I DAĻA.: Nefročeka un NGAL testu informācijas analīzes rentabilitāte un vērtība salīdzinājumā ar standarta aprūpi akūta nieru bojājuma diagnosticēšanai
Mar 25, 2022
Kontaktpersonu:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Elisabet Jacobsen, Simon Sawhney, Miriam Brazzelli, Lorna Aucott, Graham Scotlandbiomarķieri u.c.
Fons
Akūts nieru bojājums(AKI) tiek lēsts, ka saslimstība pieaugušo vispārējā populācijā ir aptuveni 150 uz 10 000 gadā [1]. Hospitalizētiem pacientiem ir lielāks risks pēc sirds operācijas (no 8 līdz 40%), vēdera dobuma operācijas(13,4%) un smagas traumas(21 līdz 24%)[2-5].
Agrīna diagnostika un ārstēšana var novērst AKI(Akūts nieru bojājums)progresēšana, kas var samazināt hroniskas nieru slimības (HNS) un mirstības risku [1, 6-8]. Pacienti, kuriem attīstās AKI(Akūts nieru bojājums)slimnīcā, visticamāk, būs nepieciešama nieru aizstājterapija (RRT) vai intensīvās terapijas nodaļas (ICU) uzņemšana nieru orgānu atbalstam, un viņiem ir ilgāks uzturēšanās ilgums (LOS). Izmaksas, kas saistītas ar veselības aprūpes pakalpojumiem Anglijā, var sasniegt pat E483 miljonus gadā [6]. Pašreizējā standarta aprūpē AKI(Akūts nieru bojājums)noteikšana balstās uz seruma kreatinīna un urīna izdalīšanās izmaiņu uzraudzību [9]. Tomēr kreatinīna līmenis serumā nav precīzs rādītājs, un var paiet vairākas dienas, līdz tas paaugstināsies, lai izraisītu AKI aizkavēšanos(Akūts nieru bojājums)atzīšana [2]. Jauni biomarķieri ir paredzēti, lai palīdzētu atklāt AKI(Akūts nieru bojājums)agrāk, ļaujot uzsākt tūlītēju ārstēšanu ar aprūpes komplektu, lai aizsargātu nieres, tādējādi uzlabojot rezultātus un samazinot veselības aprūpes izmaksas. Tomēr klīniskie un izmaksu efektivitātes pierādījumi dažādiem biomarķieru testiem ir reti, jo īpaši pirms uzņemšanas kritiskajā aprūpē [10-13]. Šajā pētījumā tiek izmantots lēmumu pieņemšanas modelis, lai aplēstu četru diagnostikas izmaksu efektivitāti no Apvienotās Karalistes Nacionālā veselības dienesta (NHS) perspektīvas. Informācijas vērtības (VOI) analīze identificē jomas, kurās ir vislielākā nenoteiktība, kurās turpmākajiem pētījumiem būtu jāpiešķir prioritāte.
ārstēšanas iespējapriekšnieru slimība: cistanche herba
Metodes Pacientu populācija
Modelētā populācija bija Apvienotās Karalistes hospitalizēti pieaugušie, kuriem draudēja AKI(Akūts nieru bojājums), kuriem tika uzraudzīta nieru darbība. Modelētā populācija tika izstrādāta tā, lai tā atbilstu Nacionālā veselības un aprūpes izcilības institūta (NICE) AKI diagnostikas testu novērtējumam(Akūts nieru bojājums)[14]. Modeļa ierakstā kohorta vidējais vecums bija 63 gadi, un 54,3% bija sievietes, pamatojoties uz publicētu pētījumu par AKI(Akūts nieru bojājums) sastopamība Apvienotās Karalistes populācijā [1].
Intervences pasākumi un salīdzinātāji
Tika novērtēti četri biomarķieru testi [14]. NephroCheck testā (Astute Medical) tiek mērīti divi biomarķieri (metaloproteināzes audu inhibitors 2[TIMP-2] un insulīnam līdzīgs augšanas faktora saistošais proteīns 7 [IGFBP-7])urīnā, lai aprēķinātu AKI(Akūts nieru bojājums)riska rādītājs. Slieksnis, kas izmantots NephroCheck testa rezultātiem, lai novērtētu AKI risku(Akūts nieru bojājums)bija 0,3. ARCHITECT urīna NGAL tests (Abbott)ir hemiluminiscējošs mikrodaļiņu imūnanalīze, lai izmērītu NGAL cilvēka urīnā. BioPorto NGAL tests (BioPorto Diagnostika) ir daļiņu pastiprināta turbidiometriska imūnanalīze, lai noteiktu NGAL cilvēka urīnā vai plazmā(tiek uzskatīts par diviem dažādiem testiem). AKI riska novērtēšanas slieksnim netika noteikti nekādi ierobežojumi(Akūts nieru bojājums)par NGAL testa rezultātiem (sīkāku informāciju skatīt sadaļā Diagnostikas precizitāte). Visi testi tika novērtēti papildus standarta klīniskajai uzraudzībai (piemēram, kreatinīna līmeņa noteikšanai serumā un urīna iznākuma kontrolei), salīdzinot tikai ar standarta klīnisko uzraudzību. Kreatinīna līmenis serumā ir noteikts saskaņā ar pašreizējiem klīniskajiem kritērijiem (risks, ievainojums, mazspēja, nieru darbības zudums un nieru slimības beigu stadijas (RIFLE), nieru slimība: globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO), unAkūts nieru bojājums Tīkls(AKIN)).
Modeļa struktūra
Lēmumu koks apvienojumā ar Markova kohortas modeli tika izstrādāts TreeAge Pro(TreeAge Software, Williamstown, MA,2019). Modeļa struktūra (1. att.)tika pielāgota no Hall et al.[10], kuri dalījās ar piekļuvi saviem paraugfailiem saskaņā ar "creative commons" licenci. Modeļa struktūra tika apstiprināta ar klīniskajiem ekspertiem nefroloģijā un intensīvās terapijas medicīnā.
hesperidīns lieto
Lēmumu koks (līdz 90 dienām)
Lēmumu pieņemšanas kokā tika aprakstīta diagnostikas precizitāte un īstermiņa veselības rezultāti (uzņemšana ICU, nepieciešamība pēc RRT, slimnīcas LOS un mirstība) līdz 90 dienām pēc testa uzsākšanas. Testi var būt patiesi pozitīvi (TP), viltus negatīvi (FN), patiesi negatīvi (TN) vai kļūdaini pozitīvi (FP). Biomarķieru testi var būt noderīgi, ja tie var ātri un precīzi noteikt AKI(Akūts nieru bojājums)lai varētu pienācīgi agrīni uzsākt aizsargājošu aprūpes komplektu, kas savukārt var novērst turpmākus nieru bojājumus. Ieguvumi no profilakses vai AKI samazināšanās(Akūts nieru bojājums)smagums (KDIGO stadija) ietver LOS samazināšanos, nepieciešamību pēc RRT, ICU uzņemšanu, HNS attīstību un mirstības risku. Visi pozitīvie testa pacienti ir modelēti, lai saņemtu aprūpes komplektu, bet tikai tie, kuriem ir TP testa rezultāts, saņem agrīnus ārstēšanas ieguvumus. AKI(Akūts nieru bojājums)profilakse nozīmē pacientu noturēšanu "Nav AKI(Akūts nieru bojājums)"modeļa ceļš. Tiek pieņemts, ka FN testi rada tādus pašus riskus kā standarta aprūpe, pieņemot, ka visi pozitīvie AKI(Akūts nieru bojājums)galu galā gadījumus identificēs, izmantojot kreatinīna līmeņa kontroli serumā. Pierādījumu trūkuma dēļ bāzes gadījumu analīzei netika pieņemta FP testu negatīvā ietekme, taču mēs atzīstam, ka AKI identifikācija un nieru atbalsts(Akūts nieru bojājums)var nebūt bez riska [15]. Scenāriju analīzē tika pētīts paaugstināts mirstības risks, kas saistīts ar nevajadzīgu nefrotoksisku terapiju izņemšanu.
Markova modelis (mūža horizonts)
Markova kohortas modelis aprakstīja HNS progresēšanu no agrīnas līdz nākamajai beigu stadijas nieru slimībai (ESRD), nepieciešamību pēc dialīzes, transplantācijas un mirstības dzīves laikā no 90. dienas līdz nāvei. Izdzīvojusī kohorta (90days) ieiet Markova modelī vai nu "CKD(1-4)" vai "No CKD" stāvoklī. Pēc tam kohorta pārgāja starp sešiem veselības stāvokļiem: "Nav HNS, "HNS (1-4), "ESRD", "Post ESRD+ dialīze", "Pēc transplantācijas" un "Nāve" gada modeļa ciklos saskaņā ar pārejas varbūtību kopumu. Tiek piemērota puscikla korekcija. Tika pieņemts, ka atgriešanās pie maigākiem stāvokļiem (piemēram, "Nav HNS") nav iespējama. Tie, kuriem bija neveiksmīga transplantācija, atgriezās pie dialīzes, pēc kuras bija iespējama turpmāka transplantācija. Izņemot sākotnējo HNS risku, veselības stāvokļa pārejas ir neatkarīgas no 90 dienu AKI(Akūts nieru bojājums)Statusu. Ikgadējais mirstības risks tika modelēts pēc slimības specifiskām[16-18] un vecuma, kā arī pēc dzimuma koriģētiem vispārējiem populācijas riskiem [19].
1. zīm.Modeļa struktūra
Modeļa parametri
Pilnīga informācija par visiem modeļa parametriem (pārejas varbūtības, relatīvie riski, izmaksas un komunālie pakalpojumi) ir sniegta papildu failā, 1. tabulā.
Diagnostikas precizitāte
Testa jutīgums un specifiskums tika iegūti sistemātiskā pārskatā un, ja iespējams, izlases veida ietekmes metaanalīzē. Šis modelis tika izvēlēts, jo pētījumi par dažādām robežvērtībām, ko izmanto pozitīvam NGAL testam, ir neviendabīgums un atšķiras klasifikācijas sistēmas, ko izmanto, lai noteiktu AKI(Akūts nieru bojājums)(KDIGO, ŠAUTENE un AKIN). 1. tabulā ir aprakstītas apkopotās diagnostikas precizitātes aplēses, kas iegūtas 22 pētījumos.
Klīniskie parametri
AKI(Akūts nieru bojājums)sastopamības un smaguma pakāpes pamatā bija KDIGO stadija (maksimālais AKI devums(Akūts nieru bojājums)statuss hospitalizācijas laikā), kas iegūts no 2012. gada cilvēku kohortas, kas akūti tika uzņemta slimnīcā Grampijas reģionā Skotijā [1].
KDIGO aprūpes komplekta agrīnas piegādes ietekme uz AKI(Akūts nieru bojājums)tika pieņemts, ka tas ir iegūts no Meersch et al, Vācijas pētījumā, kurā piedalījās 276 NephroCheck pozitīvi pacienti, kas ziņoja par 16,6% (95% TI:5,5 līdz 27,99%) absolūtu riska samazināšanos 72 h AKI(Akūts nieru bojājums)pacientiem, kuri tiek ārstēti ar KDIGO aprūpes komplektu, salīdzinot ar standarta aprūpi [20]. Pētījumā tika sniegti arī dati, lai varētu aprēķināt aprūpes paketes ietekmi uz AKI(Akūts nieru bojājums)smagums(KDIGO iestudējums). Salīdzināmi dati par NGAL testiem nebija pieejami. Klīnisko ekspertu ieteikumi norādīja, ka NGAL var nenoteikt nieru stresu pirms bojājuma rašanās. Tāpēc konservatīvi tika pieņemts, ka NGAL var samazināt smaguma pakāpi, bet nevar novērst AKI(Akūts nieru bojājums).
Modelētās slimnīcas un pēcdiploma veselības rezultāti, kas saistīti ar izmaiņām AKI(Akūts nieru bojājums)smagums (nepieciešamība pēc ICU, 90 dienu mirstība, uzturēšanās ilgums slimnīcā)tika iegūts, atkārtoti analizējot publicētos novērošanas datus no N=17 630 pacientiem, kuri 2003. gadā tika uzņemti Grampijas (Skotijas) slimnīcās un kuriem tika uzraudzīta nieru darbība, veicot asins analīzes, un kuri tika uzskatīti par pakļautiem augstam AKI riskam(Akūts nieru bojājums)[18,21,22]. Tie, kuriem ir AKI(Akūts nieru bojājums), un tiem, kas klasificēti kā tādi, kam ir smagāka AKI(Akūts nieru bojājums)biežāk bija nepieciešama ICU aprūpe, viņiem bija ilgāka slimnīcas LOS un viņiem bija lielāks 90 dienu mirstības risks. Tiem, kam ir AKI(Akūts nieru bojājums), HNS attīstības varbūtība tika aprēķināta, izmantojot riska koeficientus no nesenās sistemātiskās pārskatīšanas un metaanalīzes [23].
Modelētā ietekme uz AKI smaguma novēršanas vai smaguma samazināšanas rezultātiem(Akūts nieru bojājums)ar testēšanu var sajaukt ar pacienta pamatīpašībām. Tāpēc, pamatojoties uz klīnisko ekspertu ieteikumiem un publicēto literatūru [20, 23,24], mēs pieņēmām, ka AKI(Akūts nieru bojājums)mazināšana/profilakse noved pie pilnīgas novērotās ietekmes uz HNS riska samazināšanos, kas iegūta no Grampijas kohortas datiem [23], dažiem uzlabojumiem (puse no novērotā efekta) attiecībā uz nepieciešamību pēc ICU un slimnīcu LOS un bez uzlabošanās (bez novērotā efekta) 90 dienu mirstības gadījumā [20, 24]. Tas, cik lielā mērā novērotās asociācijas ir cēloņsakarības, joprojām nav skaidrs. Tāpēc modelī izmantotā efekta lieluma īpatsvars scenāriju analīzēs ir dažāds.
Markova kohortas modelim proporcija, kas sākās HNS stāvoklī, tika aprēķināta, pamatojoties uz HNS izplatību (11,05% no Grampijas datu kopas) un slimnīcas AKI(Akūts nieru bojājums)smagums. Atlikušajai kohortai, kurai nebija sākotnējas HNS, bija pastāvīgs risks saslimt ar HNS nākamajos ciklos[10]. Atlikušās pārejas varbūtības tika iegūtas zviedrijas daudzcentru kohortas pētījumā, SHARP pētījumā, Skotijas reģistra datos un Apvienotās Karalistes Nieru reģistrā [17, 25-27].
Tabula Nr.1Jutīguma un specifiskuma dati, kas iegūti no sistemātiskās pārskatīšanas
Izmaksas
NHS perspektīvas izmaksas ietver izmaksas par testu komplektiem, personāla laiku, slimnīcas resursu izmantošanu līdz 90. dienai (tas ietvēra kopējo dienu skaitu slimnīcas palātā un ICU no indeksa uzņemšanas punkta līdz 90. dienai), slimnīcas resursu izmantošanu pēc 90. dienas (ieskaitot ilgtermiņa slimnīcu izmaksas pēc izrakstīšanas no slimnīcas palātas / ICU) un HNS ilgtermiņa izmaksas dzīves laikā.
Biomarķieru testa izmaksas ietvēra analizatorus, aprīkojumu, apkopi, palīgmateriālus, personāla laiku un apmācību. Izmaksas tika balstītas uz ražotāja sniegtajiem datiem, klīnisko ekspertu atzinumu un vienības izmaksām par personāla laiku (papildu fails, 2. tabula). Visiem testa pozitīviem pacientiem tika dotas vēl trīs dienas profilaktiska KDIGO aprūpes komplekta. Tas ietvēra izvairīšanos no nefrotoksisku līdzekļu lietošanas, noteiktu zāļu (AKE inhibitoru un ARB) lietošanas pārtraukšanu, regulāru kreatinīna un urīna izdalīšanās kontroli serumā, hiperglikēmijas likvidēšanu, izvairīšanos no radiokontrasta un intensīvas hemodinamiskās uzraudzības. Tas maksāja E106.36, pamatojoties uz NICE vadlīnijām AKI novēršanai(Akūts nieru bojājums),un ietvēra nefrologa un farmaceita laika izmaksas, intravenozus šķidrumus un zāļu klīnisko pārskatīšanu, ieskaitot asinsspiediena zāles (AKE inhibitori, ARB)[9]. LOS izmaksas slimnīcas nodaļā, ICU un RRT piegādēs bija balstītas uz NHS atsauces izmaksām [28].
bioflavonoīdu tabletes
Markova veselības stāvokļa izmaksas tiem, kam nav HNS, ietvēra ambulatoro novērošanu, kā vidēji no tiem, kuri bija un nebija saņēmuši ICU aprūpi kā daļu no viņu uzņemšanas indeksā [25]. Atlikušās veselības stāvokļa izmaksas tika iegūtas no SHARP izmēģinājuma, ieskaitot ambulatoro, dienas gadījumu un stacionāro uzņemšanu [17]. Papildu zāļu izmaksas (imūnsupresants transplantācijas pacientam, ESA dialīzes pacientiem un asinsspiediena zāles dialīzes pacientiem)tika iegūtas no literatūras, NICE vadlīnijām un BNF [16, 29-31]. Visas izmaksas tika iekļautas 2017./18. gada vērtībās un vajadzības gadījumā palielinātas, izmantojot Cochrane un Campbell ekonomisko metožu grupas tiešsaistes rīku [32].
Tabula Nr.2Pamata lietu izmaksu efektivitātes rezultāti
Kvalitatīvi koriģēti dzīves gadi (QALYs)
QALYs apvieno garumu (mirstības uzskaite) un dzīves kvalitāti vienā mērā, ko izmanto lēmumu pieņemšanā. Lietderības dati tika iegūti no hall et al. [10] publicētā sistemātiskā pārskata atjauninātas versijas. Akūtā lēmumu pieņemšanas koka fāzē jauni lietderības pētījumi netika konstatēti. Tāpēc tika izmantoti komunālie pakalpojumi no Hall et al. Pārskatā tika identificētas vairākas veselības stāvokļa lietderības vērtības laika periodam pēc izlādes [33], HNS [34], ESRD[34] un dialīzes [35] stāvokļiem. Ja bija pieejami vairāki lietderības pētījumi, mēs par prioritāti izvirzījām tos, kas izmantoja EQ-5D ar Apvienotās Karalistes vērtību kopu un lielākiem izlases izmēriem. Visi modelī izmantotie komunālie pakalpojumi tika pielāgoti vecumam un dzimumam, lai ļautu dzīves kvalitātei laika gaitā dabiski samazināties un saskaņot avota pētījuma īpašības ar modelētās kohortas īpašībām [36, 37].
Analīze
Lēmuma modelis tika analizēts varbūtības veidā, izmantojot Montekarlo simulāciju, ar 1000 nejaušām izlozēm. Izmaksas un QALY, kas uzkrājas pēc pirmā gada, tika diskontētas 3.5% gadā[38]. Katram testam tika aprēķināti papildu izmaksu lietderības koeficienti (ICER), salīdzinot ar nākamo labāko alternatīvu, izņemot tos, kas bija dārgāki un mazāk efektīvi nekā alternatīva (dominē). Nenoteiktība tika ilustrēta, izmantojot izmaksu lietderības pieņemamības līknes (CEAC), un tika veikts visaptverošs scenāriju analīzes klāsts, lai izpētītu galveno pieņēmumu ietekmi uz ICER. Tika veiktas apakšgrupu analīzes, lai izpētītu izmaksu lietderību, parametrizējot modeli, izmantojot diagnostikas precizitātes datus no vairākām iepriekš definētām apakšgrupām (tikai kritiskā aprūpe, tikai pēc sirds operācijas)(sk. papildu failu, 5. un 6. tabulu).
Paredzamā perfektas informācijas vērtība (EVPI) un paredzamā perfektu parametru informācijas vērtība (EVPPI) tika aprēķināta NephroCheck modeļa salīdzināšanai ar standarta aprūpi, izmantojot Sheffield Accelerated Value of Information (SAVI) rīku [39, 40]. Šajā gadījumā EVPI palīdz noteikt turpmāko pētījumu (piemēram, jauna randomizēta pētījuma) ekonomisko vērtību, kas varētu palīdzēt informēt par NephroCheck izmaksu efektivitāti salīdzinājumā ar standarta aprūpi, salīdzinot lēmuma vērtību ar pašreizējo un perfekto informāciju. Ņemot vērā pozitīvo EVPI, kas norāda, ka turpmākie pētījumi ir vērtīgi, mēs pēc tam izmantojām EVPPI analīzi, lai noteiktu pētniecības jomas, jo īpaši modeļa parametrus, kur turpmākajiem pētījumiem būtu jāpiešķir prioritāte, lai tiem būtu vislielākā ietekme uz lēmumu nenoteiktības samazināšanu [39]. Lai pabeigtu EVPI un EVPPI aprēķinus, tika pieņemts, ka mērķa populācijas lielums ir AKI skaits(Akūts nieru bojājums)epizodes Anglijā 2018. gadā(564 738)[26], un tika pieņemts, ka laiks, kurā tehnoloģija ir būtiska, ir 10 gadi [39].
Piezīme: Tradicionālais ķīniešu ārstniecības augs cistanche (pazīstams arī kā "pūķa augs" un "tuksneša žeņšeņs") aug tikai sausos un siltos tuksnešos. Kā viens no deviņiem nemirstīgajiem augiem Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa)saturs ar bagātīgām efektīvām sastāvdaļām, piemēram, ehinkozīdu, acteozīdu, kopējo fenethanoīdu glikozīdu, flavonoīdu, polisaharīdu u.c. šīs efektīvās sastāvdaļas padarīja cistanche par dārgu barojošu augu un pārtikas materiālu cilvēku imunitātei, iekšējiem orgāniem un smadzeņu šūnām un neironiem utt. Mūsdienu farmakoloģiskie pētījumi ir apstiprinājuši šādu cistanche iedarbību(cistanche ieguvumi): uzlabo imunitāti; uzlabot seksuālo funkciju un nieru darbību; pret nogurumu; anti-novecošanās; uzlabot atmiņu; anti-Parkinsona slimība; anti-Alcheimera slimība; antioksidācija; vieglu aizcietējumu; pretiekaisuma līdzekļi; veicina kaulu augšanu, ādas balināšanu; aizsargāt aknas; Uc.
