Pacienti ar zīdaiņu nefropātisku cistinozi Vācijā un Austrijā: retrospektīvs kohortas pētījums

KOPSAVILKUMS

1. Fons

Zīdaiņu nefropātiskā cistinoze (INC) ir reta lizosomu uzkrāšanās slimība, kas izraisa progresējošu hronisku nieru slimību (HNS) un dažādas ekstrarenālas izpausmes. Šī bāreņu slimība joprojām ir sarežģīta pacientiem, viņu ģimenēm un veselības aprūpes sniedzējiem. Pašlaik Vācijā un Austrijā nav visaptverošu pētījumu par pacientu klīnisko gaitu.

2. Metodes

Tika veikts retrospektīvs kohortas pētījums, kurā piedalījās 74 pacienti vienpadsmit aprūpes centros. Dati par diagnozes laiku, CKD stadiju, leikocītu cistīna līmeni (LCL), ekstrarenālām izpausmēm un ārstēšanu tika savākti no medicīniskām kartēm un pēc tam analizēti, izmantojot pētniecisko statistiku. Vecums nieru aizstājterapijas (KRT) sākumā tika novērtēts ar Kaplan-Meier analīzēm dažādām pacientu grupām.

3. Rezultāti

Pacienti tika diagnosticēti vidēji 15 mēnešu vecumā (IQR: 10–29, diapazons: 0–110), jaunāks dzimšanas gads nebija saistīts ar agrāku diagnozi. Perorālā cistīna noārdīšanas terapija (ti, cisteamīns) tika nozīmēta ar vidējo devu 1,26 g/m2 dienā (IQR: 1.03–1,48, diapazons: 0,22–1,99). 69,2 procenti no visiem 198 LCL mērījumiem 67 pacientiem bija vēlamajā mērķa diapazonā (mazāk nekā vai vienādi ar 1 nmol cistīna/mg proteīna). Vidējā laika vidējā LCL vienam pacientam (n=65) bija 0,57 nmol cistīna/mg proteīna (IQR: 0,33–0,98, diapazons: 0,07–3,13), ņemot vērā tikai vērtības, kas ir vismaz 1 gads. pēc terapijas uzsākšanas. Kopējais vidējais augums 242 mērījumos 68 pacientiem bija 7. procentile (IQR: 1–25, diapazons: 1–99). 40,5 procenti vērtību bija mazākas par 3. procentili vai vienādas ar to. Pacienta dzimums un dzimšanas gads nebija saistīti ar vecumu, uzsākot KRT, bet pacientiem, kuriem diagnosticēts pirms 18 mēnešu vecuma, KRT bija nepieciešama ievērojami vēlāk nekā pacientiem, kuriem diagnosticēts 18 mēnešu vecumā (p {{47} }.033): vidējā nieru dzīvildze bija attiecīgi 21 gads (95 procenti TI: 16, -) pret 13 gadiem (95 procenti TI, 10, -).

4. Secinājums

Agrīna diagnostika un cistīna noārdīšanas terapijas uzsākšana ir svarīga nieru izdzīvošanai bērniem ar INC. Cisteamīna devas un LCL parādīja, ka ārstēšana šajā grupā atbilst starptautiskajiem standartiem, lai gan pastāv liela atšķirība starp indivīdiem. Nākotnē efektīvāk jāpārvalda pacientu augšana un citi slimības aspekti.

5. Atslēgvārdi

cistinoze, dialīze, nieru transplantācija, augšana, vielmaiņas slimības, retas slimības, hroniskas nieru slimības.

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu informāciju par Cistanche priekšrocībām

IEVADS

Zīdaiņu nefropātiskā cistinoze (INC), MIM 219800, ir lizosomu uzglabāšanas traucējumi, ko izraisa protonu/cistīna simportētājas cistinozes funkcijas zudums uz lizosomu membrānām. Tas veido 95 procentus no visiem gadījumiem, un tā ir visizplatītākā, bet arī vissmagākā cistinozes forma (1).

Tas ir saistīts ar 12-eksona CTNS gēna bialēliskām mutācijām hromosomas reģionā 17p13 (2, 3). Līdz šim ir aprakstīti vairāk nekā 140 dažādu veidu mutācijas, no kurām visizplatītākā ziemeļeiropiešiem ir promotora reģiona 57 kb dzēšana un CTNS gēna pirmie 10 eksoni kopā ar diviem augšupējiem gēniem (4, 5).

Ziemeļeiropas pētījumos, kas veikti divdesmitajā gadsimtā, INC izplatība tika lēsta kā {{0}},3 līdz 0,9 uz 100,{5}} dzīvi dzimušajiem (6). 2018./2019. gadā skrīninga pētījumā, kurā piedalījās 292,{10}} Vācijas jaundzimušie, kuri izmantoja multiplekso PCR un nākamās paaudzes sekvencēšanu, tika atklāti 2 pacienti (7, 8). Saskaņā ar Rozenheimas starpdisciplināro cistinozes klīniku Vācijā pašlaik ir aptuveni 130 bērnu un pieaugušo INC pacienti. Šajā klīnikā visiem Vācijas INC pacientiem ir iespēja ik gadu saņemt standartizētu un koordinētu starpdisciplināru aprūpi (9).

INC fenotipu veido vairāki mehānismi (10). Tomēr, neskatoties uz daudzajiem centieniem, joprojām nav pilnībā zināms, kā šie mehānismi ir savstarpēji saistīti vai kā tie ietekmē slimības klīnisko gaitu.

Cistīna lizosomu izplūde citoplazmā galvenokārt ir atkarīga no cistinozes. Pēc cistinozes funkcijas zaudēšanas INC aminoskābe uzkrājas un kristalizējas lizosomā (11). INC ir pētītas arī izmaiņas mitohondriju metabolismā, lizosomu dinamikā, autofagijā, apoptozē, mTORC1- ceļā un iekaisuma reakcijās (10).

INC diagnozi apstiprina paaugstināts LCL mērījums (veselu cilvēku līmenis ir zem 0,2 nmol cistīna/mg proteīna), radzenes cistīna kristālu pārbaude ar spraugas lampu, kas atklājas 18 mēnešu vecumā jaunākā un CTNS gēnu sekvencēšana (1, 12).

Lai gan cistinoze izpaužas visos audos, INC izpausmes atšķiras atkarībā no smaguma pakāpes un rašanās laika: Bērniem galvenokārt pirms pirmās dzimšanas dienas ir nieru Fankoni sindroms, kas izpaužas kā nespēja attīstīties, poliūrija, polidipsija, vemšana, dehidratācija, elektrolītu līmenis. nelīdzsvarotība un hipofosfātēmisks rahīts. Šos simptomus izraisa nieru proksimālo kanāliņu šūnu nespēja absorbēt ūdeni, glikozi, aminoskābes, urīnskābi, karnitīnu, fosfātu, bikarbonātu un citas mazas molekulas (1). Vēlākā dzīvē glomerulārā funkcija arī pasliktina parādību, kas ir saistīta ar patognomonisku podocītu bojājumu (13, 14). Adekvāti ārstējot, nieru aizstājterapijas (KRT) nepieciešamību var atlikt līdz otrajai vai pat trešajai dzīves desmitgadei (15), vēsturiskās kohortas sasniedza beigu stadijas nieru mazspēju aptuveni 10 gadu vecumā (16).

Daudzas ekstrarenālas komplikācijas ir saistītas ar INC un spēcīgi ietekmē pacienta dzīves kvalitāti: Oftalmoloģiskas izpausmes var ietekmēt katru acs daļu — agrīns un biežs simptoms ir fotofobija, ko izraisa radzenes kristālu nogulsnēšanās (17). INC kuņģa-zarnu trakta simptomus izraisa ārstēšana ar cisteamīnu un/vai cistīna nogulsnēšanās zarnu sieniņās (18). Biežākās slimības endokrinoloģiskās komplikācijas ir hipotireoze, cukura diabēts (1), pubertātes aizkavēšanās (19, 20) un vīriešu neauglība (21). Muskuļu darbības traucējumi rada bažas ne tikai par kaulu vielmaiņu un izturību, bet arī var izraisīt rīšanas grūtības un elpošanas mazspēju (16, 18). Īss augums, skeleta sāpes un deformācijas, kā arī lielāks lūzumu risks ir biežāk sastopamas INC, un šķiet, ka augšana notiek arī citādāk nekā citās hroniskas nieru slimības (HNS) nosoloģiskās vienībās (22, 23). Primārais cistinotisko osteoblastu un osteoklastu defekts, kā arī INC sekundārā ietekme izraisa tā saukto ar cistinozi saistītu metabolisko kaulu slimību (22, 24, 25). Ir ziņots arī par slimības neiroloģiskām (26), hematoloģiskajām, dermatoloģiskām, sirds un psihosociālajām sekām, kas atšķiras individuāli (27).

Ja to neārstē, saslimstība un mirstība ar INC ir augsta (1, 16, 28) — pateicoties adekvātas specifiskas un atbalstošas ​​terapijas izstrādei, pacienti ar agrāko tikai pediatrisko slimību mūsdienās var nodzīvot pēc 40 gadu vecuma (29): Nieru slimības beigu stadijā tiek nodrošināta dialīze un nieru transplantācija. INC izpausmes ārpus nierēm ārstē atbilstoši simptomiem, piemēram, ievadot tiroksīnu vai augšanas hormonus (12). Vienīgā pašlaik pieejamā specifiskā INC terapija ir cistīnu noārdošais līdzeklis cisteamīns, ko ievada iekšķīgi. Lai gan cisteamīns nav Fankoni sindroma glābšanas līdzeklis un nevar izārstēt INC, tas var aizkavēt slimības progresēšanu (16, 30). Pašlaik ir pieejams tūlītējas darbības cisteamīna bitartrāts (IRC, kas jāievada stingri ik pēc 6 stundām) un ilgstošās darbības zāļu forma (ERC, dozēšanai divas reizes dienā) (31). Lokāla cisteamīna lietošana ir nepieciešama, lai novērstu avaskulāro radzeni (32).

Tiek pētīti uzlaboti cisteamīna preparāti un jaunas pieejas, kuru pamatā ir nesen atklāti mehānismi (10). Notiek I/II fāzes klīniskais pētījums (NCT03897361), lai pārbaudītu CTNS gēnu ekspresējošo hematopoētisko cilmes šūnu autologās transplantācijas drošību un efektivitāti pēc lentivīrusu modifikācijas ex vivo.

Šajā pētījumā novērtēta INC klīniskā gaita lielā Vācijas un Austrijas kohortā, raksturojot faktorus, kas saistīti ar slimības progresēšanu, un pētot iespējas uzlabot veselības aprūpes kvalitāti un struktūru.

Herba Cistanche

METODES

Lai piedalītos, pacientiem bija jābūt diagnosticētam ar INC un pēdējo 10 gadu laikā viņiem bija jāsaņem ārstēšana Vācijā vai Austrijā. Rakstiska informēta piekrišana no pašiem pacientiem un/vai viņu vecākiem/aizbildņiem bija obligāta. Hannoveres Medicīnas skolas ētikas komiteja saņēma augstākās ētikas komitejas apstiprinājumu. Pētījumu veica Helsinku deklarācija.

Sākotnējie dati ietvēra dzimšanas datumu, dzimumu, sākotnējās diagnozes laiku un sistēmiskas cistīna noārdīšanas terapijas uzsākšanu, dialīzi un nieru transplantāciju.

Dati tika vākti retrospektīvi no pacientu veselības ierakstiem slimnīcās, kas sadarbojās. Tie ietvēra pēdējo kārtējo izmeklēšanu, kā arī izmeklējumu rezultātus ar aptuveni 12-mēneša intervālu no šī brīža līdz pat 10 gadiem agrāk un sākotnējās pārbaudes laikā. diagnoze.

Pacientu ierakstos par kārtējām pārbaudēm tika meklēti antropometriskie dati, laboratoriskie parametri, medikamenti un klīniskie simptomi. Procentiles tika aprēķinātas pacienta augumam un svaram (33). Laboratorijas parametri, lai aprēķinātu aptuveno glomerulārās filtrācijas ātrumu (eGFR) saskaņā ar Schwartz 2009 [0,413 x (augstums cm/seruma kreatinīns mg/dl)] ( 34) un HNS stadija saskaņā ar KDIGO 2012 (35), kā arī cistīna līmenis jauktajās balto asins šūnās (nmol cistīna / mg proteīna), lai uzraudzītu terapiju ar cisteamīnu. Leikocītu frakcija tika izolēta, izmantojot blīvuma gradienta centrifugēšanu. Cistīna saturs tika analizēts, izmantojot GC-MS, un normalizēts līdz olbaltumvielu saturam, mūsu rezultāti tika reizināti ar koeficientu 2, lai iegūtu 1/2 cistīna rezultātus. Robežvērtības bija 0,1–0,5 nmol cistīna/mg proteīna nesējiem, un pietiekama terapijas kontrole INC pacientiem tika definēta kā LCL zem 1.{18}} nmol cistīna/mg proteīna.

Papildu dati ietvēra informāciju par medikamentiem: cisteamīns g/m2 dienā, kas aprēķināts saskaņā ar DuBois (36) ar pārdozēšanu, kas noteikta ieteicamajā maksimumā 1,95 g/m2 dienā (12), cisteamīna veids (IRC pret ERC), lietošana augšanas hormona terapija un turpmākas atbalstošas ​​zāles. Anēmijas, hipotireozes, rahīta, skeleta deformāciju, kuņģa-zarnu trakta, oftalmoloģisku, neiroloģisku un muskuļu simptomu izpausmes, kā arī nepieciešamība pēc barošanas ar zondi tika reģistrēti kā bināri mainīgie.

Statistiskajai analīzei tika izmantota R (versija: 4.{1}}.5) (37). Tika iekļautas visas dokumentētās laboratorijas parametru vērtības un cisteamīna devas. Nepārtraukti dati tika ziņoti, izmantojot vidējo aritmētisko un standarta novirzi (SD) vai vidējo, starpkvartiļu diapazonu (IQR) un diapazonu, kad dati neatbilst normālam sadalījumam saskaņā ar Šapiro-Vilka testu. Kategoriskie dati tika izteikti, izmantojot skaitļus un procentus; relatīvās frekvences vienmēr attiecās uz kopējo pacientu skaitu neatkarīgi no trūkstošajām vērtībām. Galvenā uzmanība tika pievērsta Kaplan-Meier aprēķiniem, kas ietver 95 procentu ticamības intervālus (95 procentu TI) un log-rank testus p-vērtībai. Nozīmīguma līmenis tika iestatīts uz p=0.05. Laiks līdz KRT tika analizēts (vecums gados pēc pirmās dialīzes vai nieru transplantācijas) un stratificēts pēc vecuma sākotnējās diagnozes noteikšanas, dzimuma un dzimšanas gada, lai noskaidrotu, vai ārstēšana bija saistīta ar laikmetu. Lai pārbaudītu iespējamās korelācijas datiem, kas neatbilst normālam sadalījumam, tika izmantoti izkliedes diagrammas un Spīrmena korelācija. Jo tuvāk Spīrmena koeficienta ρ absolūtā vērtība ir 1, jo vairāk dati korelē. Šeit p tika iestatīts uz 0, 02, lai palielinātu nulles hipotēzes noraidīšanas varbūtību.

Cistanche papildinājums

DISKUSIJA

Mūsu rezultāti liecina, ka cistīnu noārdošā INC ārstēšana Vācijā un Austrijā ir salīdzināma ar citiem nesen ziņotiem starptautiskiem datiem, un nieru izdzīvošanas ilgums tiek noteikts pēc vecuma diagnozes noteikšanas un turpmākās cisteamīna terapijas uzsākšanas.

1. Klīniskā prezentācija

Neskatoties uz milzīgo progresu ārstēšanā, kas panākta pēdējo desmitgažu laikā, INC joprojām ir smags hronisks stāvoklis (16, 28, 29).

Bieži vien pirmā INC pazīme, ko pamana vecāki un ārsti, ir nespēja attīstīties (38). Mēs novērojām, ka bērniem bieži bija nepieciešams atbalsts zondu barošanai jau agrā vecumā, turpinot vairākus gadus. Iepriekšējos pētījumos izaugsme ir bijusi svarīgs iznākuma parametrs, jo tas atspoguļo dažādu slimības aspektu daudzfaktoru ietekmi, kā arī terapeitiskos panākumus (29, 38). Varējām parādīt, ka, lai gan Vācijā un Austrijā medikamentu lietošana sākās jau agrā vecumā, pacienti palika ļoti mazā augumā. Mūsu rezultāti saskan ar citu pētījumu, kurā galvenā uzmanība tika pievērsta pacienta ķermeņa augšanai pirms KRT uzsākšanas (23). Tomēr mūsu dati nebija pietiekami, lai izskaidrotu lielo starppersonu dažādību, jo vairākiem pacientiem bija mazāk grūtību nekā citiem. Šie rezultāti varētu liecināt par terapijas ilguma un medicīnas attīstības uzlabošanos pēdējos gados, jo patoloģiskās procentiles galvenokārt bija koncentrētas jaunākā vecumā un pieaugušajiem, kas dzimuši pirms 2001. gada. Lai gan joprojām ir nepieciešama rūpīga analīze par to ietekmi uz INC pacientu izaugsmi, mēs iesakām agrīna GH terapijas sākšana zīdaiņa vecumā bērniem ar INC, pamatojoties uz ieteikumu vadīt vispārējo zīdaiņu ar HNS (39).

Mūsu pētījums arī parādīja, ka ar vecumu sekoja nieru mazspēja. Kopējā vidējā nieru dzīvildze Vācijas un Austrijas pacientiem atbilda lielajai Eiropas un Turcijas kohortai, ko nesen analizēja Emma et al. (29). Mēs arī parādījām, ka Vācijas un Austrijas pacientiem sākotnējās diagnozes noteikšanas laiks izraisīja lielu atšķirību vidējā nieru dzīvildze ar mūsu robežpunktu 1,5 gadu vecumā (patvaļīgi izvēlēts jaunākā vecumā nekā iepriekšējos pētījumos (15, 30). ), orientēts uz vecumu sākotnējās diagnozes noteikšanas brīdī mūsu kohortā).

Informāciju par ekstrarenāliem simptomiem un to rašanos nevarēja noteikt tik rūpīgi, kā plānots, taču mūsu rezultāti joprojām sniedza ieskatu par lielākajām problēmām saistībā ar šo slimību. Atbilstoši starptautiskiem pētījumiem (30, 40), hipotireoze, anēmija, oftalmoloģiskas, skeleta un kuņģa-zarnu trakta komplikācijas bija ļoti izplatītas INC izpausmes. Ņemot vērā nepilnīgos veselības ierakstus par šo tēmu, iespējams, ka tika ietekmēts vairāk pacientu, nekā tika dokumentēts pašreizējais pētījums.

Cistanche pulveris

2. Veselības aprūpes kvalitāte

Mūsu mērķis bija raksturot Vācijas Austrijas pacientu ar INC klīnisko gaitu, galveno uzmanību pievēršot viņu veselības aprūpes kvalitātes novērtēšanai, izmantojot datus par sākotnējo diagnozi un ārstēšanu, kā arī veicot konkrētu terapiju devu un uzraudzības analīzi.

Saskaņā ar Bertholet-Thomas et al. (15), mūsu grupa pārstāvēja INC vadību attīstītajās valstīs. Mēs parādījām, ka sistēmiska cisteamīna lietošana pacientiem tika piedāvāta ļoti drīz pēc sākotnējās diagnozes noteikšanas, pievēršoties cistīna noārdošās terapijas nozīmei. Izrakstītās sistēmiskā cisteamīna devas bija optimālā līmenī saskaņā ar starptautiskajiem standartiem (12), neatkarīgi no tā, vai tika izmantots IRC vai ERC. Būtiskas pārdozēšanas gadījumi netika dokumentēti.

Tā kā LCL mērīšana sniedz netiešu ieskatu par pacientu ievērošanu un vispārējiem cisteamīna terapijas panākumiem, šajā pētījumā bija svarīgi rūpīgi analizēt šo aspektu. Terapijas mērķis ir saglabāt mazāku vai vienādu ar 1 nmol cistīna/mg proteīna, un optimālais rezultāts ir līmenis, kas ir mazāks vai vienāds ar 0,5 (31). Mēs atklājām, ka mūsu grupai kopumā ir apmierinoši LCL, aprēķinot vidējo vidējo rādītāju katram pacientam, kā arī apsverot visus mērījumus atsevišķi. Terapija mūsu kohortā šķita īpaši efektīva pēc dažu gadu ārstēšanas, par ko liecina novērojums, ka vērtības, kas pārsniedz 1 nmol cistīna/mg proteīna, tiek konstatētas jaunākā vecumā nekā pietiekami LCL. Mūsu atklājumu salīdzinājums ar starptautiskajiem datiem (15, 29) ir ievērojams, jo tas parāda, ka, lai gan individuālā līmenī varēja būt uzlabojumi, šai kohortai bija izcila vispārējā terapijas kontrole, pamatojoties uz LCL. Tomēr tests LCL noteikšanai, pašreizējais zelta standarts cisteamīna terapijas uzraudzībai, ir tehniski prasīgs un ne vienmēr pieejams. Makrofāgu aktivācijas biomarķieri ir daudzsološi uzraudzības kandidāti, kas atspoguļo makrofāgu izraisītu iekaisumu cistinozes gadījumā. Tostarp hitotriozidāzes enzīma aktivitāte bija labs LCL prognozētājs un būtiski korelēja ar ārpusnieru komplikācijām (41). Ceroīda koncentrācija makrofāgos (ZBL lizosomu oksidācijas produkts, kam ir svarīga loma aterosklerozes attīstībā) var kļūt par nākotnes marķieri cisteamīna antioksidantu īpašību uzraudzībai (42). Terapijas ievērošanas uzraudzībai nevajadzētu aprobežoties tikai ar cisteamīna tiešās iedarbības analīzi, bet tajā jāiekļauj arī slimības komplikāciju, piemēram, kaulu stāvokļa (43), vairogdziedzera funkcijas un glikozes metabolisma, biomarķieru izsekošana. Vissvarīgākais klīniskais biomarķieris, kas korelē ar cisteamīna efektu, neapšaubāmi joprojām ir glomerulārās filtrācijas ātruma saglabāšana (44) un varētu būt labākā motivācija terapijas ievērošanai.

Vecums sākotnējās diagnozes noteikšanas brīdī mūsu pacientu grupā bija salīdzināms ar neseno pieredzi citās valstīs (15, 29). Interesanti, ka mūsu kohortā, kas aptver četras desmitgades, jaunāks dzimšanas datums nebija saistīts ar agrāku diagnozi vai attiecīgi uzlabotu nieru dzīvildzi, kas noveda pie hipotēzes, ka izpratne par cistinozes diagnostiku pirmajā dzīves gadā nav palielinājusies un optimāls iespējams, jau ir sasniegta terapeitiskā pieeja. Tādējādi, lai sasniegtu vēl labvēlīgākus rezultātus, ir jāievieš jaunas iniciatīvas, piemēram, jaundzimušo skrīnings, lai nodrošinātu agrāku diagnozi. Tomēr jāatzīmē, ka pašlaik nav skaidrs, vai ārstēšana ar cisteamīnu sniedz vairāk priekšrocību nekā risku, ja to uzsāk, pirms bērniem rodas INC simptomi.

3. Ierobežojumi

Mūsu pētījuma ierobežojumi bija cieši saistīti ar tā retrospektīvo raksturu un galvenokārt sastāvēja no nepilnīgiem ierakstiem par dažiem pacientiem, kā arī no neviendabīga individuālās novērošanas ilguma sadalījuma.

Informācija par pamatā esošo ģenētisko defektu nebija pieejama.

Jo īpaši gadījumos, kad netika ziņots par ekstrarenālām izpausmēm, joprojām nebija skaidrs, vai trūkst informācijas, vai arī simptomi nav radušies, tāpēc varētu būt ietekmēts vairāk pacientu. Tāpēc mūsu skaitļi par šīm izpausmēm ir jāsaprot kā minimālie skaitļi. Arī pacientu vecums sākumā palika neskaidrs. Attiecībā uz visām ārpusnieru izpausmēm un jo īpaši mūsu datiem par augšanu nevarēja novērtēt svarīgu informāciju: nebija pieejami dati par atbalstošiem medikamentiem, uztura iejaukšanos, acidozi, kaulu slimībām un citiem ar slimību saistītiem, kā arī terapeitiskiem faktoriem.

Kaplan-Meier analīzēs tika iekļauti dati par astoņiem pacientiem, lai gan nebija zināms, vai šīs personas bija saņēmušas dialīzi pirms dokumentētā transplantācijas datuma. Tomēr, mūsuprāt, ir svarīgi iekļaut datus par šiem pacientiem, lai izvairītos no vērtīgas informācijas zaudēšanas.

Turklāt, neskatoties uz to, ka valsts pētījumos par šo reti sastopamo slimību ir liela grupa, statistiskā analīze joprojām bija kļūdaina tās salīdzinoši mazā izlases lieluma dēļ.

Noteikta līmeņa aizspriedumiem varēja būt arī nozīme, jo pacientu dzimšanas datumi ir ļoti atšķirīgi un veselības aprūpe ir būtiski mainījusies pacientiem, kas dzimuši nesen. Izmaiņas informētībā un padziļinātās zināšanās par INC, farmācijas attīstība, piemēram, cisteamīna un augšanas hormonu pieejamība, sasniegumi KRT, kā arī atsevišķu pacientu īpašības, piemēram, ievērošana un psihosociālie aspekti kopumā, varēja ietekmēt mūsu novērojumus, kurus mēs nevaram atšķirt. ne arī kvantificēt.

Turklāt, iespējams, ir bijusi neobjektivitāte paraugu ņemšanā, jo reti tiek koordinētas programmas aprūpes pārejai uz specializētiem centriem pieaugušo vecumā, un tāpēc šajā pētījumā bija ļoti grūti iekļaut pieaugušos pacientus. Ļoti plaši sazinājās ar pieaugušajiem nefrologiem, taču viņi par to neziņoja. Lielākā daļa bērnu nefroloģijas centru Vācijā, kas ārstē pacientus ar cistinozi, ir iekļāvuši savus datus Vācijas Pediatrijas nefroloģijas biedrības reģistrā. Mūsuprāt, valsts un starptautisko reģistru izveide būs atslēga šīs reti sastopamu slimību ārstēšanai nākotnē.

Cistanche kapsulas

SECINĀJUMS

Šis pētījums ir pirmais, kas plaši raksturo lielu pacientu grupu ar INC Vācijā un Austrijā, koncentrējoties uz iepriekšējo desmitgadi. Mūsu atklājumi uzsver, ka ir nepieciešama pastāvīga reto slimību ārstēšanas ietekmes uzraudzība, izmantojot starptautiskas iniciatīvas. Mūsu rezultāti apstiprina jaunākos starptautiskos ziņojumus, ka ārstēšana ar cisteamīnu ir adekvāta, savukārt citi slimības aspekti, piemēram, augšana un ekstrarenālo izpausmju ārstēšana, nākotnē būtu jāoptimizē.

ATSAUCES

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cistinoze. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Cistinozes sadarbības pētījumu grupa. Cistinozes gēna saistība ar marķieriem uz 17. hromosomas īsās rokas. Nat Genet. (1995) 10:246–8. doi: 10,1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA u.c. Jauns gēns, kas kodē integrālu membrānas proteīnu, ir mutēts nefropātiskās cistinozes gadījumā. Nats Ženē. (1998) 18:319–24. doi: 10,1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B u.c. Cistinozes molekulārais pamats: ģeogrāfiskais sadalījums, CTNS gēna mutāciju funkcionālās sekas un labošanas potenciāls. Nefrons. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR u.c. 57 kb dzēšana cistinozes pacientiem sniedzas līdz TRPV1, izraisot transkripcijas disregulāciju perifēro asiņu mononukleārajās šūnās. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Izplatības novērtēšana viena gēna nieru slimībās, kas progresē līdz nieru mazspējai. Kidney Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.{8}}.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM u.c. Nākamās paaudzes sekvencēšana kā otrā līmeņa tests jaundzimušo augstas caurlaidības skrīningam nefropātiskās cistinozes noteikšanai. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10,1038/s{10}}

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B u.c. Molekulārā jaundzimušo skrīnings Vācijā: cistinozes novērošana. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Koordinēta, rentabla aprūpe retām slimībām: cistinozes ambulatoro konsultāciju programma Romedā. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Nefropātiskās cistinozes molekulārie mehānismi un ārstēšanas iespējas. Tendences Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Cistīna uzkrāšanās cistinotiskos fibroblastos no brīva un ar olbaltumvielām saistīta cistīna, bet ne cisteīna. Biochem J. (1982) 208:823–30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P u.c. Nefropātiskā cistinoze: starptautisks konsensa dokuments. Nephrol Dial transplantācija. (2014) 29 (4. papildinājums): iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Cistinozes (CTNS) zebrafish mutants parāda pronefrisku glomerulāru un tubulāru disfunkciju. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM u.c. Cistinozes deficīts izraisa podocītu bojājumus un zudumus, kas saistīti ar palielinātu šūnu kustīgumu. Kidney Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholets-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M u.c. Vispasaules skatījums uz nefropātisko cistinozi: aptaujas rezultāti no 30 valstīm. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10,1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Nefropātijas cistinoze pieaugušajiem: dabiskā vēsture un perorālās cisteamīna terapijas ietekme. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Klīniskā prakse: ierosināts standartizēts oftalmoloģiskais novērtējums pacientiem ar cistinozi. Oftalmols Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T u.c. Cistinoze ārpus nierēm: kuņģa-zarnu trakta sistēma un muskuļu iesaistīšanās. BMC Gastroenterols. (2020) 20:242. doi: 10,1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Ilgtermiņa endokrinoloģiskās cistinozes komplikācijas. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Augšana un pubertātes attīstība nefropātijas cistinozē. Eur J Pediatr. (1993) 152:244–9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D u.c. Sēklinieku funkcija vīriešiem ar zīdaiņu nefropātisko cistinozi. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J u.c. Kaulu un minerālvielu metabolisms bērniem ar nefropātisku cistinozi, salīdzinot ar citām CKD vienībām. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M u.c. Ķermeņa augšana, augšdelma tauku laukums un klīniskie parametri bērniem ar nefropātisku cistinozi, salīdzinot ar citām bērnu hroniskām nieru slimībām. J Mantojums Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C u.c. Kaulu slimību ārstēšana cistinozes gadījumā: paziņojums no starptautiskas konferences. J Mantojums Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M u.c. Būtiski kaulu defekti cistinotiskām pelēm. Esmu J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G u.c. Neiropsiholoģiskais un neiroanatomiskais fenotips 17 pacientiem ar cistinozi. Orphanet J Reti Dis. (2020) 15:59. doi 10,1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Nefropātiskās cistinozes komplikācijas pieaugušajiem: sistemātisks pārskats. Pediatr Nephrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Hroniskas nieru mazspējas progresēšana vēsturiskā pacientu grupā ar nefropātisku cistinozi. Eiropas sadarbības pētījums par cistinozi. Pediatr Nephrol. (1994) 8:466–71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G u.c. Starptautisks kohortas pētījums, kas aptver piecas desmitgades, novērtēja nefropātiskās cistinozes rezultātus. Kidney Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C u.c. Cisteamīna terapija aizkavē nefropātiskās cistinozes progresēšanu vēlīnā pusaudža vecumā un pieaugušajiem. Kidney Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C u.c. Pāreja no tūlītējas uz ilgstošās darbības cisteamīnu nefropātiskas cistinozes pacientiem: retrospektīvs reālās dzīves viena centra pētījums. Bērnu nefrols. (2017) 32:91–7. doi: 10,1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT u.c. Jaunākie pētījumi acu cistinozes jomā: zāļu piegādes sistēmas, cisteamīna noteikšanas metodes un nākotnes perspektīvas. Farmācija. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V u.c. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA u.c. Jauni vienādojumi, lai novērtētu GFR bērniem ar CKD. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Nieru slimība: globālo rezultātu uzlabošana (KDIGO) CKD darba grupa. KDIGO 2012 klīniskās prakses vadlīnijas hroniskas nieru slimības novērtēšanai un ārstēšanai. Kidney Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Formula, lai novērtētu aptuveno virsmas laukumu, ja ir zināms augstums un svars. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R Core Team. R: Valoda un vide statistikas skaitļošanai. Vīne (2021). Pieejams tiešsaistē: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Ilgtermiņa nefropātijas cistinozes iznākums: 20-gadu pieredze vienā centrā. Pediatr Nephrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F u.c. Klīniskās prakses ieteikumi augšanas hormona ārstēšanai bērniem ar hronisku nieru slimību. Nat Rev Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10,1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A u.c. Turcijas pacientu ar cistinozi klīniskais un mutāciju spektrs. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K u.c. Hitotriozidāze kā jauns biomarķieris nefropātiskās cistinozes terapeitiskai uzraudzībai. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Cisteamīns inhibē zema blīvuma lipoproteīnu lizosomu oksidāciju cilvēka makrofāgos un samazina aterosklerozi pelēm. Ateroskleroze. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.ateroskleroze.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P u.c. Pusaudžiem un jauniem pieaugušajiem ar nefropātisku cistinozi ir nozīmīgas kaulu slimības un garozas darbības traucējumi. Pediatr Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10,1007/s{10}}x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I u.c. Cistinoze: nieru glomerulārā un nieru kanāliņu funkcija saistībā ar cistīnu noārdošās terapijas ievērošanu. Pediatr Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10,1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Jun Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld 5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Tīnijs 1 , Vēbers 1 , Lutz Marcoff T. Veits 12 , Katharina Hohenfellner 13 un Larss Pape1,4

1 Bērnu nieru, aknu un vielmaiņas slimību nodaļa, Hannoveres Medicīnas skola, Hannover, Vācija,

2 Bērnu nefroloģijas nodaļa, Hamburgas-Eppendorfas universitātes slimnīca, Hamburga, Vācija,

3 Vīnes Medicīnas universitātes Pediatrijas un pusaudžu medicīnas nodaļas Bērnu nefroloģijas un gastroenteroloģijas nodaļa, Vīne, Austrija,

4 Pediatrijas II nodaļa, Esenes Universitātes slimnīca, Duisburgas-Esenes Universitāte, Esene, Vācija,

5 Nefroloģijas un hipertensijas nodaļa, Hannoveres Medicīnas skola, Hannover, Vācija,

6 Iekšķīgo slimību II nodaļa, Ķelnes Molekulārās medicīnas centrs un Ķelnes Reto slimību centrs, Ķelnes Medicīnas fakultāte un Ķelnes Universitātes slimnīca, Ķelnes Universitāte, Ķelne, Vācija,

7 Bērnu un pusaudžu universitātes slimnīca, Grācas Universitāte, Grāca, Austrija,

8 Pediatriskās nefroloģijas nodaļa, Charité Universitātes Medicīna, Berlīne, Vācija,

9 Bērnu un pusaudžu slimnīca, Elisabeth Krankenhaus, Halle, Vācija,

10 Bērnu un pusaudžu slimnīcas Bērnu nefroloģijas nodaļa, Ķelnes Universitātes slimnīca, Ķelnes Universitātes Medicīnas fakultāte, Ķelne, Vācija,

11 Pediatrijas I nodaļa, Heidelbergas Universitātes Bērnu slimnīca, Heidelberga, Vācija,

12 Bērnu un pusaudžu universitātes slimnīca, Tībingenes Universitāte, Tībingena, Vācija,

13 Bērnu slimnīca, Rosenheim klīnika, Rozenheima, Vācija