnu apoptozi (Li et al. 2014).

Kopumā daudzas TCM aktīvās sastāvdaļas var palēnināt novecošanos, aktivizējot SIRT. Līdz šim liela uzmanība ir pievērsta SIRT1, kam ir liela nozīme pretnovecošanās novēršanā. Ar padziļinātu pētījumu par SIRT1 un novecošanās molekulārajiem mehānismiem gēnu terapijai, kas vērsta uz SIRT1, noteikti būs īpaša loma cilvēka dzīves ilguma pagarināšanā (Ling un Hu 2013).

Barības vielu un enerģijas uztveršanas ceļu regulēšana

Daudzu sugu dzīves ilgumu kontrolē barības vielu un enerģijas uztveršanas signālu transdukcijas ceļi, tostarp rapamicīna (TOR)/ribosomu proteīna S6 kināzes (S6 K), AMP aktivētās kināzes (AMPK) un insulīna/insulīna- piemēram, augšanas faktora-1 (INS/IGF-1) signalizācijas ceļi (Kenyon 2010; Alic and Partridge 2011).

cistanche augs

mTOR regulējums

Rapamicīna (mTOR) mērķis zīdītājiem ir serīna/treonīna-proteīna kināze, kas evolucionāri ir ļoti konservēta un var būt starpnieks stresa reakcijā. mTOR signalizācija kļūst par būtisku novecošanas regulatoru (Rajapakse et al. 2011), un tā pakārtoto mērķu, piemēram, S6 Kor proteīna sintēzes, daļēja kavēšana pagarina rauga, tārpu, mušu un peļu mūžu (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein). et al., 2005; Hansen et al., 2007; Syntichaki et al., 2007).

Ir skaidrs, ka ar rapamicīnu ir iespējams izārstēt ar vecumu saistītas slimības, taču blakusparādības (piemēram, imūnsistēmas nomākums) ir neizbēgamas (Wu et al. 2015). Par laimi, TCM var darboties kā rapamicīna analogi, kas ir daudz drošāki, efektīvāki ar mazākām blakusparādībām. Tika konstatēts, ka ginsenosīdam Rb1, protopanaksdiolam, kas iegūts no Panax žeņšeņa (P. ginseng) saknēm, kas jau sen ir izmantots kā “vērtīgs toniks”, lai atbalstītu vitalitāti un uzturētu homeostāzi Ķīnā, ir vēlama pretnovecošanās iedarbība (Helliwell etal. al. 2015). Konkrēti, sākotnēji tika sagatavoti dabiski senie peļu modeļi 20 mēnešus veci un injicēti ar ginsenozīdu Rb1 (3. attēls). Eksperimenta periodā tika novērota ievērojama MAO aktivitātes samazināšanās Rb1 grupā, PAI-1 proteīna ekspresijas samazināšanās lielas devas Rb1 grupā un mTOR proteīna fosforilācijas līmeņa pazemināšanās zemas devas Rb1 grupā. kā arī lielas devas grupā, kas nozīmē, ka ginsenosīda Rb1 pretnovecošanās iedarbība uz pelēm var būt daļēji vai pilnībā saistīta ar mTOR/p70s6k ceļu (Peng et al., 2014). Tāpat arī 6-gingerol (3. attēls), kas ekstrahēts no ingvera, var ievērojami samazināt angiotenzīna II izraisīto asinsvadu gludo muskuļu šūnu (VSMC) novecošanos ar šūnu cikla apstāšanos G0/G1 fāzē un samazinātu mTOR un fosforilētā p70-S6 K proteīna līmeni. , kas liecina, ka 6-gingerols var vājināt VSMC novecošanos, inhibējot mTOR/P70-S6 K ceļu (Zhou et al. 2014).

AMPK regulējums

AMPK ir definēts kā “šūnu enerģijas regulators”, jo tas spēj sajust AMP/ATP attiecības izmaiņas un saglabāt līdzsvaru starp šūnu oglekļa izmantošanas efektivitāti un ATP iznākumu (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). AMPK aktivitāte samazinās novecojošajos zīdītāju skeleta muskuļos, savukārt AMPK pārmērīga ekspresija tieši aktivizē DAF-16/FOXO ar fosforilēšanos (Greer et al. 2007) un pagarina C. elegans dzīves ilgumu pat tad, ja CR sākas pusmūža dzīvniekiem (Apfelds). et al. 2004).

Pēdējos gados pētījumos ir atklāts, ka TCM var cīnīties pret novecošanos un novērst ar vecumu saistītas slimības, modulējot AMPK aktivitāti. Piemēram, Panax notoginseng kopējie saponīni inhibēja H9c2 apoptozi, ko izraisīja seruma, glikozes un skābekļa trūkums, un neļāva samazināt mitohondriju membrānas potenciālu, kā arī samazināja TdT mediēto dUTP nick end marķējošo šūnu pozitīvo ātrumu miokarda audos un palielināja p-AMPK proteīna līmeni atkarībā no devas, norādot, ka tā pretnovecošanās funkcija var būt saistīta ar AMPK aktivāciju (Yang et al. 2012). Tiek ziņots, ka kurkumīns (3. attēls) aktivizē signalizācijas ceļus lejpus pretnovecošanas modulatoriem AMPK un transkripcijas faktora Nrf2 un nomāc iekaisuma procesus, ko izraisa NF-kB signalizācija (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Šo daudzsološo atklājumu dēļ kurkumīns tika pārbaudīts uz cilvēkiem kā iespējamu Alcheimera slimības ārstēšanas līdzekli (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

INS/IGF noteikumi-1

INS/IGF{0}} var ietekmēt dažādu organismu, tostarp rauga, tārpu, mušu, zīdītāju un cilvēku, dzīves ilgumu, kam raksturīga insulīna signālu pavājināšanās, insulīna jutības palielināšanās un insulīna līmeņa pazemināšanās plazmā. -līdzīgs augšanas faktors-1 (Bonafe et al. 2003; Longo and Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). Rots et al. ir ziņojuši, ka cilvēkiem ar zemu insulīna līmeni parasti ir ilgāka dzīvildze (Roth et al. 2002).

INS/IGF{0}} signalizācijas ceļu var izmantot kā jaunu mērķi tādu zāļu izstrādei, kas novērš un ārstē ar vecumu saistītas slimības, tādējādi aizkavējot novecošanos un pagarinot dzīves ilgumu. Rezultātā liela uzmanība ir pievērsta korelācijai starp INS/IGF1-signalizācijas ceļu un novecošanos (Cheng et al. 2004). Cai et al. atklāja, ka akaricīds II var palielināt termo- un oksidatīvā stresa toleranci, samazināt kustību samazināšanos vēlīnā pieaugušā vecumā un pagarināt tārpu dzīves ilgumu par 20 procentiem, un tika postulēts, ka akaricīda II izraisītais mūža pagarinājums ir atkarīgs no INS/IGF. -1 un DAF-2/FOXO (un, iespējams, HSF1) signalizācijas ceļi (Cai et al. 2011). Ir daudz darba pie TCM, kas regulē barības vielu un enerģijas uztveršanas ceļus, lai aizkavētu novecošanos un novērstu ar vecumu saistītas slimības, un daži konkrēti piemēri ir parādīti 3. tabulā.

No iepriekš parādītajiem datiem mēs izdarām secinājumu, ka barības vielu uztveršanas signalizācijas ceļš varētu kontrolēt daudzu sugu dzīves ilgumu, un šī iespēja ir saņēmusi lielu atbalstu no daudziem eksperimentiem. Turklāt INS/IGF, TOR un AMPK signalizācijas ceļi var sistemātiski koordinēties, lai modulētu viens otru, tādējādi kontrolējot šūnu/organismu homeostāzi un darbību, reaģējot uz nelabvēlīgiem vides apstākļiem.

cistanche

Brīvo radikāļu iznīcināšana

ROS, kas rodas no mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdes, ir cieši saistītas ar novecošanos (Lee un Wei 2001). Lai gan ROS ir ļoti nepieciešamas (zemā koncentrācijā), lai organisms varētu veikt normālas fizioloģiskas funkcijas, tostarp nodot enerģiju, lai uzturētu vitalitāti, iznīcinātu šūnas, likvidētu iekaisumu un sadalītu indes; Neparasti augsts ROS līmenis novedīs pie novecošanas un pat nāves, jo tie var izraisīt brīvo radikāļu ķēdes reakcijas, jo ir nesapāroti elektroni un augsta reaktīvā aktivitāte (Chen 2004; Jia et al. 2007).

TCM veic brīvo radikāļu attīrīšanu galvenokārt trīs veidos. Pirmkārt, TCM var sasniegt mērķi, uzlabojot antioksidantu sistēmas darbību organismā, palielinot dažādu antioksidantu enzīmu, piemēram, SOD un GSH peroksidāzes (GSH-Px) aktivitāti un saturu. Dažu šo enzīmu stresa izraisīto sintēzi galvenokārt izraisa Nrf2, kam ir galvenā loma šūnu aizsardzībā pret oksidatīviem un ksenobiotiskiem bojājumiem (Kensler un Wakabayashi 2010; Sykiotis un Bohmann 2010). Īsumā, Nrf2 varētu aktivizēt transkripciju, reaģējot uz oksidatīvo stresu, galvenokārt pārejot uz kodolu un stimulējot mazo muskuļu aponeirotiskās fibrosarkomas (sMaf) proteīnu (Espinosa et al. 2014). Tad heterodimērs Nrf2-sMaf saistās ar antioksidanta atbildes elementu, kas ir cis-darbības DNS regulējošais elements, kas aktivizē daudzu gēnu promotora reģionu, kas kodē II fāzes detoksikācijas enzīmus un antioksidantus, tādējādi veicinot uzturēšanu. šūnu redoksu homeostāzes (Lee et al. 2015). Tiek ziņots, ka honokiols (4. attēls) var sasniegt vēlamos pretnovecošanās efektus, samazinot metāna dikarboksilaldehīda (MDA) saturu un palielinot antioksidantu enzīmu, piemēram, SOD un GSH-Px, aktivitāti peļu serumos un audos, kas injicētas ar D- galaktozi sešas nedēļas pēc kārtas, lai modelētu dabiska vecuma peles (Hao et al. 2009).

Otrkārt, TCM var tieši noņemt brīvos radikāļus. Piemēram, C. solarium ekstrakti (20 mg·mL-1) uzlaboja kognitīvo uzvedību, palielināja izturību pret stresu un pagarināja sieviešu vidējo mūža ilgumu, norādot, ka C. solarium flavonoīdi darbojās kā brīvo radikāļu iznīcinātāji (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

Treškārt, TCM var kavēt lipīdu peroksidāciju. Lipīdu peroksidācija ir izplatīts veids, kā skābekļa brīvie radikāļi bojā audus, izmantojot šādus veidus: skābekļa brīvie radikāļi plus šūnu membrānas lipīds → peroksidācijas reakcija → lipīdu peroksidācija → MDA plus šūnu komponenti → lipofuscīns (Xu et al. 2006). Atbalstam, no Sophora flavescens ekstrahētais oksimatrīns varētu uzlabot novecojošu peļu mācīšanās un atmiņas spējas, ko izraisīja intraperitoneāla D (plus)-galaktozes injekcija, un pretnovecošanās efekts, iespējams, bija saistīts ar tā izturību pret skābekļa brīvajiem radikāļiem, kā arī lipīdu peroksidācija. Turklāt nesen veikts pētījums parādīja, ka oksimatrīnu in vivo var pārveidot par matrīnu, kas varētu būt jaunas zāles, ko izmanto 2. tipa diabēta un aknu steatozes ārstēšanai (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). Lielākā daļa publicēto pētījumu ir uzskaitīti 4. tabulā.

Rezumējot, vairāki eksperimenti ir pierādījuši, ka novecošanās ir cieši saistīta ar brīvajiem radikāļiem, kuru teorija ir plaši pieņemta un kļūst par aktīvu jomu. Kā minēts iepriekš, TCM var iedarboties pret novecošanos, atbrīvojot brīvos radikāļus, veicot pretlipīdu peroksidāciju un paaugstinot antioksidatīvās aizsardzības sistēmas regulēšanu.

NĀKAMAJĀ DAĻA Ⅱ TURPINĀS