2. daļa: Flavonoīdu aizsargājošā iedarbība pret mitohondriopātijām un ar to saistītajām patoloģijām: koncentrējieties uz prognozējošo pieeju un personalizētu profilaksi

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistance.com

4. Flavonoīdu aizsargājošā iedarbība pret patoloģijām, kas saistītas ar mitohondriopātijām

Regulārs flavonoīdu patēriņš labvēlīgi ietekmē veselību, ko potenciāli var izmantot pret vairākām mitohondriopātijām, tostarp vēzi, sirds un asinsvadu slimībām, piemēram, aterosklerozi, un neirodeģeneratīviem traucējumiem, piemēram, AD [103, 104].

4.1. Preklīniskie pētījumi

Dažādos in vitro un in vivo pētījumos tika novērtēta flavonoīdu efektivitāte ar mitohondrijiem saistītu traucējumu un/vai slimību gadījumā.

4.1.1.Vēzis

Preklīniskie vēža pētījumi parādīja spēcīgo spējuflavonoīdilai modulētu pro-kancerogēnu mitohondriju disfunkciju, īpaši signalizācijas kaskādēs, kas saistītas ar Warburg fenotipu un iekšējo apoptotisko ceļu. Apigenīns (4',5,7-trihidroksiflavons) bloķēja šūnu glikolīzi, inhibējot audzējam specifisko PKM2 aktivitāti un ekspresiju HCT116, HT29 un DLD1 resnās zarnas vēža šūnās. Turklāt ārstēšana ar apigenīnu samazināja PKM2/PKM1 attiecību, bloķējot -catenin/c-Myc/PTBP1 signalizācijas ceļu [105]. Turklātkvercetīnsnomāc glikolīzi, pazeminot PKM2, glikozes transportera 1 (GLUT1) un laktāta dehidrogenāzes A (LDHA) regulēšanu cilvēka krūts vēža šūnu līnijās MCF-7 un MDA-MB-231. Turklāt ārstēšana ar kvercetīnu kavēja glikolīzi un izraisīja autofagiju, inhibējot p-Akt/Akt peles MCF-7 ksenotransplantātos [106]. Turklāt ārstēšana ar šikonīnu kavēja glikozes uzņemšanu, laktāta veidošanos un ATP veidošanos Lūisa plaušu karcinomas un B16 melanomas šūnās, samazinot PKM2 aktivitāti un līdz ar to mainot Warburg efektu [107]. Turklāt enzīms heksokināze 2 (HK2) pārvērš glikozi par glikozes{14}}fosfātu glikozes metabolisma pirmajā posmā [108] un veicina Vorburga efektu vēža šūnās [109]. Tomēr ksantohumols samazināja HK2 un glikolīzi un pēc tam palielināja citohroma c izdalīšanos, lai aktivizētu iekšējo (mitohondriju) apoptotisko ceļu HT29, SW480, LOVO, HCT116 un SW620 kolorektālā vēža šūnu līnijās [13]. Apoptozi inducējošais faktors (AF), mitohondriju proteīns, ir saistīts ar kaspāzes neatkarīgu ieprogrammētu šūnu nāvi pēc tās pārvietošanas uz kodolu [110]. In vitro izmeklēšanā, izmantojot vairākus bioķīmiskus testus, tika atklāts, ka ksantohumols izraisa žurku gliomas C6 šūnu proliferācijas inhibīciju un nāvi (no laika un devas atkarīgā veidā), izmantojot mehānismu, kas izraisa AIF ceļa apoptozi, izraisot mitohondriju stresu [111]. ]. Iespaidīgi piruvāta dehidrogenāzes kināze 1 (PDK1) ir glikolīzes un mitohondriju OXPHOS sargātāja; tā inhibīcija var mainīt audzēja šūnu Warburg fenotipu [112]. Lic-halkons A nomāca HIF1, GLUT1 un PDK1 HCT116 kolorektālā vēža, H1299 nesīkšūnu plaušu karcinomas un H322 primārās bronhoalveolārās karcinomas šūnās. Turklāt pēc ārstēšanas ar likohalkonu A tika novērots augstāks intracelulārā skābekļa saturs, kas izriet no tiešas mitohondriju elpošanas kavēšanas [113]. Turklāt EGCG veicināja mitohondriju depolarizāciju un nomāca glikolīzi 4T1 peļu krūts vēža šūnās, par ko liecina samazināts glikozes, laktāta, ATP, HIF-1 un GLUT1 līmenis. EGCG inhibēja arī vairākus glikolītiskos enzīmus, tostarp HK, fosfofruktokināzi, LDH un PK, tajā pašā modelī [14]. Turklāt Albano B, benzofurāna flavonoīds, radīja spēcīgu pretvēža iedarbību, izraisot apoptozi ar mtROS ražošanu un ar to saistīto pastiprinātu Akt un ekstracelulāro signālu regulētās kināzes 1/2 (ERK1/2) fosforilēšanos A549, BZR, H1975 un H2265. cilvēka plaušu vēža šūnu līnijas. Albano B pretvēža potenciāls bija saistīts ar apoptozes indukciju un G2/M fāzes šūnu cikla apstāšanos, izmantojot mtROS ražošanu [114]. Lisionotīns, bioaktīvs flavonoīds no Li/sionofus pauciflorus Maxim., ir pierādīts kombinētā in vitro (HepG2 un SMMC-7721 šūnas) un in vivo (HepG2 un SMMC-7721-ksenotransplantāta audzēja peles modelis) eksperimentā. spēja iedarboties pret aknu vēzi, izmantojot mehānismu, kas izraisa kaspāzes -3 mediētu mitohondriju apoptozes ceļu. Šī pētījuma rezultāti arī atklāja, ka lizionotīns var kontrolēt oksidatīvo stresu, kas, kā tika konstatēts, ir iesaistīts lizionotīna mediētā mitohondriju apoptozē, regulējot kodolfaktora eritroīdā 2-saistītā faktora 2 (Nrf2) signalizācijas ceļu[115]. Tika novērots, ka BAS-4, prenilēts flavonoīds (izolēts no Amazones auga Brosimum acutifolium), izraisa pretvēža īpašības pret C6 gliomas šūnām, veicinot apoptozi, ko izraisa mitohondriju transmembrānu potenciāla zudums un Akt ceļa traucējumi [116]. Turklāt ārstēšana ar izokvercitrīnu (25 μM), bioaktīvu flavonolu, parādīja pretvēža iedarbību pret SK-Mel-2 cilvēka melanomas šūnām, un tika novērots, ka mehānisms ir saistīts ar tā ietekmi uz mitohondriju izraisītu apoptozi. Tika ziņots par dažādiem mehānismiem, tostarp prokaspāzes-8 un -9, un Bcl-2 proteīna līmeņa samazināšanos, kā arī šķelto PARP un Baksa ekspresiju uzlabošanos. Tika konstatēts, ka no kaspāzes neatkarīgā mitohondriju mediētā apoptoze ir saistīta ar AIF un Endo G proteīna ekspresiju palielināšanos. Turklāt tika noteikts, ka antiproliferatīvā aktivitāte ir saistīta ar PI3K/Akt/mTOR signalizācijas ceļa pazemināšanos[117]. Mehāniskā pētījumā, izmantojot in vitro (A549 šūnas) un in silico testus, flavonoīda miricetīns (73 ug/ml) parādīja spēju izraisīt pretvēža īpašības pret plaušu vēža šūnām, veicinot šūnu cikla apstāšanos un ar ROS atkarīgu mitohondriju veicinātu apoptozi [118]. ]. Turklāt flavonoīds silibinīns, bioaktīvā viela no Silybum marianum, radīja citotoksisku iedarbību pret SCC-25 cilvēka mutes plakanšūnu karcinomas šūnām. In vitro tests atklāja darbības mehānismu, ierosinot apoptozi, izdalot citozolā mitohondriju citohromu c, kam sekoja kaspāžu -3 un -9 aktivizēšana [119].

Kā parādīts iepriekš apspriestajos preklīniskajos pētījumos, flavonoīdi spēj mainīt Warburg efektu, mērķējot uz signalizācijas molekulām, kas saistītas ar mitohondriju elpošanas defektiem. Turklāt flavonoīdu anti-Warburg efektu varētu reizināt arantioksidants, pretiekaisuma, ROS attīrīšana, imūnmodulējoša, antiangiogēna [82] un citas pretvēža darbības, piemēram, līdzdalība šūnu cikla apturēšanā, apoptozes indukcija, autofagija un vēža šūnu proliferācijas un invazivitātes nomākšana [83].

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk par produktiem

4.1.2. Sirds un asinsvadu slimības

Flavonoīdi spēcīgi ietekmē sarežģītos ceļus, kas saistīti ar CVD saistītām mitohondriju disfunkcijām. Kodolfaktors-kB (NF-kB), transkripcijas faktors, regulē daudzus šūnu procesus, tostarp imunitāti, iekaisumu un šūnu izdzīvošanu. Turklāt NF-kB signalizācija ir būtiska arī mitohondriju procesos, piemēram, bioģenēzē, metabolismā un apoptozē [120]. Turklāt NF-kB ir redoksjutīgs transkripcijas faktors, jo ROS var regulēt tā darbību. Aronia melanocarpa ekstrakts, kas bagāts ar polifenoliem, īpaši antocianīniem, aktivizēja NF-kB, veidojot ROS cilvēka aortas endotēlija šūnās (HAEC), kā rezultātā iespējama sirds aizsardzība [121]. Turklāt peroksisomu proliferācijas aktivēto receptoru (PPAR) saime regulē mitohondriju funkciju, apgrozījumu un enerģijas metabolismu. Tāpēc PPAR aktivitāte var būt terapeitisks mērķis, lai atjaunotu traucētu mitohondriju funkciju [122]. Kornelijas ķiršu (Cornus mas L.) augļi, kas bagāti ar antocianīniem, fenolskābi, flavonoliem un iridoīdiem, samazināja triglicerīdu līmeni serumā un palielināja PPARa proteīna ekspresiju aknās, kas liecina par aizsargājošu iedarbību uz diētas izraisītu hipertrigliceridēmiju un aterosklerozi hiperholesterolēmijas truša modelī. Turklāt palielināta PPAR ekspresija aknās liecināja par tā hipolipidēmisko iedarbību, kas iegūta no pastiprinātas taukskābju katabolisma, kas pēc tam izraisīja triglicerīdu līmeņa pazemināšanos [123].

Interesanti, ka mitohondriju disfunkcija veicina miokarda išēmijas-reperfūzijas izraisītu kardiomiocītu apoptozi. Yu et al. nesen ziņots, ka naringenīns var mazināt miokarda išēmijas un reperfūzijas bojājumus, samazinot mitohondriju oksidatīvā stresa bojājumus, citohroma c izdalīšanos un oksidatīvos marķierus. Turklāt mitohondriju bioģenēzi uzturēja paaugstināts kodola elpošanas faktors 1 (NRF1), TFAM un OXPHOS I, ⅡII un IV apakšvienību kompleksi in vitro (H9c2 kardiomioblasti) un in vivo (žurku) modeļi [15].

Turklāt mitohondriju disfunkcijai ir izšķiroša nozīme fruktozes izraisītas sirds hipertrofijas patoģenēzē. Bioflavonoīds naringīns inhibēja mtROS ražošanu un tādējādi atviegloja mitohondriju disfunkciju H9c2 žurku mioblastos pēc fruktozes iedarbības un augstas fruktozes izraisītas sirds hipertrofijas. Patiešām, naringīna izraisītā kardiomiocītu hipertrofijas nomākšana bija saistīta ar AMP aktivētās proteīnkināzes (AMPK) - rapamicīna (mTOR) signalizācijas ass mehāniskā mērķa - pazemināšanos [124]. Turklāt proteīni, kas iesaistīti mitohondriju dinamikā, tostarp mitofusīns 2 (Mfn2), mitohondriju dinamīnam līdzīgā GTPāze (OPA1), ar dinamīnu saistītais proteīns 1 (Drp1) un dalīšanās 1 (Fis-1), regulē mitohondriju homeostāzi stresa apstākļos. nosacījumi [125]. Miokarda išēmisku peļu ārstēšana ar 7,8-dihidroksiflavonu (7,8-DHF) apvērstu sirds disfunkciju un kardiomiocītu anomālijām, nomācot mitohondriju dalīšanos, par ko liecina samazināts Fis proteīna līmenis{21} . Turklāt7,8-DHF uzlaboja mitohondriju membrānas potenciālu un samazināja mitohondriju superoksīda līmeni ar ūdeņraža peroksīdu (H2O2) apstrādātajos H9c2 žurku mioblastos.7,8-DHF arī novērš mitohondriju dalīšanos, kavējot OPA1 proteolītisko šķelšanos. H9c2 šūnās [126]. Līdzīgi 7,8-DHF uzlaboja sirds darbību un inhibēja sirds bojājumus, ko izraisīja palielināta OPAl proteīna ekspresija, Akt aktivācija, OXPHOS un mitohondriju membrānas potenciāla disregulācija doksorubicīna izraisītā kardiotoksicitātē Kunmingas pelēm un H9c2 šūnām [127].

Daudzos gadījumos diabētiskā kardiomiopātija izraisa sirds mazspēju. Dihidromiricetīns palielināja mitohondriju funkciju streptozotocīna izraisītām diabēta pelēm, par ko liecina ATP satura palielināšanās, citrāta sintāzes aktivitāte un kompleksa I, II, I, IV un V aktivitātes[128]. Turklāt kvercetīns aizsargāja mitohondrijus, atjaunojot šūnu redoksu līdzsvaru pēc izoproterenola izraisītas sirds hipertrofijas pelēm. Kvercetīns vājināja sirds hipertrofiju, palielinot sulfhidrilgrupu pieejamību un mitohondriju superoksīda dismutāzes aktivitāti un samazinot mitohondriju caurlaidības pārejas poru atvēršanos tajā pašā modelī [129]. Iespaidīgi, intraperitoneāla luteolīna injekcija pelēm ar lipopolisaharīdu izraisītu miokarda bojājumu mazināja mitohondriju bojājumus un oksidatīvo stresu, samazinot AMPK fosforilāciju septiskajos sirds audos un stabilizējot mitohondriju membrānas potenciālu. Rezumējot, luteolīns mazina lipopolisaharīdu izraisītu miokarda bojājumu, kas saistīts ar mitohondriju traucējumiem pelēm, inhibējot apoptozi un uzlabojot autofagiju, modulējot AMPK signālu [16]. Turklāt icariin, prenilēts flavonola glikozīds, aizsargāja H9C2 kardiomiocītus no oksidatīvā stresa, attīrot ROS un veicinot ERK ceļa fosforilēšanos. Icarian saglabāja arī Ca2 plus homeostāzi un mitohondriju membrānas potenciāla stabilitāti [130]. Turklāt cianidīns, antocianīna pigments, uzlaboja mitohondriju darbību pelēm ar lipopolisaharīdu izraisītiem miokarda bojājumiem, samazinot oksidatīvos bojājumus, ko izraisa saistītais faktors Opal un antioksidanta gēns tioredoksīns -1 (Trx1)[131]. Tilianīns, dabiskais flavonoīda glikozīds, ir pazīstams ar savu kardioprotektīvo iedarbību pret miokarda išēmiju/reperfūzijas bojājumiem (MIRI). Visaptverošā preklīniskā pētījumā šī savienojuma darbības mehānisms tika noteikts, kavējot Ca2 plus/kalmodulīna atkarīgo proteīnkināzi II. (CaMKII) mediēta mitohondriju apoptoze un c-Jun N-termināla kināzes (JNK)/NF-kBiekaisums [132]. Turklāt fisetīna, dabīgā flavonoīda, kardioprotektīvā iedarbība ir vispusīgi pētīta kombinētā eksperimentā (in vitro, in vivo un in silico). Rezultāti parādīja, ka ārstēšana ar fisetīnu var nomākt mitohondriju oksidatīvo stresu un mitohondriju disfunkciju un nomākt glikogēna sintāzes kināzes 3 (GSK3) aktivitāti, kur inducētā ietekme tika ziņots kā iespējamie darbības mehānismi [133]. Citā pētījumā ar dzīvniekiem fisetīna (20 mg/kg) ievadīšana samazināja miokarda infarkta lielumu, apoptozi, laktātdehidrogenāzi un kreatīnkināzi žurku sirds serumā/perfūzā, kas tika pakļauts išēmijas/reperfūzijas bojājumam. Rezultātos tika secināts, ka fosfoinositīda 3-kināzes (PI3K) aktivācija ir nepieciešama, lai veicinātu ar fisetīnu saistīto kardioaizsardzību pret išēmijas/reperfūzijas bojājumiem žurku sirdīs [134]. Turklāt Drpl fosforilēšana pie serīna 616 ir saistīta ar palielinātu Drpl enzīmu aktivitāti, kas tādējādi veicina šūnu nāvi. Ir zināms, ka miokarda bojājums pēc sirds apstāšanās (CA) izraisa kritisku miokarda disfunkciju un

nāve, ieskaitot mitohondriju disfunkciju. Šajā sakarā baikalīns, dabiska flavonoīda molekula, tika pētīta in vivo, lai nodrošinātu tā kardioaizsardzību pret CA izraisītiem ievainojumiem, regulējot mitohondriju disfunkciju. Sprague-Dawley žurku tēviņi tika ārstēti ar baikalīnu (100 mg/kg, ievadīts intragastrāli vienu reizi dienā 4 nedēļas), un rezultāti pierādīja, ka šis savienojums ir spēcīgi samazinājis mitohondriju disfunkciju un uzrādījis kardioprotektīvu efektu pēc CA ar mehānismu, inhibējot serīna fosforilāciju. 616 un Drp1 pārvietošana un pārmērīga mitohondriju dalīšanās. Noslēgumā jāsaka, ka Drp1-inhibīcija mediē mitohondriju dalīšanos, iespējams, ir iespējamais baikalīna mehānisms, lai novērstu CA izraisītu miokarda bojājumu [135].

Vairāki preklīniskie (in vitro un in vivo) pētījumi liecina, ka flavonoīdi var mainīt ar CVD saistītas mitohondriopātijas, mērķējot uz dažādām molekulām un signalizācijas ceļiem.

4.1.3. Neirodeģeneratīvie traucējumi

Alumīnijs, neirotoksisks līdzeklis, izraisa oksidatīvus bojājumus, kas novēroti dažādu neirodeģeneratīvu traucējumu, piemēram, AD gadījumā [136]. Tomēr naringīns samazināja alumīnija neirotoksisko iedarbību žurkām. Lielākas naringīna devas (80 mg/kg) ievadīšana ievērojami uzlaboja kognitīvo veiktspēju, samazināja mitohondriju oksidatīvos bojājumus un pazemināja noteiktu mitohondriju enzīmu, tostarp NADH dehidrogenāzes, sukcināta dehidrogenāzes un citohroma oksidāzes, darbību, salīdzinot ar kontroles žurkām, kas apstrādātas ar alumīniju [137]. . APP un A vienlaikus lokalizējas mitohondrijās; A kavē elpošanas ķēdi, un mainīta mitohondriju funkcija var izraisīt izmaiņas APP un iespējamās izmaiņas amiloidogēno atvasinājumu ražošanā [138]. Tomēr kvercetīns samazināja A un BACE{6}}mediēto APP šķelšanos peles trīskāršā transgēnā AD modelī (3xTg-AD)[139]. Ārstēšana ar kvercetīnu arī samazināja ROS līmeni un atjaunoja normālu mitohondriju morfoloģiju hipokampu neironos, kurus ietekmēja H2O2-inducēta neironu toksicitāte un A izraisīta neirodeģenerācija, kas liecina, ka kvercetīns varētu novērst neironu mitohondriju disfunkciju [140].

Turklāt kvercetīns pārregulēja proteīnkināzi D1 (PKD1), Akt, cAMP atbildes elementu saistošo proteīnu (CREB) un CREB mērķa gēnu BDNF, kas visi ir saistīti ar mitohondriju disfunkciju, kas saistīta ar neirodeģeneratīviem traucējumiem [141,142], peles MN9D. dopamīnerģiskās šūnas. Turklāt kvercetīns palielināja mitohondriju bioenerģētisko kapacitāti un aizsargāja MN9D šūnas pret 6-hidroksidopamīna (6-OHDA) izraisītu neirotoksicitāti [143]. Interesanti, ka acetilholīnesterāzes aktivitāte izraisa mitohondriju darbības traucējumus; tomēr holīnesterāzes inhibitori palielina mitohondriju bioģenēzi, izmantojot AMP aktivētu PK hipokampā [144]. Mitohondriju y-sekretāze piedalās ar mitohondrijiem saistītās APP metabolismā [145]. Šajā sakarā 17 preklīnisko pētījumu par AD dzīvnieku modeļiem metaanalīze atklāja, ka EGCG iedarbojas neiroprotektīvi, samazinot acetilholīnesterāzes aktivitāti, pastiprinot -, - un y-sekretāzes aktivitāti, samazinot A 42 līmeni un tau fosforilāciju un modulējot anti- oksidatīvie, pretiekaisuma un antiapoptotiskie procesi [146]. Turklāt flavonoīds izokvercitrīns uzlaboja mitohondriju funkciju, mazinot mitohondriju membrānas potenciāla zudumu, samazinot ārējās mitohondriju membrānas sprieguma atkarīgo anjonu kanālu (VDAC) un novēršot mtROS uzkrāšanos streptozotocīna izraisītas AD modelī peles neironiem{29}} neiroblastomas šūnas [18]. Divi citi flavonoīdi, mangiferīns un morīns, AD modelī mazināja A izraisītos mitohondriju traucējumus, piemēram, samazinātu elpošanas kapacitāti, mitohondriju membrānas depolarizāciju un citohroma c izdalīšanos garozas neironos [147].

Kvercetīns palielināja mitohondriju kompleksa I aktivitāti (par ko liecina palielināta NADH oksidācija), ierobežojot mtROS veidošanos rotenona izraisītā PD žurku modelī [17]. Nesen kvercetīna neiroprotektīvā iedarbība tika pētīta ar 6-OHDA apstrādātām PC12 žurku feohromocitomas šūnām un 6-hidroksidopamīna (6-OHDA) bojātā PD žurku modelī. In vitro testa rezultāti parādīja, ka apstrāde ar kvercetīnu (20 uM) veicināja mitohondriju kvalitātes kontroli, mazināja oksidatīvo stresu, paaugstināja mitofagijas marķieru (Parkin un PINK1) līmeni un pazemināja -syn proteīna ekspresiju6-OHDA. -apstrādātas PC12 šūnas. Turklāt in vivo testa rezultāti pierādīja, ka PD žurku ārstēšana ar kvercetīnu (10 mg/kg/dienā un 30 mg/kg/dienā) divas nedēļas, izmantojot orālo zondi, ir izraisījusi progresējošu PD līdzīgu motorisko uzvedību, atvieglojot neironu darbību. nāvi un samazina mitohondriju bojājumus un -syn uzkrāšanos. Visos eksperimentālajos rezultātos tika pieņemts, ka kvercetīna neiroprotektīvo iedarbību uzveica gan PINK1, gan Parkina notriekšana[148]. Turklāt PC12 žurku virsnieru dziedzeru šūnās dabiski sastopamais hidroksiflavonoīds miricitrīns mazināja 6-OHDA izraisītos mitohondriju bojājumus, inhibējot mitohondriju oksidāciju, par ko liecina samazināta ROS ražošana un lipīdu peroksidācija žurku smadzeņu mitohondrijās [149]. Miricitrīns arī mazināja mitohondriju disfunkciju, palielinot DJ-1 aktivitāti SN4741 substantia nigra dopamīnerģiskajās šūnās ar 1-metil-4-fenilpiridīnija izraisītu mitohondriju disfunkciju [150]. Cits pētījums atklāja, ka hesperidīnam, citrusaugļu flavanolam, piemīt antioksidatīvas un antiapoptotiskas īpašības, saglabājot mitohondriju funkciju pret rotenona izraisītu apoptozi SK-N-SH neiroblastomas šūnu modelī PD [151].

Tika detalizēti aprakstīts Italiani neiroprotektīvās iedarbības mehānisms pret smadzeņu išēmiju, izmantojot skābekļa-glikozes atņemšanas (OGD) protokolu, kur tika konstatēts, ka Italiani ietekmē mitohondriju funkciju un iekaisumu, mazinot no CaMKII atkarīgo mitohondriju mediēto apoptozi un MAPK/NF-kB iekaisuma aktivāciju. sekojošs šūnu OGD bojājums [152]. Tradicionālajā ķīniešu medicīnā hidroksisafflor dzeltenais A (HSYA; C-glikozilhinohalkons, kas pieder flavonoīdu saimei) ir plaši izmantots kā aizsargājošs līdzeklis pret išēmiju/reperfūzijas bojājumiem. Ir arī novērots, ka šis savienojums samazina ROS līmeni un nomāc šūnu apoptozi. Mehāniskā pētījumā tika konstatēts, ka HSYA samazina fenilalanīna līmeni un veicina mitohondriju darbību, paaugstinot mitohondriju dalīšanās proteīna Drp1 regulēšanu, izraisot neiroprotektīvu efektu pret smadzeņu išēmiju/reperfūzijas traumu [153]. Nesenais in vivo pētījums, kurā izmantoja Sprague Dawley žurku tēviņus, tika izstrādāts, lai novērtētu HSYA mediētās mitohondriju caurlaidības pārejas poru (mPTP) aizsargājošo iedarbību uz smadzeņu išēmijas/reperfūzijas bojājumiem un tā mehānismu. Iegūtie rezultāti liecināja, ka ārstēšana ar HSYA ievērojami uzlaboja smadzeņu mikrovaskulāro endotēlija šūnu (BMEC) dzīvotspēju, samazināja ROS veidošanos, mPTP atvēršanos un citohroma c translokāciju. Tika arī konstatēts, ka HSYA pastiprina MEK un pastiprina ERK ekspresijas fosforilēšanos BMEC, kavē mitohondriju izraisītu apoptozi un nomāc ciklofilīnu D (CypD). Interesanti, ka ir konstatēts, ka HSYA samazina infarkta lielumu dzīvnieku modeļos[154]. Nobiletīns, polimetoksilēts flavonoīds, parasti tiek konstatēts citrusaugļu ģintī. Vairākos bioķīmiskos pētījumos tika konstatēts, ka nobiletīns regulē mitohondriju disfunkciju, ko izraisa ETC sistēmas pazemināšanās, kavējot kompleksu un ⅢI tīros mitohondrijos un žurku garozas neironos. Tika pamanīts, ka šī molekula dažādās koncentrācijās mikromolāros diapazonos spēcīgi samazina mitohondriju ROS veidošanos, atkārtoti sasprindzina apoptotisko signālu pārraidi, uzlabo ATP veidošanos un uzlabo neironu dzīvotspēju kompleksās I represijas apstākļos. Inducētais efekts bija saistīts ar AI translokācijas pazemināšanos, I kompleksa aktivitātes regulēšanu un antioksidantu faktoru, piemēram, Nrf2 un hema oksigenāzes 1 (HO-1), ekspresiju. Pamatojoties uz iegūtajiem datiem, šis pētījums liecināja, ka nobiletīnam varētu būt daudzsološa neiroprotektīva iedarbība pret neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, AD un PD [155].

Kā minēts iepriekš, flavonoīdi var mazināt mitohondriju traucējumus, galvenokārt samazinot ROS vai uzturot mitohondriju funkcijas; šīs spējas var uzlabot kognitīvās funkcijas, kas saistītas ar diviem visbiežāk sastopamajiem neirodeģeneratīvajiem traucējumiem, AD un PD (1. tabula).

4.2.Klīniskie dati

Papildus preklīniskajiem pētījumiem klīniskie pētījumi arī izceļ flavonoīdu efektivitāti mitohondriopātiju, tostarp vēža, sirds un asinsvadu slimību un neirodeģeneratīvo traucējumu, etiopatoloģijā.

4.2.1.Vēzis

Neskatoties uz flavonoīdu labvēlīgo ietekmi, kas noskaidrota preklīniskajos pētījumosvēzispētījumi, līdz šim neviens klīniskais pētījums nav tieši vērsts uz flavonoīdu mehānisko ietekmi uz mitohondriju traucējumiem. Otto Warburg izvirzīja hipotēzi, ka mitohondriju disfunkcija ierosina vēža veidošanos, kam raksturīga samazināta glikolītiskās enerģijas ražošana atšķirībā no mitohondriju elpošanas [156]. Mērķtiecīgai terapijai, izmantojot flavonoīdus pret Vorburga efektu, varētu būt nozīmīgas pielietošanas iespējas vēža ārstēšanā nākotnē [157]. Flavonoīdu piedevas varētu atbalstīt vēža profilaksi, īpaši augsta riska personām; galvenie riska faktori ir aptaukošanās (zemas fiziskās aktivitātes un/vai mazkustīga dzīvesveida dēļ)[158,159], stresa iedarbība [160], Flammera sindroms [161], paātrināti novecošanas procesi [162] un hronisks iekaisums [163]. Turklāt ģenētiskā predispozīcija [164], mitohondriju traucējumu agrīna atklāšana [156] un vēža ar metastātisku potenciālu]165|ir ļoti prognozējami vēža ārstēšanā. Tāpēc individuālā pacientu profilēšana ir būtisks līdzeklis vēža predispozīcijai un agrīnai diagnostikai [166]. Novērtējot flavonoīdu pielietojumu pacientu stratifikācijā un individuālā terapijā, ir svarīgi ņemt vērā dažādus vēža pamatā esošos mehānismus, jo vēzis, kas saistīts ar mitohondriju traucējumiem, var atšķirties no tiem, kas saistīti ar kodola mutācijām [167-169].

Galu galā augu izcelsmes dabisko vielu, piemēram, flavonoīdu, lietošana atsevišķi vai kombinācijā ar pretvēža zālēm varētu būt daudzsološa stratēģija pret Vorburgas fenotipu 3 PM ietvaros.

4.2.2.Sirds un asinsvadu slimības

Mitohondrijiem ir nozīmīga loma dažādu CVD patoģenēzē. Tomēr pašreizējie klīniskie pētījumi, kuru mērķis ir atrast jaunas molekulas, kas piemērotas CVD, galvenokārt koncentrējas uz flavonoīdu vispārējām aizsargājošajām īpašībām, nevis to tiešo ietekmi uz mitohondriju traucējumiem.

Ārstēšana ar izoflavonu 12 nedēļas samazināja paaugstinātas jutības (hs)-C-reaktīvā proteīna (CRP) līmeni serumā un uzlaboja pleca plūsmas izraisītu dilatāciju pacientiem ar klīniski izteiktu aterosklerozi un iepriekšēju išēmisku insultu [170]. Turklāt flavonoīdu saturošu pārtikas produktu uzņemšana ar uzturu var novērst ar sirds un asinsvadu slimībām saistītas mitohondriopātijas. Flavonoīdi, tostarp flavonoli, flavoni, flavanoni, antocianidīni un proantocianidīni, ievērojami samazināja sirds un asinsvadu slimību mirstības risku[171]. Interesanti, ka flavonoīdiem melnā, zaļā, zāļu un ogu tējā ir aizsargājoša iedarbība pret dažādiem CVD, tostarp insultu, miokarda infarktu un koronārām sirds slimībām [172].

Turklāt transtiretīna amiloidoze ir reta progresējoša sistēmiska slimība, kurai raksturīgs palielināts kreisā kambara sienas biezums un diastoliskā disfunkcija. Daudzos gadījumos šī slimība izraisa amiloidotisku transtiretīna mitohondriju kardiomiopātiju [173]. Pēc 12 mēnešu ilgas ārstēšanas ar zaļo tēju un tās ekstraktiem, kuros ir daudz EGCG, ehokardiogrāfija neatklāja nekādas izmaiņas sirds sieniņu biezumā un masas progresēšanā, kas liecina, ka zaļajai tējai ir aizsargājoša iedarbība pret amiloidotisko transtiretīna mitohondriju kardiomiopātiju [174]. Turklāt menopauze sievietēm bieži ir saistīta ar novecošanas procesu un lielāku CVD risku ar iespējamiem mitohondriju savienojumiem [175, 176]. Sievietēm ar agrīnu menopauzi papildināšana ar sojas proteīnu un izoflavoniem ievērojami samazināja dažādus CVD riska marķierus [177].

Turklāt mainītās mitohondriju funkcijas izraisa arī hiperinsulinēmiju, glikozes nepanesību, dislipidēmiju, aptaukošanos un paaugstinātu asinsspiedienu, ko kopīgi sauc par metabolisko sindromu [178]. Ar flavonoīdiem bagātās mellenes samazināja plazmas oksidēto zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), malondialdehīda seruma un hidroksinonenāla koncentrāciju pacientiem ar metabolisko sindromu. Šie rezultāti liecina, ka mellenēm ir kardioprotektīva iedarbība un tās mazina vielmaiņas sindromu [179]. Turklāt ar polifenoliem, tostarp flavonoīdiem un ellagīnskābi, bagātās dzērvenes (Vaccinium macrocarpon Ait.) palielināja plazmas antioksidantu kapacitāti un samazināja lipīdu oksidāciju, samazinot oksidēto ZBL un malondialdehīdu sievietēm ar metabolo sindromu [180].

Turklāt mitohondriju struktūras un/vai funkciju izmaiņas ir saistītas ar lielāku risku saslimt ar dažādiem CVD, tostarp išēmisku kardiomiopātiju, sirds mazspēju un insultu [53]. Tāpēc lielāka augļu flavonoīdu uzņemšana, jo īpaši ar antocianīniem bagātu (cianidīns, delfinidīns, malvidīns, pelargonidīns, petunidīns, peonidīns) un flavanonu bagāts (eriodiktiols, hesperetīns, naringenīns) pārtiku, samazināja neletāla miokarda infarkta un išēmiska infarkta risku. insults vīriešiem [181]. Flavonoīdiem ir arī potenciāls sirds išēmiskās slimības sekundārajā profilaksē. Flavonoīdi aroniju (Aronia melanocarpa) ekstraktā samazināja seruma 8-izoprostāna, oksidētā ZBL, hsCRP un monocītu ķīmijatraktantu proteīna-1 (MCP-1) līmeni un paaugstināja adiponektīna līmeni pacientiem, kuri izdzīvoja pēc miokarda infarkta. un bija saņēmuši statīnu terapiju [182]. Noslēgumā jāsaka, ka pašreizējie klīniskie pētījumi sniedz galvenokārt vispārīgus datus par flavonoīdu efektivitāti pret CVD, nevis precīzus ar mitohondriju funkciju saistītus mehānismus.

4.2.3. Neirodeģeneratīvie traucējumi

Neirodeģeneratīvie traucējumi ir cieši saistīti ar mitohondriju deregulāciju [69]. Flavonoīdi var spēcīgi mazināt mitohondriju disfunkcijas negatīvo ietekmi uz neirodeģeneratīvo traucējumu patoģenēzi, kā liecina preklīniskie pētījumi.

Tomēr pašreizējie klīniskie pētījumi galvenokārt piedāvā rezultātus, kas attiecas uz flavonoīdu vispārējo ietekmi uz neirodeģeneratīvām slimībām. Paaugstināts šūnu oksidatīvais stress izraisa -syn uzkrāšanos un pēc tam mitohondriju disfunkciju [183]. Flavonoīds EGCG inhibē -syn agregāciju un samazina saistīto toksicitāti. Tāpēc EGCG ārstēšana potenciāli var aizkavēt vai novērst dažādas mitohondriopātijas, kas saistītas ar neirodeģeneratīviem traucējumiem [184]. Tomēr ārstēšana ar EGCG nemainīja vairāku sistēmu atrofijas progresēšanu, kas ir neirodeģeneratīva slimība, kas saistīta ar -syn agregāciju neironos un oligodendrocītos. Turklāt lielākas devas (1200 mg) vairākiem pacientiem bija saistītas ar hepatotoksisku iedarbību [185].

Turklāt mitohondriju disfunkcija ir saistīta ar traucētu homocisteīna metabolismu, kas izraisa novecojošu audu deģenerāciju [186]. Tāpēc paaugstināts homocisteīna līmenis plazmā ir raksturīgs AD pacientiem mērenā fāzē, salīdzinot ar AD pacientiem sākotnējā un kontroles grupā. Ar polifenoliem bagāts antioksidantu dzēriens samazināja kopējo homocisteīna līmeni plazmā AD pacientiem, īpaši mērenā fāzē [187]. Ar flavonoīdiem bagātais Ginkgo biloba ekstrakts (EGb 761) uzlaboja izziņu, ikdienas dzīvi un sociālo uzvedību pacientiem ar nekomplicētu AD vai multiinfarktu demenci, kas abi ir saistīti ar mitohondriju traucējumiem [188]. Turklāt EGCG ievadīšana pacientiem aizkavēja ar vairāku sistēmu atrofiju saistītu invaliditātes progresēšanu |189].

Lai gan minētajos klīniskajos pētījumos tika novērota flavonoīdu labvēlīgā ietekme, detalizēti mehānismi attiecībā uz mitohondriju traucējumiem netika novērtēti. Tāpēc pašreizējie klīniskie pētījumi liecina par būtisku flavonoīdu pozitīvo ietekmi uz neirodeģeneratīvām slimībām, bet flavonoīdu tiešā ietekme uz mitohondriju darbību joprojām nav noskaidrota. 2. tabulā sniegts detalizēts pārskats par apspriestajiem klīniskajiem pētījumiem par flavonoīdu lomu mitohondriopātiju, tostarp vēža, sirds un asinsvadu slimību un neirodeģeneratīvo traucējumu, etiopatoloģijā.

5. Secinājumi

Nesenie sasniegumi 3P medicīnā parāda, ka pacientu stratifikācija un individualizēta pacientu profilēšana ir ļoti svarīga rentablai mērķtiecīgai profilaksei un konkrētai personai pielāgotai ārstēšanai [4,5,7,9]. Individuāls mitohondriju traucējumu novērtējums [190,191] ir būtisks riska novērtējumam saistībā ar mitohondriopātijām un saistītām patoloģijām, tostarp, bet ne tikai, vēzi, sirds un asinsvadu slimībām un neirodeģeneratīviem traucējumiem [192-194]. Mērķtiecīga mitohondriju homeostāze ir daudzsološs jauninājums vispārējā terapeitiskajā stratēģijā.

Slimību ārstēšana un profilakse pacientiem ar mitohondriopātijām ir piesaistījusi lielu uzmanību pašreizējos pētījumos, jaunās terapijas stratēģijās. Kontekstu skatoties, flavonoīdi, dabā sastopami polifenolu savienojumi ir īpaši nozīmīgi, sniedzot būtisku ieguvumu veselībai primārajā, sekundārajā un terciārajā aprūpē, pasargājot no stresa pārslodzes, genotoksicitātes, mitohondriju disfunkcijas un ar to saistītām patoloģijām [195-199].

Gan preklīniskie, gan klīniskie pētījumi liecina, ka flavonoīdi ir ļoti aizsargājoši līdzekļi, kas samazina mitohondriju traucējumus un mazina saistīto patoloģiju risku. Lai uzlabotu individuālos rezultātus un palielinātu izmaksu efektivitāti, 3 PM pieeja ir ļoti ieteicama, lai īstenotu šos ieguvumus veselības aprūpē, nodrošinot jaunas iespējas ar stresu saistītu traucējumu profilaksei un ārstēšanai, cita starpā onkoloģijā, kardioloģijā un neiroloģijā [4,5, 7,9,200,201].