3. daļa: Dabisko un sintētisko halkonu pretvēža darbība

Noklikšķiniet uz saites, lai uzzinātu 1. daļu:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Noklikšķiniet uz saites, lai uzzinātu 2. daļu:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Lai iegūtu vairāk informācijas, sazinietiestina.xiang@wecistanche.com

4. Sintētiskie halkonu atvasinājumi ar pretvēža īpašībām

Pretvēža aktivitātesDabisko halkonu skaits ir palielinājis interesi par jaunu sintētisko halkonu identificēšanu ar pretvēža īpašībām. Jaunu bioloģiski aktīvo halkonu sintēzes mērķi ir tādu savienojumu identificēšana, kuriem ir augstākas fizikāli ķīmiskās un bioloģiskās īpašības. Lai iegūtu halkonus ar izcilām pretvēža īpašībām, tika izmantotas trīs dabisko halkonu modulācijas metodes: (1) halkonu divu aromātisko atlikumu (aldehīda un acetofenona) modulēšana; (2) aromātisko atlikumu aizstāšana ar heteroaromātiskām atliekām; un (3) hibrīdu iegūšana, konjugējot ar citām molekulām arpretaudzējuīpašības. Dažādi aizvietotāji uz diviem halkonu aromātiskajiem atlikumiem, atkarībā no to atrašanās vietas, ietekmēpretvēžajaudu, iejaucoties dažādu bioloģisko mērķu sasniegšanā [158]. Ir zināms, ka halkonu bioloģiskās īpašības ir atkarīgas no hidroksilgrupu un metoksigrupu klātbūtnes un skaita abās aromātiskajās apakšvienībās. Piemēram, halkoni, kuru molekulā ir trīs metoksigrupas acetofenona 3., 4. un 5. pozīcijās, kavē P-glikoproteīna transportēšanas aktivitāti un novērš rezistences pret terapiju rašanos [155,159].

Noklikšķiniet šeit, lai uzzinātu vairāk par produktiem

4.1.XN acilatvasinājumi

Sākot no idejas, ka esterifikācijaflavonoīdiir veids, kā modificēt savienojumu hidrofobo raksturu, virkni XN mono- un diacetilētu atvasinājumu (savienojumi 14-20, S1 un S2 tabulas) sintezēja Zolnierczyk et al. XN un tā atvasinājumu antiproliferatīvās aktivitātes tika pārbaudītas in vitro uz HT-29 šūnu līnijām. Trīs savienojumi no sērijas (savienojumi 14-16) uzrādīja XN līdzīgu bioaktivitāti, un četriem pārbaudītajiem savienojumiem (savienojumiem 17-20) bija zemāka bioaktivitāte. No iegūtajām sērijām nevienam savienojumam nebija augstāka aktivitāte par XN [215].

Vēl viena XN atvasinājumu sērija tika iegūta, ciklizējot prenilgrupu no tās struktūras. Tādējādi sešu halkonu ciklisku atvasinājumu sēriju (S1 un S2 tabulas, savienojumi 21-26) ieguva Poplonski et al. Iegūto savienojumu antiproliferatīvā aktivitāte tika novērtēta trīs cilvēka šūnu līnijās (MCF-7, PC-3 un HT-27). XN atvasinājumu iedarbība tika novērtēta ar SRB metodi. Visiem iegūtajiem savienojumiem bija mērena/paaugstināta bioaktivitāte, visneaizsargātākā šūnu līnija bija MCF-7. Savienojums 21 un 23((E)-1-(5-hidroksi-7-metoksi-2, 2-dimetil-2H-hromēns-6- il)-3-(4-hidroksifenil)prop-2-en-1-one un (E)-1-(5-hidroksi-7-metoksi -2,2-dimetilhroman-8-il)-3-(4-hidroksifenil) prop-2-en-1-one) parādīja vislabāko aktivitāte PC-3 līnijās, to darbība ir salīdzināma ar standarta (cis-platīna) aktivitāti [216].

4.2. Chalcone Derioatioes, kas satur diarilētera daļu

Wang et al. sintezēja halkona atvasinājumus ar diarilētera atlikumu (S1 un S2 tabulas, savienojumi 27-42) molekulā un novērtēja to antiproliferatīvo aktivitāti trīs šūnu līnijās (MCF-7, HepG2 un HCT116). Rezultāti liecina, ka lielākajai daļai savienojumu ir mērena/laba aktivitāte trīs šūnu līnijās ar IC50 no 3,44 ±0,19 līdz 8,89±0,42 μM. No iegūtajām sērijām savienojums, kas aldehīdā aizvietots ar 4-metoksigrupu (S1 un S2 tabulas, savienojums 28), ir visaktīvākais savienojums (IC50=3.44±0.19, attiecīgi 4,64±0,23 un 6,31±0,27 uMon MCF-7, HepG2 un HCT116). 4-metoksigrupas aizstāšana ar 4-dialkilaminogrupu (S1 un S2 tabulas, 29. savienojums) izraisīja būtisku neaktivitātes samazināšanos. Šis savienojums ir spēcīgs tubulīna polimerizācijas inhibitors ar kolhicīnam līdzīgu mehānismu. Turklāt 4-metoksihalkonam (savienojums 28) ir antiproliferatīvas īpašības uz MCF-7 šūnām, palielinot šūnu procentuālo daudzumu G2/M fāzē. Turklāt halkons inducē MCF-7 šūnu apoptozi, kā noteikts ar aneksīna V-FITC/PI metodi. Docking pētījumi liecina par saistīšanās enerģiju -8,0 kcal/mol tubulīna savienojuma 28 saistīšanai, kura kabatā tas iegūst Y formas konformāciju. Savienojumu 4-metoksi- un trimetoksifenilgrupas veido spēcīgas hidrofobas saites ar atlikumiem Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 un Ala354. Turklāt savienojumu fenilgrupa veido katjonu mijiedarbību ar Lys254 atlikumu. Turklāt savienojums veido divas ūdeņraža saites ar atlikumiem Asn101 un Ser178. Šīs mijiedarbības atvieglo savienojuma 28 noenkurošanu tubulīna saistošajā vietā [150, 217].

4.3. Halkons Derioatioes, kas satur sulfonamīda daļu

, -Nepiesātinātos sulfonamīda atvasinājumus (S1 un S2 tabulas, savienojumi 43-54) ieguva un fizikāli ķīmiski raksturoja Castano et al. No virknes savienojumu savienojumiem 43, 44, 45 un 50 bija citotoksiska iedarbība pie 10 μM. Visas hibrīdmolekulas bija aktīvas HTC-116 šūnu līnijā (-78.33-44.62 procenti ) un U251 (glioblastomas šūnu līnijā,-4.20-35 .40 procenti). Savienojumi 44 un 50 bija visaktīvākie lielākajā daļā šūnu līniju （IC50=0.57-12.4 μM savienojumam 44 un 1.56-40,1 uM savienojumam 37）. Chalcone 44 bija vislabākais K562 leikēmijas šūnu līnijās (IC50=0.57 μM). Savienojumam bija arī laba spēja inhibēt HCT-116 līnijas (IC50=1.36 uM, LOX IMVI melanomas līnijas (IC50=1.28 μM) un MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Savienojumus, kuru molekulā ir divas halkonu apakšvienības, sauc par bishalkoniem. Daži bishalkoni ir citotoksiski līdzekļi dažādām cilvēka šūnu līnijām (A549, DU145, KB (keratīnu veidojoša audzēja šūnu līnija), HeLa un KB-VN). Bishalkoni ar bifenila atlikumu molekulā ir aktīvi MCF-7, MDA-MB 231, HeLa un HEK-293 (cilvēka embrija nieres) šūnu līnijās. Sākot no šīm telpām, tika sintezēta astoņu bishalkonu sērija (S1 un S2 tabulas, savienojumi 55-62), kuru pretvēža aktivitāte tika novērtēta MCF-7 un Caco2 šūnu līnijās ar MTT metodi. Visiem sērijas savienojumiem bija augstāka cis-platīna aktivitāte pārbaudītajās šūnu līnijās. Bishalkonam, kas aizvietots ar divām fluorgrupām 2. un 5. pozīcijā (61. savienojums), bija vislabākās IC50 vērtības MCF-7 šūnu līnijās (1,9 μM), kas liecina par aptuveni trīs reizes labāku aktivitāti nekā citiem savienojumiem. no sērijas. Morfoloģiskās izmaiņas, ko MCF-7 šūnās 24 stundu laikā noteica bishalkons, liecina par būtisku šūnu saplūšanas līmeņa pazemināšanos salīdzinājumā ar citiem savienojumiem. Caco2 šūnu līnijām rezultāti bija līdzīgi MCF-7 rezultātiem. Turklāt savienojumiem 61 un 62 bija visaugstākā toksicitāte uz šūnu līnijām, un savienojumiem 58 un 59 bija viszemākā aktivitāte [140].

4.5. Halkoni ar slāpekli molekulā

Ir zināms, ka aminohalkoniem ir spēcīga citotoksiska iedarbība. Piemēram, 2-aminohalkoniem ar metilēndioksi atlikumu molekulā ir ļoti laba aktivitāte cilvēka nazofaringeālās plakanšūnu karcinomas (KB-VIN) šūnu līnijās. Turklāt cits pētījums norāda, ka neaizvietotiem 2-aminohalkoniem uz aldehīda ir pro-apoptotiska iedarbība uz 20 apoptotiskiem marķieriem [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (77. savienojums). Tika arī novērots, ka nitrogrupas iekļaušana aldehīda 4. pozīcijā (savienojumi 66, 72 un 78) izraisīja samazinātu neaktivitāti [220].

Lai novērtētu to citotoksicitāti, tika iegūtas aminohalkonu un nitrohalkonu sērijas. Aktivitāte tika noteikta ar MTT metodi melanomas šūnu līnijām. Salīdzinot ar nitrohalkoniem, aminohalkoniem (S1 un S2 tabulas, savienojumi 81-91) ir priekšrocība, jo tā ir labāka šķīdība bioloģiskajā vidē. Tika konstatēts, ka halkonu aizstāšana ar aminogrupu ir labvēlīga, šo savienojumu aktivitātei esot labākai nekā nitrohalkoniem. IC50 vērtības parādīja, ka aminogrupas klātbūtne uz aldehīda izraisīja citotoksicitātes palielināšanos un aminogrupu savienojumiem uz acetofenona ir vājāka aktivitāte. Piemēram, savienojumam 87 (kurā aminogrupa atrodas uz aldehīda atlikuma) ir augstāka citotoksicitāte nekā savienojumam 86 (kurā aminogrupa atrodas uz acetofenona atlikuma). Turklāt metoksigrupu skaits uz acetofenona nosaka šo savienojumu inhibējošo spēju. Iegūtie dati liecina, ka aminohalkoni, kas aizvietoti ar divām vai trim metoksigrupām, ir aktīvāki. Gadījumā, ja halkoni ir aizvietoti ar aminogrupu aldehīda 3. pozīcijā (87. un 90. savienojums), citotoksicitāte ir augstāka, salīdzinot ar aminoaizvietotiem savienojumiem 4. pozīcijā (88. un 89. savienojumi). No iegūtajiem halkoniem vislabākā aktivitāte bija savienojumam 87 (ar aminogrupu acetofenona 3. pozīcijā un ar četrām metoksigrupām) [221].

Wang et al. ieguva virkni aminohalkonu (savienojumi {{0}}, S1 un S2 tabulas), kas tika novērtēti attiecībā uz pretvēža aktivitāti šūnu līnijās (HTC116 un HepG2) ar MTT metodi. Tika konstatēts, ka visiem savienojumiem ir laba/vidēja citotoksiskā spēja. Neaizvietotajam slāpekļa savienojumam (savienojums 92) bija vislabākā aktivitāte (IC50=0.28 ± 0.06 HCT116 un 0.19 ± 0.04 HepG2). Amīna aizstāšana ar alkilgrupām (savienojumi 93, 94, 96 un 98) izraisīja ievērojamu antiproliferatīvās aktivitātes samazināšanos. Ievērojama aktivitātes samazināšanās tika novērota aminohalkonam ar diviem 4-(tercbutil)benzila atlikumiem (savienojums 99). Rezultāti, kas iegūti, novērtējot savienojuma 92 tubulīna inhibīcijas spēju in vitro, liecina, ka tā molekulārais mērķis ir tubulīns, aminohalkona IC50 vērtība ir 7,1 uM un kolhicīna vērtība ir 9,0 μM. Tika arī novērots, ka aminohalkonam (savienojums 92) bija spēja palielināt šūnu īpatsvaru G2/M fāzē un bloķēt šūnu ciklu. Savienojuma 92 savienošanas pētījumi liecina, ka tas saistās ar kolhicīna saistīšanās vietu tubulīnā. Aminohalkonam tubulīna kabatā ir "L veida" konformācija. Aminohalkona 4-metoksinaftilgrupa atrodas hidrofobajā kabatā, ko ieskauj Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 un Ala354 atliekas, ar kurām tā veido spēcīgu hidrofobu saiti [222].

Aminogrupas modifikācija aminohalkona struktūrā katru reizi nosaka savienojumu pretvēža aktivitātes pieaugumu [223]. Sākot no šī priekšnoteikuma, mēs veicām literatūras pētījumu par dažu heterociklisko halkonu pretvēža aktivitāti ar slāpekli molekulā (azolos).

4.5.1.Azoli

Azoli (imidazols, oksazols, pirazols, tetrazols, tiazols, 1,2,3-triazols un 1,2,4-triazols, 8. attēls) veido vissvarīgāko slāpekļa heterociklu klasi. Azoli ir svarīgi farmakofori jaunu pretvēža līdzekļu identificēšanai. Daži azola atvasinājumi (cikatrizējošs, karboksamidotriazols un AZD8835) tiek izmantoti klīniski vai tiek klīniskos pētījumos dažādu vēža veidu ārstēšanai. Halkonu hibridizācija ar azoliem tiek uzskatīta par svarīgu veidu, kā identificēt jaunus pretvēža līdzekļus [162].

4.5.2. Imidazols

Imidazolam (8. attēls), piecu atomu heterociklam, ir palielināta polaritāte divu slāpekļa atomu klātbūtnes dēļ. Sistēmai ir amfoterisks raksturs (tai var būt bāziskas vai skābes īpašības). Ir zināms, ka imidazols ir daudzos bioloģiski aktīvos savienojumos ar pretvēža īpašībām [224,225]. Dažādi aizvietotie 2-benzimidazola atvasinājumi ir aktīvi krūts adenokarcinomas, cilvēka hepatocelulārās karcinomas un cilvēka resnās zarnas karcinomas šūnu līnijās [226].

4.6. Iidazols Chalcone Derioatices

Oskuei et al. ieguva imidazolehalkonus (S1 un S2 tabulas, savienojumi 104-121), lai novērtētu to spēju inhibēt tubulīnu. Savienojumu antiproliferatīvā aktivitāte tika novērtēta četrās dažādās vēža šūnu līnijās (A549, MCF-7, MCF-7/MX (pret mitoksantronu rezistenta cilvēka krūts vēža šūnu līnija) un HepG2). Daudziem iegūto sēriju savienojumiem mikromolārās koncentrācijās bija vidēja/augsta antiproliferatīva aktivitāte. Kopumā imidazola halkoniem bija augstāka citotoksicitāte A549 šūnu līnijās, salīdzinot ar citiem analizētajiem šūnu veidiem. Vislabākā aktivitāte bija savienojumam, kas acetofenonā aizvietots ar trim metoksigrupām (S1 un S2 tabulas, savienojums 121), ko var izskaidrot ar trimetoksifenila apakšvienības klātbūtni, kas ir svarīgs farmakofors spēcīgiem tubulīna inhibitoriem (piemēram, kombretastatīns A4, attēls). 7). Teimidazolehalkona ar trimetoksifenila atlikumu (savienojums 121) palielinātā citotoksicitāte bija saistīta ar tā mijiedarbību ar tubulīnu. Savienojumiem, kuros fenila atlikums uz acetofenona tika aizstāts ar naftila atlikumu (savienojums 108, savienojums 117), bija laba iedarbība. To var izskaidrot ar šo halkonu spēju iekļūt šūnu membrānā paaugstinātas lipofilijas dēļ. Šiem savienojumiem ir labvēlīga mijiedarbība ar aktīvajām tubulīna vietām. Tubulīna polimerizācijas metodes izmantošana parādīja, ka iegūtie imidazola halkoni no koncentrācijas atkarīgā veidā inhibēja tubulīna polimerizāciju līdzīgi kā kombretastatīns A4. Turklāt sērijas aktīvāko savienojumu citotoksicitāte bija saistīta ar šūnu cikla bloķēšanu G2/M fāzē un šūnu apoptozes indukciju. Docking pētījumi parādīja, ka imidazolehalkonam ar trim metoksigrupām (savienojums 121) uz acetofenona bija vislabākā spēja saistīties ar tubulīna kolhicīna saistīšanās vietu. Savienojumam ir divas mijiedarbības caur ūdeņraža saitēm ar katalītiski aktīvajiem atlikumiem (Ser178 un Ala316) un katjonu-II mijiedarbību ar Asn258. Tika novērotas citas hidrofobas mijiedarbības starp savienojumu un atlikumiem Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 un Leu248. Tika konstatēts, ka hidrofobā mijiedarbība un ūdeņraža saites, kas veidojas starp savienojumu un tubulīnu, ir atbildīgas par tā inhibējošo iedarbību [227].

4.6.1. Pirazols

Pirazols (8. attēls) ir svarīga piecu locekļu heterociklu sastāvdaļa molekulās. Divi slāpekļa atomi atrodas blakus pozīcijās. No tiem viens ir pamata un viens neitrāls. Ir noteiktas daudzas metodes pirazola atvasinājumu iegūšanai, kas ir svarīgi zāļu ķīmijas elementi. Pētījumi liecina, ka dažiem pirazola atvasinājumiem ir pretvēža īpašības. Piemēram, pirazols kā farmakofors pretvēža savienojumiem, piemēram, ruksolitinibam (asins vēzis), aksitinibam (nieresvēzis) un krizotinibs (plaušu vēzis) [228-231].

4.6.2. Pirazola halkona atvasinājumi

Lai novērtētu to pretvēža potenciālu, tika sintezēta deviņu halkonu sērija ar pirazolu molekulā (S1 un S2 tabulas, savienojumi 122-130). Citotoksicitāte tika novērtēta in vitro A549 šūnu līnijās, izmantojot MTT metodi. Savienojums, kas aizvietots ar trimetoksifenila atlikumu uz acetofenona (savienojums 124), bija visaktīvākais, un tā pretvēža potenciāls bija makromolekulārā koncentrācijā. Iegūtie rezultāti atbilst literatūras datiem, kas liecina par pirazolu farmakoloģisko aktivitāti ar trimetoksifenila atlikumu molekulā (pretvēža, an-

antiproliferatīvas un prettubulīna īpašības). Iegūtajiem savienojumiem dokošanas pētījumos tika novērtēta saistīšanās mijiedarbība starp Lys347, Lys356 un Glu354. Rezultāti liecina par spēcīgu saistīšanās mijiedarbību starp savienojuma metoksigrupu ar trimetoksifenilatlikumu uz acetofenona un Lys356 ūdeņraža atomu, starp karbonilskābekli ar Lys356 un LYS347 ūdeņraža atomu un starp ūdeņradi no benzopirona ar Lys4747 atoms [232]. Hawash et al. iegūtas hibrīda halkona molekulas ar 1,{{10}}triaizvietotiem pirazoliem (S1 tabula, savienojumi 131-172)ar heterociklu. Atvasinājumu bioaktivitāte tika analizēta attiecībā uz HCT116, hepatocelulārām (Hub7) un MCF{15}} šūnu līnijām. Kopumā savienojumiem, kuriem pirazola 3. pozīcijā bija tienila apakšvienība (savienojumi 131-138), bija ļoti laba antiproliferatīvā aktivitāte. Savienojumiem ar metoksigrupām halkona fenilgrupas 3. un 4. vai 2. un 5. pozīcijā (savienojumi 135, 136, 143, 144, 160 un 170) IC50 vērtības bija 0.4-3.4 uM uz Hub7, MCF,{{3} un HCT116 šūnas. Tienila atlikuma aizstāšana ar benzo[d][1,3]diokso-5-il(savienojumi 139-150) izraisīja ievērojamu citotoksicitātes samazināšanos [233].

4.6.3. Tetrazols

Tetrazols, nepiesātināts dubults heterocikls ar pieciem atomiem, satur četrus slāpekļa atomus un vienu oglekļa atomu. Bioloģiski aktīvām vielām, kuru molekulā ir tetrazols, ir paaugstināta biopieejamība, un karbonskābes aizstāšana ar tetrazolu izraisa biopieejamības palielināšanos un blakusparādību samazināšanos. Tetrazola atvasinājumu letrozolu klīniski izmanto tamoksifēna rezistenta krūts vēža ārstēšanai [234].

Tetrazola halkona atvasinājumi

Monaem et al. ieguva virkni tetrazola halkonu (S1 un S2 tabulas, savienojumi 173-179). Iegūtajiem savienojumiem citotoksicitāte tika novērtēta ar MTT metodi uz HCT116, PC3 un MCF-7 šūnu līnijām un uz Vero B (Āfrikas zaļais pērtiķisnieres). Rezultāti tika salīdzināti ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu. Daudziem iegūtajiem savienojumiem HCT-116 un PC-3 šūnu līnijām bija augstāka aktivitāte nekā standartiem. Halkonu ciklizācija līdz attiecīgajiem pirazolīniem izraisīja aktivitātes samazināšanos [235].

4.6.4. Tiazols

Tiazols, heterocikls, kas iegūts no tiosemikarbazīda, ir sastopams savienojumos ar pretparazītu, pretsēnīšu un antiproliferatīvām īpašībām. Savienojumi ar 1,3-triazolu, kas aizvietots 2. un 4. pozīcijā, ir farmakofori audzēju aģentiem ar ievērojamu aktivitāti. Tiazola atvasinājumiem piemīt antiproliferatīvas īpašības, kas korelē ar metaloproteāžu, dažu kināžu un Bdl2 ģimenes proteīnu inhibīciju [236]. Divos heteroatomos (slāpeklī un sērā) ir elektronu pāri, kuriem ir iespēja veidot ūdeņraža saites ar receptoru proteīnu aminoskābju atlikumiem. Šīs mijiedarbības ir atbildīgas par tiazola savienojumu apoptotisko iedarbību uz vēža šūnām. Heterocikls ir farmakofors pretvēža līdzekļiem, piemēram, epotiloniem, iksabepilonam, bleomicīnam, tiazofurīnam, dasatinibam un kud773[237].

Tiazola halkona atvasinājumi

Farghali et al. iegūti tiazolhalkoni (S1 un S2 tabulas, savienojumi 173-178). Iegūto savienojumu antiproliferatīvā aktivitāte tika noteikta trīs šūnu līnijās (HepG2, A549 un MCF-7).Savienojums 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({ {10}}metil-2-(metilaminotiazol-4-il)propen-2-en-1-onam bija labāka pretvēža iedarbība nekā doksorubicīnam, un tam bija plašs aktivitāšu klāsts. Halkonam ir attiecīgi IC50=1.56, 1,39 un 1,97 μM uz HepG2, A549 un MCF-7 līnijām, un vērtības ir puse no doksorubicīna vērtībām （IC50=3. attiecīgi 54, 3,19 un 4,39 μM. No sešiem tiazola halkoniem pieci savienojumi uzrādīja ļoti labu citotoksicitāti uz pārbaudītajām šūnu līnijām, un savienojumam, kas aizvietots ar 2,4-hlorfenila atlikumu (savienojums 178), bija mērens aktivitātes līmenis. Lai novērtētu selektivitāti starp audzēja un normālām šūnām, ar nevēža plaušu šūnu līniju WI-38 tika pārbaudīti trīs halkoni ar ļoti labu citotoksisku potenciālu. Paaugstinātas IC50 vērtības (93.44-137 .36 uM) norādīta selektīva citotoksicitāte ļaundabīgās plaušu šūnās. tika konstatēts, ka drošākais halkons ir aizvietots ar 4-metoksifenilu (savienojums 173). Šis halkons inhibēja HepG2, A549 un MCF-7 šūnas 88,04, 98,8 un 69,72 reizes vairāk nekā WI38 šūnas. Atvasinājums arī ievērojami bloķēja šūnu ciklu G2 / M fāzē. Halkons palielināja DNS saturu G2/M fāzē par 2,6 reizes un samazināja DNS daudzumu G0/G1 un S fāzēs, salīdzinot ar kontroles šūnām. Turklāt savienojums izraisīja 143-reižu pieaugumu pirmsG1 šūnu procentuālajā daļā, salīdzinot ar kontroles grupu, kas liecināja par iespējamu halkona lomu apoptozē. Savienojuma apoptotiskā spēja tika novērtēta ar aneksīna V-FITC metodi. Apoptotisko šūnu procentuālais daudzums ievērojami palielinājās, norādot uz savienojuma spēju izraisīt apoptozi. Trīs aktīvāko halkonu dokstacijas pētījumi liecina, ka tie saistās ar ATP CDK1 saistīšanās vietā, saistīšanās enerģijas ir -6.373, -5.857 un 5.519. Savienojumi tādā pašā veidā saistās ar aminoskābi Leu83, veidojot divas ūdeņraža saites starp tiazola sēru un starp 2-aminometilgrupu un Leu83. Turklāt diviem halkoniem ir iespēja veidot vēl vienu ūdeņraža saiti ar mērķa enzīma Glu81 atlikumu tiazola sēra līmenī [238].

Suma et al ieguva un fizikāli ķīmiski un bioloģiski raksturoja desmit halkonus ar tiazola-imidazopiridīna atlikumu molekulā (S1 un S2 tabulas, savienojumi 179-188). Iegūtie savienojumi tika pārbaudīti uz četrām šūnu līnijām (MCF-7, A549, DU-145 (prostatas karcinomas šūnu līnija) un MDA MB231 (krūts karcinomas šūnu līnija)). Metode, ar kuru tika pārbaudīta pretvēža aktivitāte, bija MTT metode, un izmantotais standarts bija etopozīds. Aktīvākajam savienojumam no sērijas bija trīs metoksigrupas acetofenona 3., 4. un 5. pozīcijā (savienojums 180). IC5{{20}} savienojuma 18{{24 }} MCF-7, A549,DU-145 un MDA MB-231 bija 0,18± {{30}},094 μM, Attiecīgi 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM un 0,065 ± 0,082 μM.

Savienojumam ar vienu metoksigrupu uz acetofenona (savienojums 182) bija daudz zemāka pretvēža aktivitāte. SAR pētījumos tika novērots, ka trīs metoksigrupu (elektronu donoru) klātbūtne nosaka būtisku bioaktivitātes pieaugumu tiazola-imidazopiridīna atvasinājumu gadījumā. Docking pētījumi tika veikti ar trim potenciālajiem mērķiem: proteīnkināzēm CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) un tubulīnu (1SAO). Iegūtie rādītāji liecināja par korelāciju starp savienojumu aktivitāti un to iedarbību uz CLK1 [239].

4.6.5.Triazols

Triazols ir pentaatomu heterociklisks organisks savienojums, kas satur trīs slāpekļa atomus un divus oglekļa atomus. Tas ir divās izomēru formās: 1,2,3-triazols un 1,2,4-triazols [240]. Heterocikls ir svarīgs farmakofors molekulām ar pretvēža, pret HIV, pretiekaisuma un prettuberkulozes īpašībām. Savienojums 1,2,3-triazols ir medicīnas ķīmijas pamatelements, jo tas spēj veidot ūdeņraža saites ar svarīgiem bioloģiskiem mērķiem [241]. Savienojums 1,2,4-triazols ietekmē arī lipofīliju, polaritāti un molekulu spēju veidot ūdeņraža saites [242].

Triazola halkona atvasinājumi

Literatūras pētījumi liecina, ka 1,2,3-triazola-halkona hibrīdmolekulām ir izteikta pretvēža iedarbība uz SK-N-SH šūnu līnijām (IC50=1.52 uM), izraisot apoptozi [243] . 1,2,4-triazola gredzena hibridizācija ar halkonu arī izraisīja būtisku vēža šūnu augšanas kavēšanu un izraisīja A549 šūnu apoptozi atkarībā no kaspāzes 3 aktivitātes ar IC50=4.4 μM (189. savienojums). salīdzinot ar platīna IC50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. sintezēja 1,2,3-triazola halkonus (S1 un S2 tabulas, savienojumi 190-198), un to citotoksicitāte tika noteikta eksperimentāli un in silico. Vēža šūnu līnijas, kurām tika noteikta citotoksicitāte, bija MCF-7, HeLa un MDA MB231, un izmantotā metode bija MTT metode. No deviņiem pārbaudītajiem savienojumiem triazola atvasinājums ar hloru triazolam pievienotā aizvietotāja meta pozīcijā un divas metoksigrupas uz acetofenona (savienojums 196) uzrādīja vislabāko aktivitāti visās pārbaudītajās līnijās (piemēram, IC50 MCF-7=1,27 μM un 0,02 μM attiecīgi 24 un 48 stundās), šim savienojumam iegūtie rezultāti ir salīdzināmi ar cis-platīna rezultātiem. Palielinot koncentrāciju, tika novērota dzīvotspējīgo šūnu samazināšanās. Šūnu dzīvotspējas metodes piemērošanas rezultāti parādīja, ka triazola halkoniem ir laba perorālā biopieejamība. Līdzību zālēm noteica rotējošo brīvo saišu skaits un Lipinska, Vēbera, Īgana un Mudža noteikumi. Visiem sērijas savienojumiem bija labi farmakokinētiskie profili un tie atbilst narkotiku kritērijiem. Sērija ietvēra farmakoforus ar triazola kodolu, kas saistīts ar atlikumu -OCH2-. Savienojumi, kuros ir elektronu donoru grupas, jo īpaši molekulas, kas aizvietotas ar hloru triazola gredzena meta pozīcijā un divas metoksigrupas acetofenona meta un para pozīcijās (savienojums 150), ar hloru triazola aizvietotāja meta pozīcijā un hidroksi grupa halkona meta pozīcijā (savienojums 194) vai metils triazolam piesaistītā aizvietotāja meta pozīcijā un ar diviem metoksi atlikumiem (savienojums 193) bija aktīvākie citotoksiskie līdzekļi no sērijas. Iegūto savienojumu iespējamais saistīšanās veids tika noteikts EGFR kināzei. Molekulu diapazons bija no -8,102 līdz -6,008 kcal/mol un saistīšanas enerģijas vērtības no -83,05 līdz 43,696 kcal/mol. Savienojums ar hloru triazolam piesaistītā aizvietotāja meta pozīcijā un hidroksigrupu halkona meta pozīcijā (savienojums 198) uzrādīja visaugstākos punktus (-8,102 un -83,05 kcal/mol). Šis savienojums veido ūdeņraža saites mijiedarbību ar Asp800, spēcīgu I-II mijiedarbību ar Phe856 un Phe997 un II-katjonu mijiedarbību ar Lys745. Visiem savienojumiem no sērijas triazolam pievienotais fenils veido II-II mijiedarbību ar Phe856. Fenola hidroksigrupa veido mijiedarbību caur ūdeņraža saitēm ar aminoskābi Asp800 [245].

5. Secinājumi

Vēzisir slimība, ko izraisa daudzi mehānismi, un tā ir liela sabiedrības veselības problēma. Halkoni ir visu citu flavonoīdu un daudzu citu heterociklisko savienojumu prekursori. Šo savienojumu priekšrocības ir saistītas ar to daudzajām bioloģiskajām īpašībām, to negatīvās ietekmes trūkumu, iespēju tos viegli iegūt un iespēju veidot daudzus bioloģiski aktīvus savienojumus, modulējot to pamatstruktūru. Turklāt halkoni ir sākumpunkts jaunu pretvēža savienojumu identificēšanai. Dabiskajiem un sintētiskajiem halkoniem ir pretvēža īpašības in vivo un in vitro, un tie ir aktīvi arī pret zālēm rezistentu vēzi.

Svarīgs halkonu antiproliferatīvās aktivitātes mehānisms ir tubulīna inhibīcija un šo savienojumu iejaukšanās mikrotubulu veidošanā. Halkonu aizstāšana ar trim metoksigrupām ir labvēlīga to antitubulīna aktivitātei, jo šo savienojumu struktūra ir līdzīga A4 kombretastatīnam. Halkonu hibridizācija ar pretvēža farmakoforiem ir labvēlīga to darbībai. Piemēram, azola ievadīšana šo savienojumu molekulā ir ievērojami palielinājusi to bioloģiskās īpašības. Šo faktu var saistīt ar šo savienojumu saistīšanos un labvēlīgām lipofīlo parametru izmaiņām.

Atsauces

1. Jaņs, L.; Ši, P.; Džao, G.; Sju, Dž.; Pengs, V.; Džans, Dž.; Džans, G.; Vangs, X.; Dongs, Z.; Čens, F.; un citi. Vēža terapijas mērķa noteikšana vēža cilmes šūnu ceļiem. Signāla pārvade. Mērķis. Tur. 2020, 5., 1.–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Durans-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roušs, V.; Alojs, P.; Klīvlenda, Dž.; Gillies, R. Ruppin, E. Sistēmas analīze intracelulāro pH ievainojamību vēža terapijai. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasans, N.; Bāzelga, J.; Hyman, D. Skats uz zāļu rezistenci vēža gadījumā. Daba 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Viņš, C.; Vangs, M.; Ma, X.; Mo, F.; Jans, S.; Han, J.; Wei, X. Vēža terapijas epiģenētisko regulatoru noteikšana: mehānismi un sasniegumi klīniskajos pētījumos. Signāla pārvade. Mērķis. Tur. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Čans, YT; iedegums, HY; Li, S.; Van, N.; Feng, Y. Epiģenētiskā regulēšana cilvēka vēža gadījumā: epi-zāļu iespējamā loma vēža terapijā. Mol. Cancer 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Vēža izpētes vēsture kontekstā. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. lielgabals, SY; Lī, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Mērķtiecīgas imūnās šūnas vēža terapijai. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Pauels, J. imūno šūnu metabolisms vēža gadījumā. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhabs, H.; Fares, Y. Metastāžu molekulārie principi: pārskatīta vēža pazīme. Signāla pārvade. Mērķis. Tur. 2020, 5., 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Ngujens, T.; Reins, S.; Kim, J. Aminoskābes vēža gadījumā. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15.–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Iekaisumi un vēzis. Vide. Veselība Iepriekš. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Džans, S.; Li, T.; Džans, L.; Vangs, X.; Dongs, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; un citi. Jauns halkona atvasinājums S17 izraisa apoptozi, izmantojot ROS atkarīgu DR5 augšupregulāciju kuņģa vēža šūnās. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Ak, HN; Lī, MH; Kims, E.; Yoon, G.; Čo, SS; Parks, SM; Čo, YS; Chae, JI; un citi. Likohalkons D ir tieši vērsts uz JAK2, lai izraisītu apoptozi cilvēka mutes plakanšūnu karcinomā. J. Cell. Fiziol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kims, HJ; Lims, JH; Lee, SH Karstuma šoka proteīni: vēža attīstības līdzekļi un pretvēža terapijas terapeitiskie mērķi. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brauns, M.; Rehts, L.; Štrobers, S. Makrofāgu mērķēšanas solījums vēža terapijā. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakars, U.; Arai, M.; Kojano, T.; Kovijakorns, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, jauni izopimarāna diterpēni no Boesenbergia pandurata ar TRAIL rezistences pārvarēšanas aktivitāti. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Džans, C.; Saule, Y.; Xu, H. Licochalcone A kavē šūnu proliferāciju, migrāciju un invāziju, regulējot PI3K / AKT signālu ceļu mutes plakanšūnu karcinomas gadījumā. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kočigits, UM; Budaks, Y.; Gērdere, MB; Ertürks, F.; Jenčileks, B.; Taslimi, P.; Gilčins, I.; Ceylon, M. Halkona-imīda atvasinājumu sintēze un to pretvēža un pretmikrobu aktivitāšu izpēte, karboanhidrāzes un acetilholīnesterāzes enzīmu inhibīcijas profili. Arch. Fiziol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Šarma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Audzēja mikrovides mērķtiecīga nanoterapija vēža terapijai un diagnostikai: pārskats. Acta Biomater. 2020, 101., 43.–68. [CrossRef]

20. Jans, X.; Qi, M.; Li, P.; Žans, Y.; Shao, H. Apigenīns vēža terapijā: pretvēža iedarbība un darbības mehānismi. Šūnu Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]