2. daļa: polifenoli un redzes veselība: iespējamā ietekme uz deģeneratīvām tīklenes slimībām

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com

Lai iegūtu 1. daļu, noklikšķiniet:https://www.xjcistanche.com/news/part-1-polyphenols-and-visual-health-potenti-55197146.html

5. Mugurkaulnieku Rho un tīklenes deģenerācija

Fotoreceptoru šūnas ir primārie sensorie neironi tīklenē, kas uztver gaismu un pārvērš šo enerģiju nervu impulsos, kas noved pie redzes uztveres smadzenēs. Gaismas absorbcija notiek divu veidu fotoreceptoru šūnās, kas atrodas tīklenē, stieņos un konusos, un šo procesu veicina tajos esošie vizuālie pigmenti. Galvenais tīklenē esošais fotoreceptoru proteīns ir Rho [46,47]. Gan Rho, gan konusa opsīni pieder pie GPCR saimes un sastāv no apoproteīna, opsīna un hromofora, proti, 11-cis-tīklenes (11CR) [48-50].

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk informācijas

5.1.Rho kā GPCR

GPCR ir membrānas proteīni, kas sastāv no vienas polipeptīdu ķēdes, kas strukturēta spirālveida arhitektūrā. Visiem GPCR superģimenes locekļiem ir kopīga struktūra ar septiņiem hidrofobiem spirālveida segmentiem, kas savienoti ar trim ārpusšūnu un trim intracelulārām cilpām. Ceturtā cilpa veidojas, savienojot C-gala segmentu un lipīdu divslāni, izmantojot cisteīna palmitoilāciju [51]. N-gala daļa un ārpusšūnu cilpas atpazīst plašu ligandu klāstu un modulē to saistīšanos ar receptoru. Septiņi transmembrānas segmenti veido strukturālo kodolu un pārveido ārpusšūnu signālus iekšējā domēnā, izmantojot konformācijas izmaiņas. Intracelulārā daļa mijiedarbojas ar citozola G proteīniem, arrestīniem, GPCR kināzēm un citiem signālu efektoriem [52-54].

GPCR reaģē uz lielu skaitu endogēno allosterisko modulatoru. Šie modulatori regulē receptoru darbību, saistoties ar alternatīviem parastās ortosteriskās vietas reģioniem. Ļaujot arī saistīties ar ortosteriskajiem ligandiem, tie var modulēt ortosteriskā liganda afinitāti un efektivitāti [55]. Ortosteriskie un allosteriskie ligandi, kas iedarbojas uz vienu un to pašu GPCR, var piedalīties dažādos regulējošos un signalizācijas ceļos, mijiedarbojoties ar efektoriem un regulējošajiem proteīniem. Abi var atlasīt dažādas šo signalizācijas un regulēšanas ceļu daļas, izveidojot dažādas receptoru konformācijas - parādību, ko sauc par funkcionālo selektivitāti. Ceļi, kuros ir iesaistīts ligandu-receptoru komplekss, noteiks ligandas fizioloģiskos efektus [56-58].

Pieaug interese par ligandiem, kas saistās ar allosteriskām vietām, jo ​​tie var būt potenciāli selektīvāki nekā ortosteriskie ligandi. Tas ir tāpēc, ka to saistīšanās notiek mazāk konservētos reģionos, padarot tās par daudzsološām ārstnieciskām vielām ar mazāku pārdozēšanas risku un mazāku blakusparādību skaitu [51].

Rho ir cilvēka tīklenes prototipisks GPCR, kas nodrošina redzi vājā gaismā. Rho absorbē gaismas kvantu un pārvērš to elektriskā signālā, kas tiek pārraidīts uz smadzenēm, izmantojot vizuālo fototransdukcijas procesu. Šis process ietver specifisku G proteīnu, transducīnu, Rho kināzi un arrestīnu, kā arī citus proteīnus, kas ir galvenie vizuālās sistēmas pareizas darbības dalībnieki [59].

5.2. Vizuālā fototransdukcija

Rho pārvērš fotonus ķīmiskos signālos, kas var izraisīt bioloģiskus procesus, ļaujot smadzenēm uztvert gaismas stimulus [59]. Rho ir saistīts ar 11CR tā tumši pielāgotajā (pamatstāvokļa neaktīvā) konformācijā. 11CR ir A vitamīna atvasinājums, kam ir ļoti ātra reakcija un augsts kvantu iznākums pēc gaismas absorbcijas izomerizācijas reakcijā uz visu trans-tīkleni (ATR). Šīs fotoķīmiskās īpašības, kas ir unikālas 11CR ķīmiskajai struktūrai, ir saglabājušas šo mazo molekulu, lai tā paliktu nemainīga redzes evolūcijas laikā, un opsīna daļas ir pielāgojušas savas aminoskābju sekvences dažādām vidēm, izmantojot evolucionāro atlasi. 11CR hromofors ir kovalenti pievienots ar protonētu saiti no Šifa bāzes uz K296 Ro septītajā transmembrānas spirālē [60]. Signālu pārraide vizuālajā sistēmā ietver divus procesus: (i) Rho aktivizēšanu ar gaismas fotonu, kas noved pie konformācijas izmaiņām (ietverot proteīna spirālveida pārkārtošanos) un (i) dezaktivācijas soli vai signāla izslēgšanu. izslēgts, kas ietver Rho kināzi un arrestīnu, lai galu galā atjaunotu Rho sākotnējā neaktīvajā tumšajā stāvoklī [61, 62].

Bezmugurkaulniekiem vizuālais signāls sākas ar fotonu absorbciju ar 11CR, kas izraisa 11-12 dubultās saites izomerizāciju, iegūstot ATR stereoķīmisko konfigurāciju[49,63]. Pilnīga hromofora izomerizācija izraisa izmaiņas proteīna konformācijā, padarot savienojumu ar opsīnu mazāk enerģētiski labvēlīgu un veicinot ATR izdalīšanos no tīklenes saistošās kabatas. Šī aktīvā foto izgaismota konformācija, ko sauc par metarodopsīnu II (meta I), aktivizē signāla pārvades procesu, saistoties ar heterotrimēru G-proteīna transducīnu (Gt) un aktivizējot to, veicinot o disociāciju no y apakšvienībām. Tas savukārt aktivizē ciklisko guanozīna monofosfāta (cGMP) fosfodiesterāzi, kas hidrolizē cGMP, izraisot membrānas jonu kanālu slēgšanu un sekojošu šūnas hiperpolarizāciju (2. attēls)[62,64,65]. Potenciālā atšķirība fotoreceptoru šūnās caur sinaptisko termināli tiek pārnesta uz tīklenes otrās kārtas neironiem [66].

Pēc Rho aktivizēšanas ir nepieciešama pastāvīga 11CR padeve. To iegūst no retinoīdu cikla, kas ir enzīmu ceļš, kas notiek fotoreceptoros un tīklenes pigmenta epitēlijā (RPE). Process reizomerizē visu ATR atpakaļ līdz 11CR, lai šis jaunizveidotais 11CR varētu rekombinēties ar opsīnu, lai atjaunotu Rho [68].

Gan fotoreceptoru funkcijai, gan integritātei ir izšķiroša nozīme redzes nodrošināšanā. Mutācijas, kas ietekmē šo receptoru darbību, vai citi faktori, kas var mainīt fototransdukcijas procesu, var izraisīt redzes disfunkciju vai redzes zudumu. Cita veida tīklenes šūnu (piemēram, RPE) defekti var izraisīt arī redzes cikla disfunkciju [66.69.70]. Tīklenē ir augsta Rho koncentrācija, tāpēc intensīva gaisma var izraisīt lokālu brīvā ATR koncentrāciju, kas ir toksiska šūnām, kas var izraisīt smagu tīklenes deģenerāciju un pat galu galā izraisīt pilnīgu aklumu 146,66,/1. Turklāt, ja 11CR netiek efektīvi rekombinēts ar opsīnu, liela neatjaunota opsīna koncentrācija var veicināt un uzlabot tīklenes deģenerācijas procesus [72-76].

Fotoreceptoru nāve, ko izraisa pastāvīga augstas gaismas intensitātes iedarbība, ir saistīta ar izmaiņām šūnu metabolismā un reaktīvo skābekļa sugu (ROS) pārprodukciju, kas var izraisīt šūnu bojājumus [77, 78]. Rezultātā tiek aktivizēti apoptotiskie ceļi, izraisot fotoreceptoru šūnu nāvi [78]. Turklāt gaismas radītā toksiskā iedarbība izraisa pro-iekaisuma kemokīnu ekspresiju, tādējādi stimulējot makrofāgu un mikrogliju migrāciju uz fotoreceptoru šūnām [79, 80]. Nesabalansēta homeostāze ir galvenais mehānisms, kas veicina deģeneratīvus tīklenes traucējumus [81]. Turklāt ir pierādīts, ka fotoreceptori nodrošina oksidatīvās fosforilēšanas mehānismus to ārējos segmentos, tostarp elektronu transportēšanas ķēdē un ATP sintetāzē [67, 82, 83]. Tiek uzskatīts, ka šī mitohondrijām raksturīgā iekārta tiks izmantota vizuālās fototransdukcijas enerģijas vajadzībām. Pieprasījuma pieaugums pēc ATP palielina skābekļa patēriņu, tādējādi palielinot ROS veidošanos, kas savukārt izraisa oksidatīvo stresu. Tīklene ir jutīga pret oksidatīvo stresu, un šāds stress var veicināt tādas slimības kā AMD[83,84]. Polifenola savienojumi var palīdzēt novērst fotoreceptoru šūnu bojājumus, ko izraisa ROS, un tādējādi tiem var būt labvēlīga ietekme uz redzes funkcijutīklenes deģeneratīvas slimības.

Pareiza Rho funkcija ir atkarīga no pareizas ekspresijas, locīšanas, tirdzniecības un integrācijas šūnu membrānas lipīdu divslānī [85]. Pašlaik tiek mēģināts atrast jaunus ligandus, kas varētu kompensēt Rho mutāciju ietekmi. Mutācijas vairākos gēnos, kas kodē proteīnus, kas iesaistīti šajā vizuālajā procesā, var izraisīt tīklenes slimības, īpaši tīklenes deģeneratīvo slimību RP. Līdz ar to mehāniski pētījumi par šādu mutāciju ietekmi uz Rho fenotipu ir ļoti svarīgi, lai izstrādātu efektīvas ārstēšanas stratēģijas [81].

5.3. Rho mutācijas, kas saistītas ar tīklenes deģeneratīvām slimībām

Zīdītāju genomā ciliāro opsīnu saimi veido dažādi žanri, tostarp Rho gēns (RHO), kas sastāv no 5 eksoniem, kas kodē 348-aminoskābes proteīnu ar molekulmasu aptuveni 39 kDa [{ {3}}].

Patoloģijas, kas rodas RHO gēna mutāciju rezultātā, var tikt mantotas kā autosomāli recesīvas vai autosomāli dominējošas pazīmes. Ir divas slimības, kas saistītas ar RHO mutācijām: iedzimts stacionārs nakts aklums (CSNB) un RP. CSNB gadījumā tas tiek pārmantots dominējošā veidā un termins stacionārs tā nosaukumā ir apšaubīts, jo šķiet, ka nakts aklums varētu būt pirmais solis ļoti lēni progresējošā RP. RP var mantot gan dominējošā, gan recesīvā veidā, lai gan lielākā daļa slimību, kas izraisa mutācijas, ir dominējošas un recesīvais fenotips ir reti sastopams [86].

Līdzīgi fenotipi var izraisīt mutācijas, kas ietekmē dažādus proteīna reģionus, savukārt dažas aminoskābju izmaiņas vienā kodonā var izraisīt identiskus fenotipus, bet ar atšķirīgu smaguma pakāpi un RP progresēšanu [86]. Par pirmo mutāciju, kas izraisa RP RHOgēnā, tika ziņots 23. pozīcijā, kas ietvēra pāreju no prolīna uz histidīnu (P23H)[87] (Rho modelis, kas norāda RP mutāciju vietu, ir parādīts 3. attēlā).

Ir identificētas piecas ar CSNB saistītas missense RHO mutācijas: G90D [88,89], T94I [90] E113K [91], A292E [92] un A295V [93]. Tiek uzskatīts, ka tie izraisa Rho konstitutīvu aktivāciju (izņemot E113K mutāciju)[94]. CSNB mutanti pētīti ar rentgenstaru kristalogrāfiju un konstatēts, ka starp G90D mutanta aspartāta atlikumu un K296 tīklenes saistīšanās vietā veidojas jauns sāls tilts. Šis tilts un ar to saistītā dabiskā sāls tilta pārrāvums starp E113 un K297 varētu būt iemesls šī mutanta pastiprinātai bazālajai aktivācijai [95]. Mutantu konstitutīvā aktivizēšana nozīmē, ka tiem ir aktivitāte, ja nav tīklenes hromofora. Konstitutīvā aktivitāte tiek saukta arī par Rho aktivāciju tumsā, lai gan šajā gadījumā ir jāizmanto precīzāks tumšās aktivitātes termins. Fototransdukcijas kaskādes konstitutīvā noturīgā aktivizēšana tiek uzskatīta par šūnu nāves mehānismu RP [94]. Mutants G90D, kas ir CSNB cēlonis un ir konstitutīvi aktīvs mutants, aktivizē vizuālo kaskādi bez hromofora un tumsā. Interesanti, ka vēl viena mutācija pozīcijā G90 (G90V) ir saistīta ar RP [71,89]. Tā ir neatrisināta mīkla, kāpēc mutācijas tajā pašā aminoskābju vietā izraisa tik atšķirīgus klīniskos fenotipus. Šādas pārsteidzošas atšķirības molekulārais pamats varētu būt saistīts ar opsīna kvazi-natīvo konformāciju stabilitāti (ko izraisa mutācijas), kas neatspoguļotu olbaltumvielu nepareizu salocīšanu, bet gan ietekmētu konformācijas līdzsvaru starp aktīvajiem un neaktīvajiem konformācijas stāvokļiem [94].

Vēl viena mutācija, kas var konstitutīvi aktivizēt transducīnu K296E RP mutācijā[96,97]. Divas citas mutācijas, kas saistītas ar CSNB, var izraisīt konstitutīvu transducīna aktivāciju: A292E un T94I [90, 91]. Viņi to var izdarīt, izjaucot sāls tiltu starp E113 un K296, kas veicina proteīna stabilizāciju tā neaktīvā stāvoklī. Vairāk -

Turklāt T94I CSNB mutantam ir hidrofobā sānu ķēde, kas nodibina kontaktu ar K296 un pagarina aktīvās konformācijas lietderīgās kalpošanas laiku, uzrādot ilgāku mūža meta I, salīdzinot ar citiem mutantiem un savvaļas tipa receptoru (WT)[94,98 ].

RP recesīvā forma atspoguļo divas RHO nepareizas mutācijas, proti, E150K[99-101] un M253I [102], un divas mutācijas ar priekšlaicīgu stopkodonu, proti, W161ter [103] un E249ter [104]. Turpretim dominējošajam RP autosomālajam mantojumam ir vairāk nekā 150 dokumentētas mutācijas, kas veido 20-30 procentus no visiem gadījumiem, un P23H mutācija ir visvairāk pētīta [105, 106]. Iepriekš tika ziņots par vairāku specifisku Rho mutāciju bioķīmiskajiem un funkcionālajiem fenotipiem, kas saistīti ar RP (1.

Rho N-gala segmentā konstatētās mutācijas bieži ir saistītas ar vieglu slimību, kas attīstās vēlu un ar lēnām progresējošiem simptomiem. Tie ietver P23H, T4K, P23A/L, N15K, T17M, V20G un Q28H [106 110 111]. N-gala segments ir svarīgs, jo tas palīdz stabilizēt ar tīkleni saistīto receptora konformāciju [86]. Ir aprakstītas daudzas mutācijas Rho septiņu transmembrānu segmentos, kas var izraisīt dažādu ietekmi uz proteīnu. Daudzas mutācijas var atspoguļot uzlādētas aminoskābes ievadīšanu membrānas domēnā. Tie ietver L40R, L46R, G51R, P53R un T58R pirmajā transmembrānas spirālē. Uzlādēta atlikuma klātbūtne var

novērstu domēna ievietošanu endoplazmatiskā retikuluma membrānā, izraisot nepareizu proteīna locīšanu [86]. Citos gadījumos RP mutācijas transmembrānas spirālēs var izraisīt sānu ķēžu zudumu, kas nepieciešamas konformācijas stabilitātei un/vai funkcionēšanai, vai kā citādi ieviest apjomīgas sānu ķēdes, kas var izraisīt steriskas sadursmes blīvi iesaiņotos proteīna reģionos, piemēram, gadījumā. A164V mutācijas, kas izraisa nepareizu proteīna kroku [112].

Interesants GPCR darbības aspekts ir receptoru un receptoru mijiedarbības nozīme un jo īpaši dimerizācija un augstākas kārtas oligomerizācija. Rho spēj veidot oligomērus [113-115], taču šādu kompleksu funkcionālā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota. Šajā sakarā ir ziņots, ka dažām mutācijām ir ievērojama ietekme uz Rho oligomēru veidošanās spēju [116]. F45, V209 un F220 aminoskābju pozīcijās, kas atrodamas transmembrānas spirālēs 1. un 5. šīs ir F45L, V209 un F220C mutāciju vietas, kas nevar veidot dimērus vai multimērus, kā redzams WT gadījumā. proteīns [107,116-118].

Divas dažādas mutācijas ietekmē kodonu 135, kur arginīns tiek aizstāts vai nu ar triptofānu (R135W), vai ar leicīnu (R135L) [119]. Šīs mutācijas ietekmē trešās transmembrānas spirāles aminoskābi pie citoplazmas membrānas robežas. Mutācijas kodonā 135 ir saistītas ar lādiņa un izmēra maiņu, liela un bāziska aminoskābe R135L mutācijā tiek aizstāta ar nepolāru un mazāku, bet R135W mutantl19 - ar nepolāru, lielu un aromātisku. E134 un R135 atlikumi ir daļa no ļoti konservētā D/ERY motīva, kas ir mijiedarbības vieta ar G proteīna transducīnu [48, 120]. Pētījumi liecina, ka R135L un R135W mutācijas var veikt saistīšanos tīklenē ar gandrīz tādu pašu efektivitāti kā WT gadījumos atjaunotās un attīrītās sistēmās, taču tās ir funkcionāli bojātas un nespēj efektīvi aktivizēt transducīnu [108].

Divas citas interesantas izmaiņas notiek pretējā ārpusšūnu domēnā. Otrajā intradiskālajā cilpā viena mutācija ietekmē 180. kodonu, bet otra - 188. kodonu, kā rezultātā rodas attiecīgi P180A un G188R mutācijas [109, 119]. P180A aizstāšanas rezultātā vidēja izmēra hidrofobs atlikums tiek mainīts uz mazāku hidrofobu. G188R mutācija nozīmē nelielas, nepolāras aminoskābes aizstāšanu ar lielu, bāzisku un pozitīvi lādētu [121]. Šīs izmaiņas var ietvert gan steriskus, gan elektrostatiskus efektus, kas var traucēt intradiscal domēna iesaiņojumu un receptora vispārējo konformācijas stabilitāti.

Detalizēta analīze par RP mutāciju strukturālo ietekmi uz Rho, kā arī genotipa un fenotipa korelāciju izpēte ir ļoti svarīga, lai noskaidrotu fotoreceptoru deģenerācijas procesa smalkās detaļas. Šī informācija ir būtiska, lai izpētītu atlasīto savienojumu, piemēram, polifenolu vai specifisko, ietekmiflavonoīdi, par RP mutantu proteīnu konformācijas īpašībām un dažu šo savienojumu turpmākajiem iespējamajiem klīniskajiem ieguvumiem.

6. Polifenolu ietekme uz tīklenes deģeneratīvām slimībām

Tīklenes deģeneratīvo slimību terapijas pašlaik ir ierobežotas, tāpēc ir jāizstrādā jaunas stratēģijas efektīvākai un drošākai terapijai. Daži jaunākie pētījumi liecina, kapolifenoli, īpašiflavonoīdi, varētu būt dzīvotspējīgi zāļu kandidāti, jo tie var būt iesaistīti vizuālā signāla pārraidē un vizuālā pigmenta atjaunošanā. Šķiet, ka ar flavonoīdiem bagāti dārzeņi un augļi uzlabo redzi ar acīm saistīto slimību gadījumā [61,122,123].

Mēs pievērsīsimies flavonoīdu ietekmei trīs dažādās ar tīkleni saistītās slimībās: RP, CSNB un ar vecumu saistītā makulas deģenerācijā (AMD).

RP ietver neviendabīgu acs ģenētisko slimību kopumu, kas izraisa redzes zudumu, iesaistot fotoreceptorus un acs pigmenta epitēliju [45]. Slimības izpausme var ietvert nakts redzes zudumu un redzes lauka samazināšanos, kas galu galā progresē līdz aklumam. CSNB ir neviendabīgu tīklenes ģenētisku traucējumu grupa, kas izpaužas kā neprogresējoša niktalopija [124]. Visbeidzot, AMD ir sarežģīta slimība, kurai ir vairāki dažādi patoloģiski mehānismi, tostarp fotoreceptoru un RPE šūnu deģenerācija, kas izraisa redzes traucējumus [125].

Flavonoīdipiemēram,kvercetīnsIr pierādīts, ka un miricetīns uzlabo stieņos esošā opsīna stabilitāti, palielina ligandu nesaturošā opsīna saistīšanās ātrumu un atvieglo tā ekspresiju un integrāciju membrānā in vitro [126]. Tā kā Rho ir būtisks proteīns tīklenes strukturālajai integritātei, Rho ekspresijas palielināšanās varētu būt mehānisms, kas veicina flavonoīdu aizsargājošo iedarbību, kas novērš fotoreceptoru deģenerāciju un tīklenes pasliktināšanos [126]. Neskatoties uz pētījumiem, kas atklāj flavonoīdu labvēlīgo ietekmi, to aizsardzības mehānismi pret gaismas izraisītiem tīklenes bojājumiem nav pilnībā zināmi [123]. Vairāki pētījumi ir vērsti uz flavonoīdu ietekmi uz tīklenes deģeneratīvo slimību progresēšanu (2. tabula). Daži liecina, ka flavonoīdi tieši mijiedarbojas ar Rho, palielinot to reģenerācijas ātrumu, stabilitāti, locīšanu un membrānas orientāciju in vitro [46,127,128].

Ir konstatēts, ka flavonoīdi stimulē Rho ekspresiju, kur īpaši Rho un konusveida opsīnu ekspresija ir uzlabojusies pēc apstrādes ar kvercetīnu un miricetīnu [127,138,139]. Ir novērots, ka Abca4-/- un Rdh8-/-pelēm pirms spilgtas gaismas iedarbības tika veikta apstrāde ar kvercetīnu vai miricetīnu, lai saglabātu tīklenes integritāti. Šajā sakarā fotoreceptoru morfoloģija tika saglabāta tām pelēm, kuras tika ārstētas ar flavonoīdiem. Šie rezultāti liecina, ka flavonoīdi vājina gaismas izraisītos receptoru bojājumu procesus [127].

Polifenolu antioksidantu iedarbību var uzskatīt par faktoru, kas var aizkavēt AMD progresēšanu. Ir pierādīts, ka AMD iedarbību var aizkavēt antioksidanti, piemēram, polifenolu antioksidanta iedarbība. Ir arī pierādīts, ka polifenoli inhibē AlPsvntāzi fotoreceptoru šūnu stieņu ārējos segmentos. Ir arī pierādīts, ka konkrēts savienojums, proti, stilbenoīds resveratrols, uztura savienojums ar plašu ietekmi uz šūnu darbību, efektīvi samazina ROS veidošanos, tādējādi. aizsardzība pret tīklenes bojājumiem [84 140].

Flavonoīdi var arī kavēt iekaisuma reakcijas, nomācot tīklenes deģenerācijā iesaistīto pro-iekaisuma gēnu un molekulu ekspresiju. Tika konstatēts, ka tīklenes iekaisums, ko izraisīja spilgta gaisma Abca4-/- un Rdh8-/-pelēm, tika ievērojami samazināts, ievadot kvercetīnu un miricetīnu [127]. Flavonoīdi var arī ierobežot ROS līmeni, atdalot oksidatīvos radikāļus. Šajā sakarā RPE šūnas, kas apstrādātas ar kvercetīnu, varētu būt aizsargātas nooksidatīvais stressinhibējot apoptozes ceļus un pro-iekaisuma marķierus [134,141]. Flavonoīdi uzlabo fotoreceptoru specifisko gēnu ekspresiju, mazinot arī oksidatīvā stresa un ar iekaisumu saistītu ļaundabīgo audzēju ekspresiju un mainot līdzsvaru starp antiapoptotiskiem un proapoptotiskiem gēniem [129-131,135].

Ir pierādīts, ka citam polifenolam, tanīnskābei, ir labvēlīga ietekme uz veselību, tostarp samazināta UVB izraisītā interleikīna 18 ražošana cilvēka keratinocītos, kā arī pretiekaisuma īpašības. Ir ziņots, ka tanīnskābe arī kavē interleikīna-6 veidošanos un samazina komplementa faktora B ekspresiju ARPE-19 šūnās, kas, domājams, ir saistīts ar AMD [136]. .

ARPE-19 šūnās kvercetīns aizsargā pret stresa izraisītu lipīdu peroksidāciju [142]. Proinflammatorisko interleikīnu ziņotāja RNS samazināšana darbojas arī, ietekmējot p38, ārpusšūnu signālu regulēto kināzi, mitogēnu aktivētu proteīna kināzi un cAMP atbildes elementu saistošo signālu pārraidi. Šīs modifikācijas bija saistītas ar apstrādāto šūnu dzīvotspējas palielināšanos. Rezultāti liecina, ka ir vairāki mehānismi, ar kuriem kvercetīns var iedarboties pret oksidatīvo stresu tīklenē. Līdzīgi rezultāti tika iegūti ar diviem citiem polifenoliem: fisetīnu un luteolīnu [137]. Tika novērots, ka kvercetīns samazina mitohondriju funkciju, aizsargājot pret ūdeņraža peroksīda izraisītu oksidatīvo stresu cilvēka donoru RPE šūnās, tādējādi palielinot tā dzīvotspēju [132]. Citi pētījumi liecina, ka kvercetīns var uzlabot oksidatīvo stresu un tā sekas dažādos acs reģionos [133, 143-145].

In vivo pētījumi ar pelēm ar iegūtiem tīklenes bojājumiem, kurām tika ievadīts kvercetīns, nepalēnināja gaismas izraisītu bojājumu progresēšanu, kā redzams histoloģiskajos testos; tomēr tie uzrādīja slāpekļa oksīda līmeņa un NADPH/NADP plus attiecību samazināšanos un COX aktivitātes un prostaglandīna E2 līmeņa paaugstināšanos, kas liecina par kvercetīna antioksidantu iedarbību [129].

Kvercetīns ir arī radījis aizsargājošu efektu pret oksidatīvo stresu un tā sekām uz fotoreceptoru šūnām, kas rodas ATR reakcijas rezultātā ar fosfatidiletanolamīnu, kas veido bis-retinoīdu fotoreaktīvās sugas [146].

Polifenolu antioksidanta aktivitātē iesaistītie mehānismi ietver ROS veidošanās nomākšanu [147,148], tādējādi samazinot oksidatīvos bojājumus [149]. Mehānisms, ar kuru tiek samazināta ROS veidošanās, ietver Nrf2 atlieku fosforilāciju, kā rezultātā notiek kodola uzkrāšanās [150].

Lai gan flavonoīdu ietekme uz redzi un redzes slimībām joprojām nav skaidra, daži pētījumi ar uztura flavonoīdiem, piemēram, kvercetīnu, liecina par iespējamu labvēlīgu ietekmi uz dažiem RP veidiem [45]. Rho mutācijas ir saistītas ar šo slimību, un tās var izraisīt nepareizu olbaltumvielu salocīšanu, kas izraisa progresējošu stieņu un konusu šūnu zudumu, kā rezultātā tiek zaudēta redze [151-153]. Šie rezultāti jāanalizē RP jomā veikto pētījumu kontekstā, kur RP ārstēšanai ir ierosinātas vairākas stratēģijas, kuru pamatā ir farmakoloģiskā glābšana. Šīs pieejas pamatprincips ir tāds, ka ķīmiskie vai farmakoloģiskie šaperoni saistās ar nepareizi salocītu opsīnu un spēj tos stabilizēt (4. attēls)[154]. Mūsdienās pieaug interese par dabisko produktu izmantošanu

lai atklātu jaunus GPCR ligandus, kas var darboties kā allostēriski modulatori, un, piemēram, samazināt vai kompensēt RP mutāciju radītos efektus [45].

Uztura flavonoīds kvercetīns, kas ir viens no visvairāk pētītajiem un plaši pazīstams ar tā potenciālo labvēlīgo ietekmi uz veselību [155], ir izmantots dažos eksperimentos ar rekombinanto G90V mutantu, kas saistīts ar RP, un tas ir uzrādījis apmierinošu efektu, ja to kombinē ar {{2} }cis-tīklene (9CR), tīklenes analogs, ko parasti izmanto redzes pētījumos. Pēdējos gados dažādi pētījumi ir vērsti uz to, lai aprakstītu 9-cis retinoīdu farmaceitisko pielietojumu, lai novērstu tīklenes disfunkciju, ko izraisa nepietiekama reģenerācija ar 11CR [156-158], un ir parādījuši, ka šis tīklenes analogs var palielināt RP mutanta G90V stabilitāte[70]. Tādējādi tiek izstrādāta vērtīga stratēģija, lai neitralizētu mutāciju ietekmi, kas izraisa RP, un ietver dabisku produktu, piemēram, kvercetīna, izmantošanu atsevišķi vai kombinācijā ar citām molekulām, piemēram, tīklenes analogiem. Interesanti, ka konkrētajā aminoskābes G90 gadījumā šī ir G90V RP mutācijas un G90D CSNB mutācijas vieta, kas noved pie ļoti atšķirīgiem fenotipiem. Tika pierādīts, ka kvercetīnam ir pozitīva ietekme uz 9CR saturošu opsīnu saistīšanās īpašībām, īpaši G90V mutantā, kur reģenerācijas ātrums bija lielāks ar 9CR nekā ar 11CR. Tika uzlabotas arī citas īpašības, piemēram, ķīmiskā stabilitāte, un daži rezultāti liecina, ka 9CR un kvercetīna kombinācijai ir sinerģiska iedarbība, kas spēj uzlabot RP mutantu proteīnu fizikāli ķīmiskās īpašības. Šie rezultāti liecina, ka kvercetīns varētu darboties kā Rho mutantu allosteriskais modulators [45].

Rezumējot, polifenolu, piemēram, kvercetīna, izmantošana atsevišķi vai kombinācijā ar citiem maziem ligandiem, piemēram, retinoīdiem, paver jaunas iespējas ar RP saistītās tīklenes deģenerācijas ārstēšanai. Turklāt kvercetīnam piešķirtais jaunais efekts var būt piemērojams arī citiem GPCR virsģimenes locekļiem [45]. Neskatoties uz šiem iepriecinošajiem rezultātiem, ir nepārprotami jāturpina pētīt šādu stratēģiju in vivo potenciālu un jo īpaši palielināt veikto klīnisko pētījumu skaits. Tas ir svarīgi, lai pilnībā noteiktu šo jaunizveidoto mehānismu precīzu sasniedzamību un konkrētu savienojumu iespējamo fizioloģisko ietekmi. 7. Secinājumi

Ar polifenoliem bagātas pārtikas patēriņš galu galā ir saistīts ar dažādiem ieguvumiem veselībai, ņemot vērā to ietekmi uz dažādām slimībām, kā arī to ietekmi uz kardiometabolisko veselību un smadzeņu darbību. Tostarp ir aprakstīta ietekme uz dažādām redzes slimībām. Neskatoties uz sekām, kas konstatētas, ievadot

flavonoīdu daudzums, kas sasniedz priekšvakaru, būtu daudz mazāks nekā uzņemtais, un paredzams, ka tas būs nanomolāru diapazonā. Faktiski peļu acīs ir konstatēta flavonoīdu pikomolāra koncentrācija, un šāds līmenis, iespējams, nav pietiekams, lai panāktu tiešu uzņemšanas efektu. Neiroprotektīvā iedarbība uz tīkleni, kas novērota flavonoīdos, var būt saistīta ar tās modulējošo iedarbību uz specifiskiem šūnu ceļiem, kas saistīti ar antioksidantu mehānismiem, izņemot Rho stabilizējošos efektu [127].

Mēs esam izklāstījuši ziņoto polifenolu ietekmi uz ROS ārējā segmenta līmenī, papildus to noteiktajai lomai iekšējā segmenta mitohondrijās. Turklāt jauns mūsu analīzes aspekts attiecas uz šādu savienojumu iespējamo ietekmi, tieši mijiedarbojoties ar tīklenes fotoreceptoru proteīniem. Ir arī svarīgi atzīmēt, ka pretrunīgie ziņojumi par klīniskajiem pētījumiem, kas veikti, lai noskaidrotu šo tīklenes deģeneratīvo slimību savienojumu iespējamos ieguvumus, mudina veikt turpmāku izmeklēšanu šajā jomā, lai atrisinātu šos pretrunīgos atklājumus. Fakts, ka polifenoli tiek viegli metabolizēti, padara to izpēti un noteiktas bioloģiskās funkcijas piešķiršanu noteiktai ķīmiskai sugai par grūtu un sarežģītu uzdevumu. Mēs vēlētos uzsvērt domu, ka papildus zināmajai antioksidantu lomai polifenoliem var būt tieša ietekme uz receptoriem, piemēram, Rho un RP gadījumā. Šī pieeja var ietvert polifenolu, piemēram, kvercetīna, izmantošanu vai kombinatorisko terapiju ar citiem ligandiem.

Rezultāti, kas sniegti dažādos pētījumos par flavonoīdu ietekmi, apstiprina nepieciešamību turpmāk novērtēt šos savienojumus kā pamatu farmakoloģiskās ārstēšanas izstrādei pret tīklenes deģeneratīvām slimībām. Ir skaidrs, ka ir vajadzīgi vairāk klīnisku pētījumu, lai noteiktu ziņotās polifenolu ietekmes uz redzes funkciju fizioloģisko nozīmi. Turklāt ir nepieciešams precizēts dažādu Rho mutantu raksturojums un molekulārās modelēšanas pētījumi, lai labāk izprastu tīklenes deģenerācijas slimību cēloņus cilvēkiem un atrastu efektīvu pieeju, lai ārstētu/samazinātu šo slimību simptomus.

Atsauces

1. Rasouli, H.; Farzaei, MH; Khodarahmi, R. Polifenoli un to priekšrocības: pārskats. Int. J. Food Prop. 2017, 20, 1700–1741. [CrossRef]

2. Xiao, JB. Uztura polifenolu stabilitāte: nekad nav par vēlu laboties? Food Chem. Toksikols. 2018, 119, 3.–5. [CrossRef] [PubMed]

3. Sies, H. Polifenoli un veselība: atjauninājums un perspektīvas. Arch. Biochem. Biophys. 2010, 501, 2.–5. [CrossRef]

4. Pasaules Veselības organizācija. Diēta, uzturs un hronisku slimību profilakse; Pasaules Veselības organizācija: Ženēva, Šveice, 2003.

5. Hollman, PC; Gīlens, A.; Kromhout, D. Flavonola uzņemšana ar uzturu var samazināt insulta risku vīriešiem un sievietēm. J. Nutr. 2010, 140, 600–604. [CrossRef]

6. Hūpers, L.; Kroon, PA; Rimm, EB; Cohn, JS; Hārvijs, I.; Le Cornu, KA; Raiders, Dž. Halle, WL; Cassidy, A. Flavonoīdi, ar flavonoīdiem bagāti pārtikas produkti un kardiovaskulārais risks: randomizētu kontrolētu pētījumu metaanalīze. Am. Dž.Klins. Nutr. 2008, 88, 38–50. [CrossRef] [PubMed]

7. Lūptons, Dž. Atkinsons, SA; Čangs, N.; Fraga, CG; Levijs, Dž.; Mesīna, M.; Ričardsons, DP; van Ommens, B.; Yang, Y.; Grifits, JC; un citi. Izpētīt ieguvumus un izaicinājumus, kas rodas, izveidojot DRI līdzīgu bioaktīvo procesu. Eiro. J. Nutr. 2014, 53, 1.–9. [CrossRef] [PubMed]

8. Kenedijs, DO. Polifenoli un cilvēka smadzenes: Augu "sekundārā metabolīta" ekoloģiskā loma un endogēnās signalizācijas funkcijas rada priekšrocības. Adv. Nutr. 2014, 5, 515–533. [CrossRef] [PubMed]

9. Marins, L.; Migeless, EM; Vilārs, CJ; Lombo, F. Uztura polifenolu biopieejamība un zarnu mikrobiotas metabolisms: pretmikrobu īpašības. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 1.–18. [CrossRef]

10. Tsao, R. Diētisko polifenolu ķīmija un bioķīmija. Uzturvielas 2010, 2, 1231–1246. [CrossRef]

11. Mijata, Y.; Šida, Y.; Hakarija, T.; Sakai, H. Zaļās tējas polifenolu pretvēža iedarbība pret prostatas vēzi. Molecules 2019, 24, 193. [CrossRef] [PubMed]

12. Serino, A.; Salazar, G. Polifenolu aizsargājošā loma pret asinsvadu iekaisumu, novecošanos un sirds un asinsvadu slimībām. Uzturvielas 2018, 11, 53. [CrossRef] [PubMed]