1. daļa: Dabisko un sintētisko halkonu pretvēža darbība

Lai iegūtu vairāk informācijas. kontaktpersonatina.xiang@wecistanche.com

Abstrakts: Vēzisir stāvoklis, ko izraisa daudzi mehānismi (ģenētiski, imūni, oksidācijas un iekaisuma).Pretvēža terapijamērķis ir iznīcināt vai apturēt vēža šūnu augšanu. Izturība pret ārstēšanu ir galvenais pašreizējās standarta terapijas neefektivitātes cēlonis. Mērķtiecīga terapija ir visefektīvākā zemā blakusparādību skaita un zemās pretestības dēļ. No mazmolekulārajiem dabiskajiem savienojumiem flavonoīdi ir īpaši svarīgi jaunu pretvēža līdzekļu identificēšanai. Halkoni ir visu flavonoīdu prekursori, un tiem ir daudz bioloģisku aktivitāšu. Halkonu pretvēža aktivitāte ir saistīta ar šo savienojumu spēju iedarboties uz daudziem mērķiem. Dabiskie halkoni, piemēram, likohalkoni, ksantohumols (XN), pandurāts (PA) un lonkokarpīns, ir plaši pētīti un modulēti. Halkonu pamatstruktūras modifikācija, lai iegūtu savienojumus ar augstākām citotoksiskām īpašībām, veikta, modulējot aromātiskos atlikumus, aizstājot aromātiskos atlikumus ar heterocikliem un iegūstot hibrīdmolekulas. Ir iegūts milzīgs skaits halkona atvasinājumu ar tādiem atlikumiem kā diarilēteris, sulfonamīds un amīns, kuru klātbūtne ir labvēlīga pretvēža darbībai. Aminogrupas modifikācija aminohalkonu struktūrā vienmēr ir labvēlīgapretaudzējuaktivitāte. Tāpēc ir iegūtas halkonu hibrīdmolekulas ar dažādiem slāpekļa heterocikliem molekulā. No tiem azoli (imidazols, oksazoli, tetrazoli, tiazoli, 1,2,3-triazoli un 1,2,4-triazoli) ir īpaši svarīgi jaunu pretvēža līdzekļu identificēšanai.

Atslēgvārdi: halkons; azols;vēzis;šūnu līnija; bioaktivitāte; ligandu-receptoru mijiedarbība

Noklikšķiniet, lai uzzinātu vairāk par produktu ietekmi

1. Ievads

Vēzisir nozīmīga sabiedrības veselības problēma, kurai ir neliels skaits efektīvu terapiju, slikta prognoze un augsts mirstības līmenis [1]. Daudzas vēža šūnas metaboliski pielāgojas Vorburga efektam, kas ietver palielinātu glikozes un barības vielu uzsūkšanos un pienskābes veidošanos pat aerobos apstākļos. [2] Precīzas vēža epidemioloģijas zināšanas sniedz būtisku informāciju par iespējamiem šīs slimības cēloņiem un tendencēm populācijā, padarot iespējamu labvēlīgu iejaukšanos, lai noteiktu efektīvas profilakses, uzraudzības un diagnostikas metodes. [3] Vēža etioloģiju ietekmē iedzimtības un vides faktori. Piemēram, vēža šūnās ir novērota izmainīta ģenētiskā informācija |4]. Šī iemesla dēļ daudzos pētījumos ir raksturotas vēža genoma izmaiņas, sākot no onkogēno šūnu veidošanās signālu ceļiem līdz mutāciju spektram dažādos vēža apakštipos [5]. Turklāt onkogēnos procesos iekaisuma un imūnsistēmas ceļi ir saistīti ar daudziem šūnu un humorāliem komponentiem, un tiem ir kopīgi signalizācijas ceļi. Ar audzēju slimībām saistīta iekaisuma gadījumā procesi ir ilgi un smagi. [6] Ir zināms, ka iekaisums un vēzis ir saistīti divos veidos: iekšējā ceļā un ārējā ceļā. Ārējo ceļu aktivizē onkoloģisko procesu ierosināšana ariekaisums. Iekšējā ceļa gadījumā somatiskie trūkumi un ģenētiskās mutācijas aktivizē signalizācijas ceļus un izraisa iekaisuma reakcijas palielināšanos [7]. Vēl viens vēža noteicošais faktors ir imūnsistēmas aktivizēšanās, kas ir saistīta ar daudziem vielmaiņas ceļiem vēža šūnās [8]. Vēža slimniekiem katru dienu apritē tiek izlaists liels skaits šūnu. Metastāžu veidošanai vēža šūnas atstāj primāro vietu, nonāk asinsritē, tiek pakļautas asinsvadu spiedienam, pielāgojas sekundārajai šūnu videi un traucē imūno šūnu darbību 9]. Vēža šūnu proliferāciju izraisa arī skābekļa sugu uzkrāšanās, kas spēj izkropļot makromolekulas un izraisīt šūnu nāvi [10]. Reaktīvās skābekļa un slāpekļa sugas (ROS/RNS) ražo iekaisuma šūnas un epitēlija šūnas. ROS/RNS izraisa DNS denaturāciju orgānos zem iekaisuma procesa spiediena un izraisa kanceroģenēzes sākšanos. Ir pierādīts, ka DNS bojājumi, īpaši 8-okso-7, 8-dihidro-2'-deoksiguanozīna un 8-nitroguanidīna bojājumi, ir vēža molekulārs mehānisms[ 11]. Šūnu apoptoze jeb ieprogrammēta šūnu nāve ir viena no būtiskām kanceroģenēzes regulēšanas metodēm un ir šūnas kontrakcija, kas izraisa DNS fragmentāciju un hromatīna kondensāciju [12,13]. Ir divi būtiski apoptotiskie ceļi (receptoru nāve un mitohondriju ceļi). Daudzi pētījumi ir identificējuši daudzus potenciālos pretvēža terapijas mērķus [14]. Rīkojoties uz šiem mērķiem, mērķis ir iznīcināt vai apturēt vēža šūnu augšanu [15]. Kaspāzes, cisteīna proteāžu grupa, kas noārda šūnu proteīnus, ir svarīgi pretvēža terapijas mērķi, jo tām ir būtiska loma apoptotiskajā signalizācijā [16]. PI3K / AKT ceļš tiek uzskatīts arī par vienu no galvenajiem mehānismiem, kas iesaistīti šūnu migrācijā, invāzijā un pārejā caur plaušu mezenhimālo epitēliju. Turklāt šis signalizācijas ceļš ir saistīts ar proliferāciju un metastāzēm nieru šūnu karcinomās, šūnu apoptozi rīkles karcinomās un ietekmē vēža šūnu progresēšanu dobumā [17].

Pretvēža terapijas racionālais mērķis ir iedarboties uz vēža šūnām, neietekmējot šūnu komponentus, kas nav audzēji, vai audzēja mikrovidi [18]. Vēža šūnas, kas veidojas no normālām šūnām, ir grūti selektīvi ārstējamas ar parastajiem ķīmijterapijas līdzekļiem. Šie līdzekļi darbojas, izmantojot dažādus mehānismus, piemēram, bloķē šūnu ciklu dažādos posmos, ierosina apoptozi un novērš vēža šūnu proliferāciju, kā arī traucē vielmaiņas pārprogrammēšanu [19]. Gan ķīmijterapija, gan staru terapija izraisa DNS izkropļojumus un izraisa šūnu cikla bloķēšanu vai šūnu nāvi. Tomēr jaunās paaudzes vēža terapijas pamatā ir audzēja šūnu iekšējās ietekmes palielināšana, iekļaujot līdzekļus ar unikālu darbības mehānismu vai kuriem ir zināms raksturīgs veids, kā radīt rezistenci pret terapiju [20].

Citotoksiskās zāles atkarībā no to darbības mehānisma iedala alkilējošos līdzekļos, smagos metālos (platīnā), antimetabolītos, citotoksiskās antibiotikās un šūnu cikla blokatoros. Lielākā daļa citotoksisko savienojumu iedarbojas uz DNS integritāti un šūnu dalīšanos vēža šūnās [21]. Platīna kompleksu klīniska izmantošana kā palīglīdzeklispretvēža terapijapamatā ir to spēja izraisīt audzēja šūnu nāvi, jo šiem savienojumiem ir plašs aktivitāšu klāsts |22]. Pretvēža terapijas neefektivitātes iemesli ir metastāzes, recidīvi, neviendabīgums, rezistence pret ķīmijterapiju un starojumu, kā arī samazināta imūnsistēmas kapacitāte. Visas šīs terapeitiskās neveiksmes var izskaidrot ar vēža cilmes šūnu īpašībām [23-25]. Mezenhimālās cilmes šūnas ir šūnu veids, ko parasti izmanto reģeneratīvajā medicīnā. Ir zināms, ka šīs šūnas nomāc vēža šūnas [26]. Izturība pret terapiju joprojām ir galvenais ierobežojošais faktors vēža slimnieku ārstēšanā. Pašreizējās standarta terapijas (ķirurģija, ķīmijterapija un staru terapija) ir nepilnīgas nelabvēlīgas un toksiskas ietekmes, pacienta nepanesības un zemā ilgtermiņa izdzīvošanas līmeņa dēļ [27-30]. Ķirurģiskās terapijas un staru terapijas mērķis ir izskaust lokalizētus vēža veidus, un progresējošus slimības posmus var kontrolēt tikai ar ķīmijterapiju [31]. Bioloģiski aktīva savienojuma transportēšanas procesā tā difūzija var radīt nespecifisku mijiedarbību, kas novedīs pie efektivitātes samazināšanās un nevēlamām reakcijām [32]. No pretvēža terapijām visefektīvākā ir mērķterapija, jo tām ir mazs blakusparādību skaits, laba dzīvotspēja, tiek ievadītas mazas devas, un terapeitisko rezistenci ir grūtāk uzstādīt [33]. Piemēram, nanomedicīnu veiksmīgi izmanto kā līdzekli imūnstimulējošu līdzekļu mērķtiecīgai transportēšanai, lai veicinātu pretvēža imūnreakciju. Ir pētītas daudzas stratēģijas, lai samazinātu pretvēža imūnterapijas toksicitāti. Antigēnu, citokīnu, ķemokīnu, nukleotīdu un Toll līdzīgu receptoru agonistu nanoformulācijas uzrādīja labvēlīgus rezultātus [34]. Šobrīd arvien lielāku interesi izraisa jaunu alternatīvu terapeitisko līdzekļu apzināšana, kas ir efektīvāki un ar mazāk toksisku iedarbību. Šo mērķi ir grūti sasniegt audzēju veidojumu sarežģītības dēļ [35]. Monoklonālās antivielas un ķīmiskā profilakse ar dabīgiem savienojumiem ir divi svarīgi virzieni vēža ārstēšanā un profilaksē [36]. Viena no būtiskām stratēģijām šajā ziņā ir bioloģiski aktīvo fitoķīmisko vielu izmantošana, jo tām ir zema toksicitāte un pleiotropa iedarbība dažādos šūnu procesos, kas traucē vēža rašanos un progresēšanu. Kanceroģenēzes traucējumus ar uzturu vai dabisku savienojumu papildināšanu sauc par ķīmijprevenciju [37-41]. Ir identificēti vairāk nekā 3000 augu savienojumu ar pretvēža īpašībām [42]. Starp šiem savienojumiemflavonoīditiem ir daudzi pārstāvji ar citotoksiskām īpašībām uz daudzu veidu cilvēka vēža šūnām, un tiem nav vai ir mazinājusies nelabvēlīga ietekme uz normālām šūnām [43]. Flavonoīdi ir polifenolu savienojumi un veido bioloģiski aktīvu sekundāro metabolītu klasi augos ar difenilpropāna (C6-C3-C6) pamatstruktūru un zemu molekulmasu. Tie tiek biosintezēti no fenilpropanoīda, un halkoni ir pirmie flavonoīdi, kas veidojas [44-51]. Parastais flavonoīdu prekursors ir fenilalanīns, un kalcija sintetāze, kalcija izomerāze un flavāna 3 hidrolāzes tiek uzskatītas par galvenajiem to biosintēzes enzīmiem [52-56]. Daudziem flavonoīdiem tilts veido pirāna vai Bairona gredzenu [57]. Atkarībā no pamatstruktūras šos savienojumus klasificē halkonos, auronos, flavanonos, flavonos, izoflavonos, dihidroflavonolos, flavonolos, leikoantocvanidīnos, antocianidīnos un flavan-3-olos (1. attēls)[58-61].

Šo savienojumu strukturālā daudzveidība izriet no flavonoīdu biosintēzes enzīmu ar dažādām katalītiskām un specifiskām funkcijām kombinētās iedarbības [62]. Flavonoīdu lietošana uzturā ir saistīta ar samazinātu hronisku slimību, piemēram, sirds un asinsvadu slimību, neirodeģeneratīvu slimību, astmas, autoimūnu slimību un vēža (īpaši plaušu, prostatas, kuņģa un krūts vēža) risku[63-71]. Ir zināms, ka flavonoīdiem piemīt arī daudzas bioaktivitātes, piemēram, pretalerģiska, pretiekaisuma, antibakteriāla, pretkancerogēna, antioksidanta, pretdiabēta, antihipertensīva, imūnmodulējoša, hepatoprotektīva, pret aptaukošanās, hormonāla (piemēram, estrogēniem līdzīga darbība) un pretnovecošanās īpašības[72-85]. Ir daudzi pētījumi, kas liecina, ka flavonoīdi nomāc audzēja šūnu augšanu in vitro un in vivo [86]. Tiek uzskatīts, ka dabīgiem mazmolekulārajiem savienojumiem flavonoīdu klasē ir ievērojama fizioloģiska iedarbība, tiem piemīt nemutagēnas īpašības cilvēka organismā, un tie ir izraisījuši arvien lielāku interesi par jaunu pretvēža līdzekļu identificēšanu. Flavonoīdu pretvēža mehānismi ietver šūnu augšanas un proliferācijas kavēšanu, bloķējot šūnu ciklu, izraisot apoptozi un diferenciāciju vai kombinējot šos mehānismus [87,88]. Turklāt epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka dabiskajiem flavonoīdiem piemīt spēcīgs antioksidanta potenciāls, kas saistīts ar zemu vēža sastopamību [89,90]. Flavonoīdu antioksidanta aktivitāte ir rezultāts to spējai nodot ūdeņraža atomus no hidroksilgrupām brīvajiem radikāļiem, ko veicina paplašināta konjugācija, ko nodrošina flavonoīdu II elektroni [91]. Ir zināms, ka flavonoīdiem piemīt ievērojama antioksidanta spēja pret superoksīda anjoniem, hidroksilradikāļiem un peroksiradikāļiem. Turklāt flavonoīdi ir efektīvāki par askorbīnskābi oksidatīvā stresa radīto brīvo radikāļu neitralizēšanai [92]. Pēdējos gados ir atzīta un pētīta flavonoīdu pretvēža aktivitāte, jo īpaši to antimetastātiskās īpašības. Ir norādīts to klīniskais potenciāls pretvēža terapijā. Piemēram, LFG-500(C30H32N2O5) ir sintētisks flavonoīds ar pretiekaisuma un pretvēža īpašībām. Šim savienojumam ir arī antimetastātisks potenciāls 93]. Flavonoīdu bioaktivitāte ir atkarīga no to hidroksilēšanas pakāpes, strukturālās klases, esošo aizvietotāju rakstura un stāvokļa, konjugācijām un polimerizācijas pakāpes [94]. Daudzi uztura flavonoīdi ir glikozīdu formā, kur saharīds ir saistīts ar savienojuma fenola vai hidroksigrupu [95,96]. Saharīdu struktūra ir noteicošais faktors flavonoīdu biopieejamībai [97]. Flavonoīdi pašlaik ir būtiskas dažādu farmaceitisko, kosmētikas un ārstniecisko preparātu sastāvdaļas [98,99]. Šo savienojumu zemā toksicitāte tiek uzskatīta par galveno šīs klases priekšrocību[100]. Dažos gadījumos flavonoīdu glikozilēšana ir atbildīga par šo savienojumu toksiskās un nevēlamās iedarbības samazināšanu [101].

Halkoni (13-difenil-2-propen-1-one) ir viena no svarīgākajām flavonoīdu savienojumu klasēm augļos, dārzeņos un tējā [102] un ir flavonoīdu un izoflavonoīdu bioģenētiskie prekursori. [103]. Tās ir lipofīlas fitoķīmiskas vielas, kas sastāv no diviem aromātiskiem atlikumiem (aldehīda un acetofenona), ko savieno trīs oglekļa atomu nepiesātināta karbonilsistēma (2. attēls)[102,104].

, -nepiesātinātā karbonilgrupa ir labs Maikla akceptors un piedalās nukleofilās pievienošanās procesā [105]. Halkoni ir sastopami divās izomēru formās (cis un trans), transformācija ir termodinamiski stabilāka un, netieši, dominējošā konfigurācija šiem savienojumiem (3. attēls) [106-108].

Šo savienojumu nozīmi nosaka to vienkāršā ķīmija, vieglā sintēze un spēja aizstāt lielu skaitu ūdeņraža atomu, tādējādi veidojot milzīgu skaitu bioloģiski aktīvu atvasinājumu [109]. Svarīgs aspekts saistībā ar halkoniem ir šo savienojumu iespēja viegli veidot oglekļa-oglekļa, oglekļa-sēra un oglekļa-slāpekļa saites, kas ir dažādu heterociklisku savienojumu, piemēram, pirimidīnu, piridīnu, benzodiazepīnu, pirazolu, sintēzes prekursori, 2-pirazolīni, imidazoli un visi citi flavonoīdi|110-114. Halkonu izomerizācija par atbilstošiem flavanoniem skābju vai bāzu klātbūtnē izskaidro šo savienojumu kā ligandu nozīmi (4. attēls)[115]. Piemēram, Pandey et al. ieguva 5-nitro-flavanonus, pārvēršot 2-hidroksihalkonus koncentrētas sērskābes klātbūtnē [116].

Pateicoties to elastīgajai struktūrai, halkoni var efektīvi saistīties ar daudziem fermentiem un receptoriem, kas izskaidro šo savienojumu daudzos bioloģiskos pielietojumus [117]. Vēl viens šo savienojumu farmakoloģisko aktivitāšu skaidrojums ir konjugācija starp dubultsaiti un karbonilgrupu, kas atrodas struktūrā[118]. Halkonu bioaktivitāte ir atkarīga no aizvietotāju atrašanās vietas, skaita un rakstura uz diviem aromātiskajiem atlikumiem (aldehīda un acetofenona). Literatūras dati liecina, ka ir identificēts milzīgs skaits dabisko un sintētisko halkonu ar klīnisku un farmaceitisku pielietojumu, šiem savienojumiem ir pretvēža, antibakteriālas, pretvīrusu, pretdrudža, antihipertensīvas pretAlcheimera, pretiekaisuma, anti-HIV, antioksidants, pret čūlas, estrogēnas un neiroprotektīvas aktivitātes. Halkoniem piemīt spēja inhibēt -glikozidāzi, MAO-B (monoamīnoksidāzi), tubulīnu un tirozīna kināzi [118-137]. No otras puses, halkoniem noteiktos apstākļos ir oksidējošas īpašības. Šo efektu var saistīt ar šo savienojumu pretvēža aktivitāti, un tā pamatā ir tādi mehānismi kā pastiprināta superoksīda veidošanās, šūnu glutationa samazināšanās un fenoksīda radikāļu veidošanās. Turklāt pieejamie pētījumi ir parādījuši halkonu mērķtiecīgu aktivitāti uz daudzām kināzēm, mikrotubulām, politerapijas rezistentiem proteīniem un dažādiem signalizācijas ceļiem, kas saistīti ar šūnu izdzīvošanu un nāvi[138]. Šo savienojumu interesantā struktūra un dažādas bioloģiskās aktivitātes ir ļāvušas apstiprināt jaunas zāles no halona klases, piemēram, metohalkons (pretkolerētisks līdzeklis) un sofalkons (pretčūlu līdzeklis) (5. attēls) [139,140].

Literatūras dati liecina, ka halkonu aromātisko atlikumu aizstāšana ar heterocikliem nosaka molekulu veidošanos ar īpašām bioloģiskām īpašībām [141].

Hibrīdmolekulām ir iespēja atrisināt rezistences pret terapiju problēmu, jo dažādiem farmakoforiem ir vairāki darbības mehānismi. Tā kā molekulu hibridizācija ir svarīga metode jaunu terapeitisko līdzekļu identificēšanai, klīniskajos pētījumos ir daudz hibrīdu molekulu [142]. Piemēram, slāpekļa atoma ievadīšana labvēlīgi maina molekulu bāziskumu un nosaka iespēju veidot spēcīgas saites ar mērķiem. Vēl viena svarīga modificēta īpašība ir polaritāte, ko var izmantot, lai samazinātu lipofīlo raksturu, izraisot šķīdināšanu ūdenī un labvēlīgu perorālo uzsūkšanos [143].

Novērots, ka bioloģiski aktīvām organiskām molekulām, kuru molekulās ir slāpeklis, ir labas pretvēža īpašības. Starp molekulām ar slāpekli morfolīniem un piperidīniem ir nozīmīgas aktivitātes dažādu veidu vēža gadījumos[144]. Yadav et al. ieguva triazola halkonus ar ievērojamu pretvēža potenciālu uz cilvēka šūnu līnijām [145]. Piemēri, kur farmakofora ievadīšana ir labvēlīga savienojumu bioloģiskajai aktivitātei, ir daži hidrīdhalkoni ar hinazolīna, bifenidāta un indola atlikumiem molekulās. Jaunizveidotām molekulām ir iespēja noteikt rezistences pret terapiju atgriezeniskumu krūts vēža gadījumā [146]. Ar slāpekli aizvietotiem benzimidazola halkoniem ar alkilgrupu vai piecu vai sešu locekļu heterociklu ir arī nozīmīga citotoksiska iedarbība uz krūts adenokarcinomu (MCF-7) un olnīcu karcinomu (OVCAR-3). Citas hidrīda molekulas, kuru citotoksiskā aktivitāte pārsniedz standartus cilvēka šūnu līnijām (MCF-7, MA-PA-Ca2 cilvēka aizkuņģa dziedzera vēža šūnām, A549 plaušu adenokarcinomu, HepG2 cilvēka vēža šūnu līnijām), ir 1,2,3-triazola halkoni. Hibrīdie tiazola savienojumi izraisa apoptozi, bloķējot šūnu cikla G2/S fāzi un samazinot mitohondriju potenciālu MIA-PA-Ca2 šūnu līnijās aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā[147]. 1,2A-triazola halkonu darbības mehānismu pētījumi liecina, ka tie spēj izraisīt apoptozi, palielinot Bax proteīna līmeni, atbrīvojot citohromu C no mitohondrijiem un aktivizējot 3., 8. un 9. kaspāzes[148]. Šī raksta mērķis ir apkopot eksperimentāli un in silico iegūto informāciju par dažu dabisko un sintētisko halkonu pretvēža darbību.

2. Klaisena-Šmita reakcija

Sintētisko halkonu iegūšanai visplašāk izmantotā metode ir Claisen-Schmidt kondensācijas reakcija (6. attēls). Šī ir aldolizācijas-kolonizācijas reakcija starp acetofenona atvasinājumiem ar aromātiskajiem aldehīdiem. Reakcija notiek stipri skābā vai bāziskā katalīzē homogēnos apstākļos [149-152].

Sārmainas vides izmantošana ir efektīvāka halkonu iegūšanai [153]. Claisen-Schmidt kondensācija bāzes vidē ietver acetofenona anjona veidošanos, kam seko acetofenona karbonilgrupas uzbrukums[154]. Reakcija notiek ar iznākumu no 10 procentiem līdz 60 procentiem. Kondensācija tiek veikta 50 grādu temperatūrā, reakcijas laiks ir 12-15 h vai viena nedēļa istabas temperatūrā [155]. Šīs metodes trūkumi ir nespēja atgūt katalizatoru, sekundāro savienojumu veidošanās, selektivitātes trūkums, ilgs reakcijas laiks, ekstrēmi reakcijas apstākļi un produktu izolēšanas grūtības [156]. Ir identificēti jauni neviendabīgu katalizatoru veidi (Lūisa skābes, Bronsteda skābes, cietās skābes un cietās bāzes) augstas selektivitātes halkonu sintēzei. Šo katalizatoru izmantošana ļauj izvairīties no blakusreakcijām, piemēram, Cannizaro kondensācijas reakcijas vai Maikla pievienošanas [157]. Turklāt, lai izvairītos no nesamērīgas aldehīda reakcijas, tika mēģināts to aizstāt ar benzilidēna diacetātu [155]. Citi halkonu iegūšanas reakciju piemēri ir Heck karbonilēšanas savienošanas reakcija, Sonogashira izomerizācija un savienošanas reakcija, nepārtrauktas plūsmas deuterācijas reakcija, Suzuki-Myaura savienojuma reakcija un sintēzes reakcija, ko nodrošina ciets skābes katalizators [158-160].

Noklikšķiniet uz saites, lai iegūtu 2. daļu:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Noklikšķiniet uz saites, lai iegūtu 3. daļu:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html