Otrā daļa Hēma oksigenāzes{0}} kā imūnmodulatora loma nieru slimībās

HO-1 un anti-GBM slimība

Anti-GBM slimība, agrāk pazīstama kā Goodpasture slimība, ir reta autoimūna veida vaskulīts, kas ietver mazus asinsvadus. Tas galvenokārt skar nieres un plaušas, izraisot komplementa izraisītu, strauji progresējošu pusmēness glomerulonefrītu un/vai difūzu plaušu asiņošanu, ja netiek savlaicīga ārstēšana [40].

Epidemioloģiskie dati liecina, ka anti-GBM ietekmē abus dzimumus, bet dažādos vecuma spektros. Konkrētāk, anti-GBM ir nepārprotams pārsvars vīriešiem vecumā no 20 līdz 40 gadiem un sievietēm, kas vecākas par 60 gadiem [40].

Anti-GBM izraisa autoantivielas, kas ir vērstas pret specifisku IV tipa kolagēna epitopu, kas atrodas glomerulārā bazālajā membrānā, kā arī plaušu alveolārajā membrānā (autoantivielas pret -3 tipa ķēdes NC1 domēnu IV kolagēns) Tiek uzskatīts, ka ģenētiskā nosliece un iedarbība uz noteiktiem vides aģentiem izraisa tā rašanos. Dažādi eksogēni faktori, piemēram, infekcijas; smēķēšana; ir iesaistītas tādas zāles kā alemtuzumabs, monoklonāla anti-CD52 antiviela, ko izmanto B šūnu leikēmijas un recidivējošu multiplās sklerozes formu terapijā. Attiecībā uz pacientu ģenētisko izcelsmi saistītā literatūra parāda, ka pastāv korelācija starp HLA fenotipu un noslieci uz slimības attīstību, ja tiek pakļauti cēloņsakarīgam eksogēna faktoram. Jo īpaši ir pierādīts, ka cilvēkiem, kuriem ir HLA DR15 un HLA DR4 tipi, ir lielāka nosliece [41].

Anti-GBM diagnozi apstiprina ar nieru biopsiju un anti-GBM antivielu imūntestiem pacienta seruma paraugos. Raksturīgi histopatoloģiskie atradumi ar anti-GBM slimu nieru sekciju gaismas mikroskopijā ietver intensīvu iekaisumu ar fokāliem segmentāliem un nekrotiskiem bojājumiem un difūzu Mēness veidojumu, ko sauc par pusmēness, klātbūtni. Imunofluorescences krāsošana atklāj lineāru GBM IgG nogulsnēšanos, galvenokārt 1. tipa (IgG1), un gandrīz 40 procentos gadījumu C3 [40]. Seruma kreatinīna līmenis diagnozes laikā ir tieši saistīts ar pusmēness veidojumu procentuālo daudzumu biopsijā.

Lai izpētītu šos sarežģītos imūnmehānismus, ir plaši izstrādāti anti-GBM izraisīti dzīvnieku modeļi. 1962. gadā Steblay et al. bija pirmie, kas atzina, ka cilvēka GBM inokulācija kopā ar Freunda adjuvantu aitām izraisīja pusmēness anti-GBM slimību [42]. Raiens u.c. izdevās izraisīt anti-GBM žurkām, ievadot rekombinanto žurku anti- 3 (IV) NC1 antivielu, pierādot, ka anti-GBM peļu eksperimentālos modeļus var izmantot, lai novērtētu imūnās atbildes reakcijas, kas varētu atspoguļot imunoloģiskās atbildes cilvēkiem [43].

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtuCistanche priekšrocības

Šķiet, ka visi trīs komplementa kaskādes ceļi (klasiskais, alternatīvais un lektīns) ir iesaistīti komplementa izraisītos raksturīgos histopatoloģiskajos bojājumos, kā redzams patoloģisko glomerulu imunofluorescencē gan žurkām, gan cilvēkiem, kā rezultātā veidojas komplementa MAC [ 44].

Kā minēts iepriekš, HO-1 galvenā imūnmodulējošā iedarbība ir netieša MAC inhibīcija, paaugstinot DAF regulēšanu [16]. Sogabe et al. izmantoja glikozilfosfatidilinozīta (GPI)-DAF nokautas peles, lai novērtētu korelāciju starp komplementa regulatora DAF un glomerulāriem bojājumiem eksperimentālā anti-GBM nefrīta gadījumā. Nieru audu biopsijas paraugi no GPI-DAF knockout/anti-GBM inducētām un savvaļas tipa/anti-GBM inducētām pelēm tika pārbaudīti optiskā mikroskopijā. Glomeruli no GPI-DAF knockout pelēm uzrādīja palielinātu mezangija šūnu skaitu, kā arī fokusa un segmentālo glomerulosklerozi (FSGS). Gluži pretēji, savvaļas tipa peļu glomerulos astotajā dienā pēc imunizācijas bija minimālas patoloģiskas pazīmes. Imunofluorescences krāsošana parādīja lineāru IgG nogulsnēšanos gar GBM abās grupās, bet tikai nokautām pelēm tika novērota C3 un fibrinogēna nogulsnēšanās [45].

Eksperimentāli izraisīts anti-GBM nefrīts ir sniedzis daudz pierādījumu par citotoksisku enzīmu, piemēram, inducējamās slāpekļa oksīda sintāzes (iNOS) un citoprotektīvo molekulu, piemēram, HO-1 [46], kostimulāciju. Gan iNOS, gan HO-1 ir hemoproteīni, kurus kopā ar citām hēmu saturošām molekulām pārregulē oksidatīvais stress un iekaisums. HO-1 aktivācija, kā minēts iepriekš, katalizē brīvo hēmu, padarot to mazāk pieejamu sintēzei un traucējot hēmu saturošu enzīmu funkcionalitāti, tādējādi bloķējot oksidatīvo blakusproduktu veidošanos [47]. No otras puses, šķiet, ka NO pārregulē HO-1 veidošanos mezangiālajās šūnās [48] un nieru kanāliņu epitēlija šūnās [49], kas liecina par sarežģītu regulējošu mijiedarbību starp abām sistēmām (iNOS un HO-1 ) un atbalstot HO-1 potenciālu kā novatorisku nākotnes terapeitisko stratēģiju mērķi [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dL) slimības sākumā kaitē nieru izdzīvošanai, uzsverot nepieciešamību pēc mērķtiecīgākas un efektīvākas slimības ārstēšanas [51].

Cistanche piedevas

HO-1 un Lupus Nefrīts

Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE) ir sarežģīta multisistēmiska autoimūna slimība ar nezināmu etioloģiju, kas pārsvarā skar jaunas sievietes. Ģenētisko, epiģenētisko, etnisko, imūnregulācijas un vides faktoru mijiedarbības rezultātā pastāv plašs klīnisko izpausmju klāsts un patoģenēze [52]. Lupus nefrīts (LN) rodas aptuveni 20–40 procentiem pacientu ar SLE un joprojām ir galvenais riska faktors paaugstinātai saslimstībai un mirstībai, neskatoties uz progresu tā diagnostikā un ārstēšanā [53].

LN patoģenēzi raksturo vairākas mijiedarbības starp aktivizētām imūnšūnām (ārpus un intrarenālām), autoantivielu veidošanās un iekaisuma mediatoru atbrīvošanās. Imūnkompleksu (IC) nogulsnēšanās aktivizē komplementa kaskādi glomerulos vai intratubulārajā telpā, izraisot audu iekaisumu [54].

Ir gūti panākumi iedzimto un adaptīvo imūnšūnu (īpaši neitrofilu, monocītu/makrofāgu un T un B šūnu) lomas atšifrēšanā SLE patoģenēzē [54]. Jo īpaši ir plaši pētīta monocītu/makrofāgu loma SLE patoģenēzē, tomēr to precīzā iekaisuma loma joprojām nav skaidra, jo tie piedalās vairākos slimības attīstības līmeņos (fagocitoze, citu imūnšūnu piesaiste, citokīnu sekrēcija, audu atjaunošana, un fibroze) [55].

Monocīti no pacientiem ar SLE — neatkarīgi no slimības aktivitātes – uzrādīja ievērojami samazinātu HO-1 līmeni, salīdzinot ar veseliem kontroles cilvēkiem, kas liecina, ka šī zemā HO-1 ekspresija un darbība var veicināt izmainītu monocītu funkciju SLE un lupus nefrīts. [13]. Kishimoto et al. ir arī pierādījis, ka glomerulārajos M2-līdzīgos makrofāgos no LN pacientiem ir zemāks HO-1 ekspresijas līmenis. Šis pētījums parādīja, ka I tipa interferons var izraisīt transkripcijas HO-1 represoru Bah-1. Baha-1-deficīta MRL/lpr pelēm nierēs bija augsta HO-1 ekspresija. ar uzlabotiem klīniskajiem biomarķieriem un nemainīgu anti-dsDNS antivielu līmeni [56]. Tādējādi Bahs{11}} ierosina potenciālu terapeitisko mērķi, kas varētu atjaunot M2-līdzīgo makrofāgu funkciju, kas ir saistīta ar palielinātu HO-1 ekspresiju un aktivitāti [56].

Turpmākie LN pacientu pētījumi, ko veica Cuisine et al. apstiprina zemu HO-1 ekspresiju pro-iekaisuma monocītos un aktivētos neitrofilos ar nesabalansētu funkciju, piemēram, palielinātu fagocitozi un ROS veidošanos [57]. Interesanti, ka kobalta protoporfirīns (Co-PP), šķiet, inducē HO-1 ekspresiju ar sekojošu LN monocītu fagocītiskās aktivitātes modifikāciju līdz līmenim, kas ir līdzīgs veselu kontroles grupu līmenim. Tādējādi mēs varam spekulēt, ka traucēta LN monocītu un neitrofilu aktivitāte daļēji var būt izskaidrojama ar samazinātu HO-1 līmeni [57]. Tomēr ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai apstiprinātu šo hipotēzi.

LN primārie notikumi ir autoantivielu veidošanās un imūnkompleksu (IC) glomerulārā nogulsnēšanās, kas aktivizē komplementa kaskādi un imūnās šūnas, kas satur FC receptorus (FC Rs) [58]. Dendrītiskās šūnas, T palīgšūnas, B šūnas un plazmas šūnas veicina neregulāru poliklonālu autoimunitāti, ko veicina šūnu savstarpējā mijiedarbība, imūno tolerance un apoptotiskie mehānismi [58]. Tolerogēnās dendritiskās šūnas (tolDC), kas ir specializējušās imūnās atbildes nomākšanai, var būt daudzsološa stratēģija SLE ārstēšanā [59]. Funes et al. novērtēja ar HO-1 inducētāju CoPP, kā arī ar deksametazonu un rosiglitazonu radīto tolDC terapeitisko efektu divos SLE peles modeļos [60]. TolDC ģenerēšana, izmantojot iepriekš minētos līdzekļus, uzrādīja efektīvu tolerogēnu profilu in vitro, bet neuzlaboja LN smagumu vai progresēšanu, lai gan tas atviegloja citus slimības simptomus, piemēram, ādas bojājumus [60]. Citā pētījumā ar SLE pelēm hemīna, dabiskā HO-1 substrāta un induktora ievadīšana mazināja slimības progresēšanu. Tika novērota ievērojama proteīnūrijas un glomerulārā imūnkompleksa nogulsnēšanās samazināšanās un vienlaikus inducējamās NOS ekspresijas samazināšanās nierēs un liesā [61]. Turklāt tika konstatēts arī autoantivielu samazinājums. Šie atklājumi liecina par HO-1 indukcijas dubultu, pretiekaisuma un imūnmodulējošu lomu, izceļot tās kā jauna terapeitiska mērķa potenciālu LN [61].

Herba Cistanche

Turklāt CO (hēma degradācijas produkts, ko katalizē HO-1) ievadīšana var vājināt autoimunitāti un novērst klīniskas slimības izpausmes pelēm ar Fc RIIb deficītu, kas ir vēl viens SLE modelis [62]. CO iedarbības ietekme uz SLE pelēm ietvēra aktivēto B220 plus CD3 plus CD4-T šūnu samazināšanos plaušās un nierēs, kā arī zemu autoantivielu līmeni [63].

Pacientiem ar SLE LN vienādi skar abus dzimumus, bērniem un vīriešiem tā ir smagāka, bet gados vecākiem pieaugušajiem tā ir mazāk smaga. Aptuveni 10 procenti pacientu ar LN progresēs līdz ESRD [64], tomēr tas ir atkarīgs no slimības klasifikācijas saskaņā ar histoloģisko novērtējumu. Tika konstatēts, ka ESRD risks 15 gadu laikā ir pat 44 procenti IV klases LN [65]. SLE pacientiem ir īsāks paredzamais dzīves ilgums, salīdzinot ar tiem, kuriem nav nefrīta, un standartizētā mirstības attiecība ir 6 līdz 6,8, salīdzinot ar 2,4 attiecībā uz vilkēdi bez nieru izpausmēm [66]. Ir ziņots par šīs attiecības palielināšanos līdz 14 pacientiem ar HNS un 63 pacientiem ar ESRD [67]. Tomēr, ja ar ārstēšanu tiek panākta LN remisija, 10-gadu dzīvildze dubultojas līdz 95 procentiem [68].

Lai gan nefrītu var raksturot ar klīniskiem simptomiem un laboratoriskiem marķieriem, nieru biopsija ir nepieciešama apstiprināšanai, apakšklasifikācijai, prognozei un ārstēšanas iespējām. Glomerulārās iesaistīšanās pakāpe un veids tieši korelē ar klīnisko ainu un nosaka ārstēšanas lēmumus. LN pašlaik klasificē Starptautiskās nefroloģijas biedrības (ISN)/nieru patoloģijas biedrības (RPS) sistēma, kuras pamatā ir glomerulārā histoloģija, izmantojot gaismas un imunofluorescences mikroskopiju [69]. Ārstēšanas ieteikumi ir balstīti uz ISN/RPS biopsijas klasifikāciju. Visi pacienti ar SLE jāārstē ar hidroksihlorokvīnu vai līdzvērtīgu pretmalārijas līdzekli, ja vien tas nav kontrindicēts. Kopumā I un II klases LN gadījumā pietiek ar imūnsupresīvu terapiju ārpusnieru vilkēdes izpausmēm. Lielu kortikosteroīdu devu un imūnsupresīva līdzekļa kombināciju galvenokārt lieto pacientiem ar aktīvu fokusa proliferatīvu LN (IIIA un IIIA/C klase), aktīvu difūzu proliferatīvu LN (IVA un IVA/C klase) vai membranozu vilkēdi (V klase). Fokālās vai difūzās LN ārstēšanai ir divas fāzes. Sākotnējā vai indukcijas terapija ar pretiekaisuma un imūnsupresīvu līdzekli, kas novērš akūtu dzīvībai vai orgāniem bīstamu slimību, un ilgstoša imūnsupresīva ārstēšana, kas novērš recidīvus un nostiprina remisijas. Saskaņā ar jaunākajām lupus nefrīta ārstēšanas vadlīnijām pacienti ar aktīvu III vai IV klases LN, ar vai bez membrānas komponenta, sākotnēji jāārstē ar glikokortikoīdiem, kā arī ar mazas devas intravenozu ciklofosfamīdu vai mikofenolskābes analogu (MPAA). . Alternatīva imūnsupresīva shēma, kas ietver kalcineirīna inhibitoru (CNI) (parasti takrolīmu vai ciklosporīnu) ar samazinātu MPAA devu un glikokortikoīdiem, ir paredzēta pacientiem, kuri nepanes MPAA standarta devu vai nav piemēroti shēmām, kuru pamatā ir ciklofosfamīds. LN ārstēšanā ir arī jauna loma B-limfocītu mērķa bioloģiskajiem līdzekļiem. Belimumabu var pievienot standarta terapijai aktīvas LN ārstēšanā, un rituksimabu var apsvērt pacientiem ar pastāvīgu slimības aktivitāti vai atkārtotiem uzliesmojumiem. Uzturošā terapija būtu balstīta uz MPAA shēmu vai azatioprīnu. Glikokortikoīdu deva jāsamazina līdz mazākajai iespējamajai devai [18].

Cistanche ekstrakts

HO-1 un akūts nieru bojājums (AKI)

AKI, ko raksturo straujš kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā un/vai urīna izdalīšanās samazināšanās, ir izplatīta kritiski slimiem pacientiem un ir saistīta ar paaugstinātu saslimstību un mirstību. AKI patofizioloģija ir sarežģīta, kas ietver aktivāciju un šķērsrunu starp vairākiem ceļiem, tostarp iekaisumu un oksidatīvo stresu. HO-1 regulē oksidatīvo stresu, autofagiju un iekaisumu. Turklāt tas tieši un netieši kontrolē šūnu cikla progresēšanu [70]. Nesenie pētījumi atklāja, ka HO-1 ekspresija monocītos/makrofāgos var būt labvēlīga, jo tika pierādīts, ka tas atvieglo AKI iekaisuma reakciju [13]. Tika pierādīts, ka HO-1-ekspresējošiem makrofāgiem ir tendence uz M2 fenotipa polarizāciju, kas veicina pretiekaisuma citokīnu (IL-10) ekspresijas regulēšanu, pro-iekaisuma citokīnu (TNF) sekrēcijas nomākšanu, un reparatīvo gēnu ekspresija, kas ir labvēlīgi audu atjaunošanai pēc AKI [71,72]. Turklāt HO-1 citoprotektīvais efekts, kas saistīts ar hēma noārdīšanās blakusproduktiem, var arī ietekmēt AKI modulējošu iedarbību [73]. Tika pierādīts, ka CO ir spēcīga antiproliferatīva iedarbība uz T šūnām, izmantojot IL-2 pazeminātu regulēšanu, kas mazina iekaisumu [74]. Hēma proteīna izraisītas AKI modelī HO-1 citoprotektīvās īpašības pirmo reizi tika identificētas nierēs [75]. Dažādi pētījumi ir apstiprinājuši HO-1 indukcijas lielo potenciālu gan farmakoloģiski, gan ģenētiski, lai regulētu imūnās atbildes reakciju pret AKI [71]. Tomēr vispāratzīti HO-1 regulēšanas režīmi tolerances un efektivitātes ziņā ir būtiski, lai uzsāktu tā terapeitiskā potenciāla pārvēršanu efektīvā pacientu terapijā AKI ārstēšanai.

HO-1 nieru išēmijas/reperfūzijas traumas (IRI) gadījumā

IRI ir patoloģisks stāvoklis, kam raksturīgs sākotnējs orgāna asins piegādes ierobežojums un sekojoša perfūzijas un atkārtotas oksigenācijas atjaunošana [76]. Tas ietver šūnu nāves programmu aktivizēšanu, endotēlija disfunkciju, transkripcijas pārprogrammēšanu un imūnsistēmas aktivizēšanu [77]. IRI ir viens no visizplatītākajiem AKI cēloņiem. Pašreizējās zināšanas par HO-1 lomu IRI izraisītā nieru slimībā lielā mērā balstās uz pieredzi ar nieru slimību dzīvnieku modeļiem. Ķīmiskā HO-2 un HO-1 aktivitātes inhibīcija veselās nierēs samazina medulāro asins plūsmu, tādējādi atbalstot HO-1 lomu medulārās perfūzijas uzturēšanā fizioloģiskos apstākļos. IRI smaguma samazināšanās, izmantojot HO-1, ir pierādīta arī, izmantojot HO-1 ķīmiskos induktorus [78]. Tomēr precīzie pamatā esošie mehānismi, ar kuriem HO-1 iedarbojas pret IRI, joprojām nav zināmi. Mēģinot noskaidrot HO-1 citoprotektīvās iedarbības molekulāros mehānismus IRI, iepriekšējā pētījumā tika izmantots IRI peles modelis HO-1 plus /− pelēm un pēc tam tika mērīts urīnvielas līmenis asinīs. slāpekļa (BUN) un seruma kreatinīna (SCr). Turklāt šajā pētījumā tika pētīta histoloģisko izmaiņu nopietnība, kā arī HO-1 un asinsvadu šūnu adhēzijas molekulas 1 (VCAM-1) proteīna ekspresijas līmeņi, iekaisuma faktoru ekspresija un VCAM ietekme{17. }} blokāde. Šajā pētījumā tika ziņots par paaugstinātu VCAM-1 ekspresijas līmeni HO- 1 plus /− pelēm IRI laikā un nieru audu bojājumu apjoma palielināšanos un iekaisuma reakcijas aktivāciju [79]. Citā pētījumā tika importēts eksperimentāls modelis atkārtotām IR epizodēm ar 10-dienu intervāliem un konstatēts, ka tas izraisīja ilgstošu nieru aizsardzību, ko pavada pārmērīga HO-1 ekspresija un M2 makrofāgu skaita palielināšanās. Iepriekšminētajā pētījumā tika pētīta pāreja starp AKI un CKD, un tā ietvēra AKI indukciju, izmantojot vienu divpusēju IR epizodi (1IR) vai trīs IR epizodes, kas atdalītas ar 10-dienu intervāliem (3IR) viegliem (20 min) vai smagiem (45). min) išēmija [80].

IRI ir arī svarīga loma nieru transplantācijā un ietekmē nieru darbības aizkavēšanos pēc transplantācijas. HO-1 aizsargājošā loma IRI izraisītos ievainojumos nieres transplantācijas laikā tika parādīta nesenā pētījumā, kurā tika izmantots ar mieloīdiem ierobežots HO-1 (HO-1M-) dzēšanas peles modelis. KO). IRI HO-1M-KO pelēm izraisīja nozīmīgus nieru histoloģiskus bojājumus, pro-iekaisuma reakcijas un oksidatīvo stresu 24 stundas pēc reperfūzijas. Dzīvnieku novērtējums nākamajā laika posmā pēc septiņām dienām atklāja, ka HO-1M-KO pelēm bija traucēta kanāliņu atjaunošanās un palielināta nieru fibroze [81]. Turklāt tas pats pētījums parādīja, ka hemīna mediēta HO-1 indukcija WT pelēm, kā rezultātā HO-1 paaugstinās nieru mieloīdo šūnu CD11b plus F4/80lo apakškopā [81]. Rezultāti apstiprināja pieaugošo HO-1 potenciālu kā terapeitisko stratēģiju mērķi nieru transplantācijas jomā.

HO-1 Polimorfismi un nieru slimība

Kā minēts iepriekš, pastāv tieša saistība starp īsiem (GT)n atkārtojumiem un augstāku HO-1 indukcijas ātrumu un IgA nefropātijas progresēšanu [10]. HO-1 genotips ir IgA nefropātijas nieru darbības traucējumu riska faktors diagnozes laikā, kas ir spēcīgs mirstības prognozētājs [10]. Citā pētījumā tika pētīts (GT)n īsās atkārtošanās genotips, kas veicina HO-1 indukciju nieru transplantācijas un alotransplantāta atgrūšanas gadījumā. Pētījumā tika ziņots, ka HO-1 genotipa labvēlīgā ietekme tika attiecināta uz donora genotipu, nevis uz saņēmēju, kad allotransplantāts tika pakļauts ilgstošai aukstuma išēmijai. Turklāt alotransplantāti no L-donoriem izraisīja vairāk atgrūšanas gadījumu, savukārt nieres, kurās bija S-alēle, bija mazāk jutīgas pret traumām, tādējādi samazinot alotransplantāta atgrūšanas gadījumu skaitu [82].

Cistanche pulveris

Klīniskie pielietojumi

Manipulācijas ar HO-1 ekspresiju/aktivitāti potenciālo terapeitisko stratēģiju vajadzībām jau ir izpētītas. HO-1 var aktivizēt ar plašu dabā sastopamu un ķīmiski sintezētu savienojumu klāstu. Visplašāk izmantotie HO-1 induktori/induktori ir metaloporfirīni (MP). Tie visi ir hēma analogi, kas galvenokārt atšķiras ar porfirīna struktūras metāla daļu. Tomēr ir ziņots, ka daudzi citi dabiski sastopami savienojumi inducē HO-1, tostarp kurkumīns, resveratrols, kvercetīns, karnozskābe, karnozols un antocianīns [83]. Abus MP, kā arī visus citus dabā sastopamos savienojumus ir ierosināts izmantot dažādu imūnsistēmas izraisītu slimību, tostarp nieru slimību [84], kā arī citu imūnmediētu slimību, piemēram, multiplās sklerozes, ārstēšanā. MS), 1. tipa cukura diabēts, reimatoīdais artrīts, sarkanā vilkēde un iekaisīga zarnu slimība [83]. HO-1 terapeitiskais potenciāls ir uzsvērts arī citos pētījumos, kuros ierosināts potenciāli izmantot MP ar slimības formām, kas nav saistītas ar imūnsistēmu, piemēram, bezalkoholisko taukaino aknu slimību [85]. Visbeidzot, manipulācijas ar H O reakciju ir arī ļāvušas pētīt iespējamās terapeitiskās stratēģijas, izmantojot CO izdalīšanos, ievadot CO atbrīvojošo molekulu (CORM) 1. tipa diabēta preklīniskajos modeļos [86] un MS [87,88], kā arī autoimūna hepatīta modeļos [89].

Secinājumi

Neatkarīgi no iedibinātās lomas kā spēcīgs antioksidants un anti-apoptotisks enzīms, HO-1 tagad ir arī atzīts par svarīgu dažādu imūno ceļu un reakciju modulatoru. Turklāt tā palielinātā inducējamība, izmantojot vairākus dažādu veidu induktorus, padara to par ļoti interesantu mērķi jaunām terapeitiskām stratēģijām pret imūnsistēmas izraisītām slimībām, tostarp nieru slimībām. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai atklātu precīzus imūnmodulācijas mehānismus nieru slimībās, kas ļaus pārvērst novatoriskās ārstēšanas stratēģijās pret imūnsistēmu izraisītu nieru slimību.

Atsauces

40. Kants, S.; Kronbihlers, A.; Šarma, P.; Geetha, D. Sasniegumi izpratnē par imūnsistēmas izraisītu nieru slimību patoģenēzi un ārstēšanu: pārskats. Am. J. Nieres Dis. Izslēgts. J. Natl. Atrastas nieres. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Zēgelmarks, M.; Hallmark, T. Anti-glomerulārās bazālās membrānas slimība: atjauninājums par apakšgrupām, patoģenēzi un terapiju. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. Izslēgts. Publ. Eiro. Zvanīt. Transpl. Asoc.-Eur. Ren. Asoc. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Glomerulonefrīts aitām, ko izraisa heterologas glomerulārās bazālās membrānas un Freunda pilnīgā adjuvanta injekcijas. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Raiens, Dž.Dž.; Reinolds, Dž.; Morgana, VA; Pusey, CD Rekombinantā žurku alfa 3(IV)NC1 ekspresija un raksturojums un tā izmantošana eksperimentālā autoimūna glomerulonefrīta ierosināšanā. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. Izslēgts. Publ. Eiro. Zvanīt. Transpl. Asoc.-Eur. Ren. Asoc. 2001, 16, 253–261. [CrossRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rastaldi, deputāts; Trouw, LA; Faber-Krol, MC; Vissers, A.; Essers, MC; Klāsenss, Dž.; Verbeek, JS; un citi. Gan komplementa, gan IgG fc receptori ir nepieciešami novājināta antiglomerulārā bazālās membrānas nefrīta attīstībai pelēm. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Išibaši, Y.; Vada, T.; Fudžita, T.; Saule, X.; Miva, T.; Madaio, deputāts; Song, WC Palielināta sabrukšanas paātrinātāja faktora deficīta peles jutība pret antiglomerulāro bazālo membrānu glomerulonefrītu. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Kattels, V.; Largens, P.; de Hērs, E.; Kuks, T. Glomeruli sintezē nitrītu aktīva Heimana nefrīta gadījumā; avots ir infiltrējošie makrofāgi. Kidney Int. 1991, 40, 847–851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Koukouritaki, SB; Hops, KA; Lianos, EA Hēma oksigenāzes-1 indukcija mazina inducējamo slāpekļa oksīda sintāzes ekspresiju un proteīnūriju glomerulonefrīta gadījumā. J. Am. Soc. Nefrols. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CrossRef]

48. Datta, PK; Lianos, EA Slāpekļa oksīds inducē hēma oksigenāzes-1 gēna ekspresiju mezangiālajās šūnās. Kidney Int. 1999, 55, 1734–1739. [CrossRef]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA Mehānismi, kas ir pamatā hēma oksigenāzes -1 indukcijas slāpekļa oksīda ietekmē nieru kanāliņu epitēlija šūnās. Am. J. Physiol. Ren. Fiziol. 2000, 279, F728–F735. [CrossRef]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Mijiedarbība starp inducējamo slāpekļa oksīda sintāzi un hēma oksigenāzi-1 glomerulonefrīta gadījumā. Kidney Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sančess-Agesta, M.; Rabasko, C.; Solers, MJ; Šabaka, A.; Kanlavi, E.; Fernandess, SJ; Cazorla, JM; Lopess-Rubio, E.; Romera, A.; Barrozu, S.; un citi. Antiglomerulārais pagraba membrānas glomerulonefrīts: pētījums reālajā dzīvē. Priekšpuse. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Cuki, D.; Elefante, E.; Šiliro, D.; Sinjorini, V.; Trentins, F.; Bortoluci, A.; Tani, C. Viens gads, 2022. gada pārskats: Sistēmiskā sarkanā vilkēde. Clin. Exp. Reimatols. 2022, 40, 4.–14. [CrossRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Kanāsa, Kalifornija; Tobon, GJ Mirstība sistēmiskās sarkanās vilkēdes gadījumā: cēloņi, prognozētāji un iejaukšanās. Eksperts Rev. Clin. Immunol. 2018, 14, 1043–1053. [CrossRef]

54. Frangou, E.; Georgaķis, S.; Bertsias, G. Atjauninājums par lupus nefrīta šūnu un molekulārajiem aspektiem. Clin. Immunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Marija, NI; Davidson, A. Nieru makrofāgi un dendrītiskās šūnas SLE nefrīta gadījumā. Curr. Reimatols. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kišimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunišita, Y.; Takase-Minegiši, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Jošimi, R.; un citi. Disregulēta hēma oksigenāze-1(zema) M2-līdzīgi makrofāgi palielina vilkēdes nefrītu, izmantojot Bach1, ko izraisa I tipa interferoni. Artrīts Res. Tur. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Kuitino, L.; Obreke, J.; Gajardo-Meneses, P.; Viljaroels, A.; Crisostomo, N.; Sanfrancisko, IF; Valencuela, RA; Mendezs, GP; Llanos, C. Hēma-oksigenāzes-1 samazināšanās cirkulējošo monocītu skaitā un ir saistīta ar pavājinātu fagocitozi un ROS veidošanos lupus nefrīta gadījumā. Priekšpuse. Immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lehs, M.; Anders, HJ Lupus nefrīta patoģenēze. J. Am. Soc. Nefrols. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; Manrike de Lara, A.; Altamirano-Lagosa, MJ; Makerna-Oberti, JP; Eskobars-Vera, Dž.; Kalergis, AM Imūnās kontrolpunkti un tolerogēnu regulēšana dendrītu šūnās: ietekme uz autoimunitāti un imūnterapiju. Autoimūna. Rev. 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; Rioss, M.; Gomess-Santanders, F.; Fernandess-Fjerro, A.; Altamirano-Lagosa, MJ; Rivera-Peresa, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Viljaroels, A.; un citi. Tolerogēnā dendritisko šūnu pārnešana uzlabo sistēmisko sarkano vilkēdi pelēm. Immunology 2019, 158, 322–339. [CrossRef]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Ivasaki, M.; Kobajaši, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, I.; Ishigatsubo, Y. Ķīmiskā HO-1 indukcija nomāc lupus nefrītu, samazinot vietējo iNOS ekspresiju un anti-dsDNS antivielu sintēzi. Clin. Exp. Immunol. 2004, 138., 237.–244. [CrossRef]

62. Makerna-Oberti, JP; Llanos, C.; Karrēno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegons, I.; Kalergis, AM Oglekļa monoksīda iedarbība uzlabo imūno funkciju pelēm, kurām ir nosliece uz vilkēdi. Immunology 2013, 140, 123–132. [CrossRef]

63. Makerna-Oberti, JP; Obreke, J.; Mendezs, GP; Llanos, C.; Kalergis, AM Oglekļa monoksīds kavē T šūnu aktivāciju mērķa orgānos sistēmiskās sarkanās vilkēdes laikā. Clin. Exp. Immunol. 2015, 182, 1.–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanlijs, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urovics, MB; Romero-Diazs, Dž.; Gordons, C.; Bae, SC; Bernatskis, S.; Klārks, AE; Wallace, dīdžejs; un citi. Lupus nefrīta biežums un iznākums: starptautiskā sākuma kohortas pētījuma rezultāti. Reimatoloģija 2016, 55, 252–262. [CrossRef]

65. Tektonidū, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM beigu stadijas nieru slimības risks pacientiem ar sarkano vilkēdes nefrītu, 1971-2015: sistemātisks pārskats un Bajesa metaanalīze. Artrīts Reimatools. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tanga, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Izdzīvošanas analīze un mirstības cēloņi pacientiem ar lupus nefrītu. Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. Izslēgts. Publ. Eiro. Zvanīt. Transpl. Asoc.-Eur. Ren. Asoc. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Moks, CC; Kvoka, RC; Yip, PS Nieru slimības ietekme uz standartizēto mirstības koeficientu un paredzamo dzīves ilgumu pacientiem ar sistēmisku sarkano vilkēdi. Reiuma artrīts. 2013, 65, 2154–2160. [CrossRef]

68. Čeņ, YE; Korbets, SM; Katz, RS; Švarcs, MM; Lūiss, EJ; Sadarbības pētījumu grupa. Pilnīgas vai daļējas remisijas vērtība smaga lupus nefrīta gadījumā. Clin. J. Am. Soc. Nefrols. CJASN 2008, 3, 46–53. [CrossRef]

69. Bajema, IM; Vilhelms, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Kolvins, RB; Pavārs, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Hāss, M.; Dženeta, JC; un citi. Starptautiskās nefroloģijas biedrības/nieru patoloģijas biedrības lupus nefrīta klasifikācijas pārskatīšana: definīciju precizēšana un modificētie Nacionālo veselības institūtu aktivitātes un hroniskuma rādītāji. Kidney Int. 2018, 93, 789–796. [CrossRef]

70. Bolisetija, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Hēma oksigenāze 1 kā terapeitiskais mērķis akūtu nieru bojājumu gadījumā. Am. J. Nieres Dis. Izslēgts. J. Natl. Atrastas nieres. 2017, 69., 531.–545. [CrossRef]

71. Korpuss, TD; Kamals, AI; Boddu, R.; Bolisettija, S.; Guo, L.; Tišers, CC; Rangarajans, S.; Čens, B.; Kērtiss, LM; Džordžs, JF; un citi. Hēma oksigenāze-1 regulē mieloīdo šūnu pārvietošanos AKI. J. Am. Soc. Nefrols. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CrossRef]

72. Ferenbahs, DA; Ramdass, V.; Spensers, N.; Mārsons, L.; Anegons, I.; Hjūzs, Dž.; Kluth, DC Makrofāgi, kas ekspresē hēma oksigenāzi-1, uzlabo nieru darbību išēmijas/reperfūzijas bojājumu gadījumā. Mol. Tur. J. Am. Soc. Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CrossRef]

73. Kwong, AM; Lūks, PPW; Bhattacharjee, RN Oglekļa monoksīda aizsardzības mehānisms pret nieru išēmiju un reperfūzijas bojājumiem. Biochem. Pharmacol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Dziesma, R.; Mahidhara, RS; Džou, Z.; Hofmanis, RA; Seols, DW; Flavell, RA; Biljards, TR; Otterbein, LE; Choi, AM Oglekļa monoksīds inhibē T limfocītu proliferāciju, izmantojot no kaspāzes atkarīgu ceļu. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Hēma oksigenāze-1 un akūts nieru bojājums. Curr. Atzinums. Nefrols. Hipertensijas. 2014, 23, 17.–24. [CrossRef]

77. Elčiga, HK; Eckle, T. Išēmija un reperfūzija – no mehānisma līdz tulkošanai. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CrossRef]

78. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Atjauninājums par išēmijas-reperfūzijas traumu nieru transplantācijā: patoģenēze un ārstēšana. Pasaules J. Transplantācija. 2015, 5, 52–67. [CrossRef]

78. Ferenbahs, DA; Kluta, DC; Hughes, J. Hemeoksigenāze-1 un nieru išēmijas-reperfūzijas bojājumi. Nefrons. Exp. Nefrols. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. Viņš, Y.; Li, H.; Jao, Dž.; Džons, H.; Kuang, Y.; Li, X.; Bian, W. HO-1 notriekšana pārregulē VCAM-1 ekspresiju, lai izraisītu neitrofilu rekrutāciju nieru išēmijas un reperfūzijas bojājuma laikā. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sančess-Navarro, A.; Marķīna, B.; Rodrigess-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Atkārtotas išēmijas/reperfūzijas epizodes izraisa hēma-oksigenāzi-1 (HO-1) un pretiekaisuma reakciju un aizsargā pret hroniskām nieru slimībām. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Tjerijs, A.; Delbova, S.; Prejata, N.; Soares, deputāts; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamands, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM. Specifiskā hema oksigenāzes -1 ekspresija ar mieloīdo šūnu palīdzību modulē nieru išēmijas-reperfūzijas bojājumus. Sci. Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Bāns, C.; Pēters, A.; Lemoss, F.; Uiterlindens, A.; Doksiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Veimāra, W. HO-1 galvenā loma nieru alotransplantātu pašaizsardzībā. Am. J. Transplantācija. Izslēgts. J. Am. Soc. Transplantācija. Am. Soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811–818. [CrossRef]

83. Funes, SC; Rioss, M.; Fernandess-Fjerro, A.; Kovians, C.; Bueno, SM; Rīdela, Kalifornija; Makerna-Oberti, JP; Kalergis, AM Dabiski iegūti hēma-oksigenāzes 1 induktori un to terapeitiskais pielietojums imūnsistēmas izraisītām slimībām. Priekšpuse. Immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duans, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA Hēma oksigenāze 1 regulē glomerulārās sabrukšanas paātrināšanas faktoru ekspresiju un samazina komplementa nogulsnēšanos un ievainojumus. Am. J. Pathols. 2016, 186, 2833–2845. [CrossRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Dabiskā produkta hēma oksigenāzes induktori kā bezalkoholisko taukaino aknu slimību ārstēšana. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikoličs, I.; Saksida, T.; Mangāno, K.; Vujičičs, M.; Stojanovičs, I.; Nikoleti, F.; Stosic-Grujicic, S. Oglekļa monoksīda farmakoloģiskā pielietošana uzlabo uz saliņām vērstu autoimunitāti pelēm, izmantojot pretiekaisuma un antiapoptotiskus efektus. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [CrossRef]

87. Fagone, P.; Mangāno, K.; Quattrocchi, C.; Moterlini, R.; Di Marko, R.; Magro, G.; Penačo, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. Proteolipīdu proteīna (PLP) izraisīta eksperimentālā alerģiskā encefalomielīta (EAE) klīnisko un histoloģisko pazīmju novēršana pelēm, izmantojot ūdenī šķīstošo oglekļa monoksīdu atbrīvojošo molekulu (CORM)-A1. Clin. Exp. Immunol. 2011, 163., 368.–374. [CrossRef]

88. Chora, AA; Fontūra, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Kardoso, S.; Ho, PP; Lī, LY; Sobel, RA; Šteinmanis, L.; Soares, MP Heme oksigenāze-1 un oglekļa monoksīds nomāc autoimūnu neiroiekaisumu. Dž.Klins. Izpētīt. 2007, 117, 438–447. [CrossRef]

89. Mangano, K.; Kavalli, E.; Mammāna, S.; Basile, MS; Kaltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasovs, AG; Magro, G.; Nikoleti, F.; un citi. Nrf2/HO-1/CO ass iesaistīšana un terapeitiska iejaukšanās ar CO atbrīvojošo molekulu CORM-A1, autoimūna hepatīta peļu modelī. J. Cell. Fiziol. 2018, 233, 4156–4165. [CrossRef]

Virdžīnija Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 un Maria G. Detsika 2,

1. Nefroloģijas nodaļa, Medicīnas skola, Atēnu Nacionālā un Kapodistrijas universitāte, Aretaieion universitātes slimnīca, 11528 Atēnas, Grieķija

2. 1. Kritiskās aprūpes medicīnas un plaušu pakalpojumu nodaļa, GP Livanos un M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, Atēnu Nacionālā un Kapodistrijas universitāte, 10675 Atēnas, Grieķija