Perifērija un smadzenes, iedzimta un adaptīvā imunitāte Parkinsona slimības gadījumā 2. daļa

Adaptīvā imunitāte Parkinsona slimības gadījumā: HLA un T šūnas

-syn fagocitoze novedīs proteīnu uz MHC, ko kodē HLA sistēma (1. att.). HLA ir ļoti polimorfa gēnu grupa, kas iedalīta I klases (MHCI) un II klases reģionos (MHCII), abi atrodas 6. hromosomā. Šie gēni ir galvenie iedzimto un adaptīvo imūnreakciju sasaistei, un tie ir atbildīgi par T šūnu atlasi, antigēnu paraugu ņemšanu. , aktivizēšana un adaptīvo imūnreakciju indukcija. Sasaistot ģenētiku ar PD risku, GWAS ir izraisījuši viena nukleotīda polimorfismus (SNP) HLA-DR, kas ir saistīti ar novēlotu idiopātisku PD, kas norāda uz imūnsistēmas lomu PD jutībā [75]. SNP HLA-DR ir saistīti ar citiem autoimūniem traucējumiem, piemēram, reimatoīdo artrītu, multiplo sklerozi un iekaisīgu zarnu slimību (IBD).

Kopš sākotnējās GWAS šie rezultāti ir atkārtoti, iesaistot vairākas MHCII alēles, tostarp HLA-DRB5*01 un HLADRB1*15:01 [188]. Šie SNP atrodas nekodējošā HLA reģionā [75, 188], kas liecina, ka tie, iespējams, ietekmē MHCII ekspresiju, kas ir apstiprināts kā augstāka PBMC, kas izolēti no SNP nesējiem PD pacientiem [94].

Adaptīvā imūnsistēma var atpazīt un uzbrukt sarežģītākiem un specifiskākiem patogēniem, piemēram, baktērijām, vīrusiem un sēnītēm. Tas galvenokārt sastāv no T šūnām un B šūnām, kas var atpazīt konkrētu patogēnu un atbrīvot antivielas vai ražot atmiņas šūnas, lai ātrāk un efektīvāk nogalinātu to pašu patogēnu nākamajā reizē, kad tas saskaras ar to. No šī viedokļa adaptīvā imūnsistēma un imūnsistēma ir divas svarīgas cilvēka imūnsistēmas sastāvdaļas, un tās ir cieši saistītas un ietekmē viena otru. Tāpēc ikdienā mums jāpievērš uzmanība savas imunitātes uzlabošanai. Mēs atklājām, ka Cistanche var uzlabot imunitāti. Cistanche ir bagāta ar dažādām antioksidantu vielām, piemēram, C vitamīnu, C vitamīnu, karotinoīdiem uc Šīs sastāvdaļas var noņemt brīvos radikāļus un mazināt oksidatīvo stresu, uzlabojot imūnsistēmas pretestību.

Noklikšķiniet uz cistanche ieguvumiem veselībai

CNS MHCII olbaltumvielas tiek ekspresētas uz antigēnu prezentējošām šūnām (APC), piemēram, CNS rezidējošās mikroglijas un ar robežām saistītos makrofāgos, kā arī perifēri infiltrējošos monocītos un no monocītiem atvasinātos makrofāgos. Pēcnāves PD smadzenēs HLA-DR plus šūnas tiek konstatētas blakus neironiem ar -syn patoloģiju [35] SN [123], kā arī CD4 plus un CD8 plus T šūnām, kas ieskauj neiromelanīna plus neironus [16].

Turklāt HLA-DR ekspresija CNS korelē ar slimības smagumu [89], kas liecina, ka antigēna prezentācija un adaptīvie imūnmehānismi ir izšķiroši neirodeģenerācijai. Ir ziņots par PD, reaktīvo MHCII un mikrogliju [9, 77, 150], kā arī infiltrējošiem monocītiem/makrofāgiem [78, 79] un T šūnām, kas balstīti uz in-syn vīrusu vektoriem [78, 148, 150]. , 186]. MHCII [77], MHCII transkripcijas koaktivatora CIITA [186] un CD4 (Harms et al., nepublicēts) ģenētiskais deficīts ir neiroprotektīvs, kas norāda uz CNS antigēna prezentācijas kritisko lomu CD4 T šūnām neirodeģenerācijā.

Lai gan pētījumi pēcnāves audos nav saistīti ar ģenētiskiem pētījumiem, ir parādījuši arī MHCI ekspresiju uz neironiem PD pacientu SN un locus coeruleus un atrodas tuvu CD8 plus T šūnām [25]. Interesanti, ka šie neironi reaģē uz IFN un pārregulē funkcionālo MHCI uz šūnu virsmas, aktīvi prezentē antigēnus CD8 T šūnām, iesaistot jaunu selektīvi neironu ievainojamības mehānismu PD [25].
Kā minēts, pēcnāves PD smadzenēs CD4 plus un CD8 plus T šūnas ir konstatētas SN [16, 162] netālu no asinsvadiem un apkārtējiem neiromelanīna plus neironiem [16], kas liecina par T šūnu lomu PD patoģenēzē. Mijiedarbība starp MHCII plus -APC, iespējams, ir svarīga un ir atbildīga par paaugstinātu T šūnu citokīnu, īpaši IFN- un TNF, ekspresiju smadzenēs, asinīs un CSF, kas novērota PD [13, 187].

Atbalstot T šūnas, kas izraisa iekaisumu PD, daudzi pētījumi gadu gaitā ir ziņojuši par izmaiņām T šūnu apakšgrupās, ievērojamāko naivu, CD4 T palīgšūnu (Th), citotoksisko T šūnu (CD8) un T regulējošo (Treg) samazināšanos. šūnas, savukārt citi nav ziņojuši par izmaiņām vai kopējā skaita palielināšanos (apskatīts [59]). Šis Th samazinājums PD nesen tika saistīts ar Th2, Th17 un regulējošo T-šūnu populāciju samazināšanos; turklāt CD4-Th šūnas no PD pacientiem uzrāda Th1-neobjektīvu imūnreakciju ar palielinātu IFN un TNF ražošanu [108]. Tomēr citā nesenajā Sommer et al. uzrādīja Th17 šūnu skaita palielināšanos PD, salīdzinot ar kontroles un novērošanas pētījumiem, izmantojot šīs Th17 šūnas, kas ekspresē IL-17A no PD pacientiem, bija tieša toksiska ietekme uz iPSC atvasinātajiem neironiem, kas ekspresē IL-17R, kas liecina par Th17. šūnas var būt dopamīnerģisko neironu izdzīvošanas regulatori eksperimentālā PD modelī [162]. Kopumā šie atklājumi liecina par Th šūnu nelīdzsvarotību pret iekaisumu veicinošiem fenotipiem, kas varētu veicināt neirodeģenerāciju.

Pašreizējie pētījumi liecina, ka PD iekaisumu izraisa ne vienmēr konkrētu T šūnu apakškopu skaits, bet gan efektora (Tef) reakcija. Pētījumos ar cilvēkiem ir konstatētas nevis izmaiņas Treg skaitļos, bet gan Trega spējas nomākt Tef šūnu aktivitāti [153] in vitro, kas liecina par samazinātu spēju regulēt iekaisuma reakcijas PD. Turklāt mēs esam parādījuši, ka in vivo T šūnas atšķirīgi reaģē uz monomēru un modificētu sin (fibrilāru vai nitrētu) perifērām injekcijām, un šīs uz konformeriem reaģējošās T šūnas darbojas, lai modulētu mikrogliju smadzenēs [130].

Turklāt mēs arī ziņojām, ka -syn AAV2/5 peles PD modelī Treg šūnas šķiet būtiskas slimības fenotipu modificēšanai, jo vakcinācija modificēja Treg populācijas perifērijā [33], palielināja Treg šūnu skaitu smadzenēs un samazināja - sin patoloģija [148], norādot uz T šūnu modulāciju kā potenciālu aizsardzības stratēģiju.

Lai atbalstītu T šūnas, kas izraisa iekaisumu, galvenais Sulzera un kolēģu pētījums parādīja, ka PBMC, kas iegūti no PD pacientiem, reaģēja uz -syn peptīdu fragmentiem [166], kas apstiprina -syn antigenitāti, un kopš tā laika konstatējums ir atkārtots [115]. Viņu pieeja parādīja, ka no -syn atvasinātos epitopus, jo īpaši epitopus pSer129 reģionā (saistītus ar Lewy ķermeņiem), galvenokārt atpazīst CD4 plus T šūnas un arī CD8 plus, lai gan retāk [166].

Interesanti, ka tika pierādīts, ka viens konkrēts T šūnu aktivizējošs peptīda fragments ar augstu afinitāti saistās ar HLA alēlēm DRB5*01 un DRB1*15:01, vēl vairāk nostiprinot sin-vadītā antigēna prezentācijas un sekojošās adaptīvās imūnās aktivācijas lomu [166]. Pēcpārbaudes pētījumā autori parādīja, ka -syn reaktivitāte T-šūnās notiek pirms slimības diagnosticēšanas un ir īpaši augsta slimības sākumā un samazinās vēlāk, vēlreiz uzsverot slimības stadijas nozīmi imūnās atbildes reakcijā. 113]. Interesanti, ka -syn reaktīvās T-šūnas atbrīvoja IFN- un IL-4, kas saistītas ar attiecīgi Th1 un Th2 reakcijām. Tomēr viņi izlaida arī IL-10, pretiekaisuma citokīnu, lai gan tas neizpauž Treg šūnu marķierus [113], kas atbalsta iespējamo pretiekaisuma spēju izsīkumu, slimībai progresējot. Turpmākie pētījumi ir būtiski, lai noteiktu T šūnu atbildes reakcijas dinamisko progresēšanu un to, vai imūnterapijas T šūnu mērķēšanas stratēģijas modificē slimību PD.

Humorālās reakcijas: B šūnas un autoantivielas

Lai gan B šūnas veicina CNS slimības ar to darbību perifērijā, līdz šim pētījumi par B šūnu lomu PD ir ierobežoti [146]. Stabila stāvokļa apstākļos B šūnu skaits CNS parenhīmā ir neliels (~0,1 šūna/cm2) un perivaskulārajā telpā [5], un šīs B šūnu apakškopas skaits var palielināties un/vai efektora funkcija [105, 119]. Šī B šūnu klātbūtne ar CNS saistītajās telpās norāda uz B šūnu lomu imūnsistēmas uzraudzībā un antigēnu specifiskajā atmiņā, kā arī ietekmē slimības mehānismus, kurus, iespējams, ietekmē vecums un neirodeģeneratīvas slimības [146].

PD gadījumā B šūnas nav konstatētas pēcnāves smadzenēs, tomēr IgG nogulsnes ir konstatētas dopamīnerģiskos neironos SN un Lewy ķermeņos CNS [131]. Atbalstot ar vecumu saistītus fenotipus PD, ir pierādīts, ka autoantivielas samazinās PD, norādot uz B šūnu aizsargājošo lomu, nodrošinot patoloģiskā -syn ekstracelulāro klīrensu [10, 19]. Citos pētījumos ir konstatēts paaugstināts -syn antivielu līmenis iedzimtajās PD formās [134] vai sporādiskā PD asinīs [159] un CSF [3, 86]. Šie pretrunīgie rezultāti nesen tika pārskatīti metaanalīzē, kurā autori secina, ka atšķirības var būt saistītas ar atšķirībām grupās, kontrolēs un tehniskajās pieejās [158]. Lai gan vēl nav skaidrs, vai šīs pacientu radītās anti- -syn antivielas ir neiroprotektīvas vai nē, jo in vitro testi liecina, ka antivielas palīdz -syn klīrensam [8], un to apstiprina arī in vivo pētījumi [47]. ], kas noveda pie pašlaik notiekošajiem klīniskajiem pētījumiem, izmantojot pasīvo un aktīvo imunizāciju.

Šķīstošie imūno biomarķieri - slimības iznākuma prognozētāji?

Perifēro biofluīdu pieejamības dēļ ir ierosināts, ka ar imūnsistēmu saistīti biomarķieri varētu ļaut agrīni diagnosticēt slimību un personalizēt slimības progresēšanas novērtējumu. Vairākas laboratorijas ir ziņojušas par izmaiņām citokīnu un ķemokīnu modeļos PD pacientu biofluīdos (2. tabula). Divas nesen veiktas metaanalīzes ziņoja par vairāku pro- un pretiekaisuma citokīnu un citu ar imūnsistēmu saistītu molekulu pieaugumu gan CSF, gan PD pacientu serumā, kas liecina par sarežģītu imūnsistēmas notikumu regulēšanu, kas notiek paralēli smadzenēs un perifērijā [102, 141].

notiek paralēli smadzenēs un perifērijā [102, 141]. Apstiprinot PD iekaisumu un tā kaitīgo lomu, C-reaktīvā proteīna (CRP), akūtās fāzes proteīna, palielināšanās var paredzēt kognitīvās funkcijas samazināšanos [125] un PD prognozi [154] un korelē ar smagiem motoriskiem simptomiem PD pacientiem. 151]. Turklāt "iekaisuma profils", kas konstatēts nesen diagnosticētu PD pacientu serumā (2. tabula), bija saistīts ar zemākiem motora rādītājiem un ātrāku motora samazināšanos [187]. Attiecīgi anti-TNF lietošana ir saistīta ar mazāku PD sastopamību [138], kā arī ir parādījusi neiroprotektīvu efektu PD modeļos [122]. Cits pētījums ar pacientiem ar agrīnu PD uzrādīja paaugstinātu IL-1, IL-2 un IL-6 līmeni asinīs (salīdzinājumā ar kontroles grupām) [101]. IL-2 ir paaugstināts arī PD pacientu smadzenēs [145], kas ir īpaši svarīgi, jo tam ir būtiska loma T-šūnu izdzīvošanā un aktivācijā.

IL-1 līmeņa paaugstināšanās pacientiem ar PD apstiprina iekaisuma iesaistīšanos, par ko liecina arī NLRP3 palielināšanās PD pacientu asinīs [29] un smadzenēs [112]. Paaugstināts NLRP3 proteīna, kaspāzes-1 un IL-1 līmenis tika novērots PBMC no PD pacientiem, kur atkal palielinājās IL-1 līmenis plazmā un korelēja ar motora smagumu. -syn līmenis serumā arī bija ievērojami augstāks PD pacientiem un korelēja gan ar motora smaguma rādītājiem, gan ar IL-1 ekspresiju [49]. Turpretim nesenā pētījumā tika ziņots par zemāku sin un kaspāzes-1 līmeni PD serumā salīdzinājumā ar kontroles grupām [185]. Neskatoties uz pretrunīgajiem rezultātiem, abi pētījumi parādīja korelāciju starp -syn un kaspāzi-1, kas apstiprina -syn saistību iekaisuma kaskādē, kas prasa turpmāku izpēti.

Atbalstot kaitīgo lomu imūno šūnu piesaistē, vairāki pētījumi liecina, ka kemokīni ir īpaši svarīgi PD progresēšanai un agresīvākām PD formām. Attiecīgi garengriezuma pētījumā CCL3 (MIP1 ) un CCL2 bija seruma biomarķieri, kas visvairāk veicināja motora smaguma prognozēšanas modeļus [2]. Patiešām, PD pacientu CSF ir novērots aktivēto T šūnu un neklasisko monocītu skaita pieaugums, kā arī paaugstināts pro-iekaisuma citokīnu un CCL2 līmenis [157].

Turklāt ķīmokīni IL-8, CCL2 un CCL4 ir īpaši svarīgi agresīviem PD apakštipiem, piemēram, PD-LRRK2 pacientiem ar difūzu/ļaundabīgu PD [17] un GBA-PD, kur IL-8 bija saistīta ar augstāku kognitīvo deficītu [27]. Šķiet, ka monocītu aktivācija ir īpaši svarīga PD kognitīvajā komponentā. Attiecīgi PD pacientiem ar lielāku kognitīvo simptomu attīstības risku novēroja būtiskākas izmaiņas monocītu populācijā [185]. Turklāt mēs esam parādījuši, ka šķīstošais CD163, ko aktivācijas laikā ražo tikai monocīti/makrofāgi, palielinās PD CSF un korelē tieši ar -syn un netieši ar kognitīvajiem rādītājiem [127]. Tādējādi augstāka monocītu aktivācija bija saistīta ar sliktāku izziņu. Turklāt PD ar demenci imūnās aktivācijas līmeņi, kas novērtēti ar PK11195 PET, būtiski korelēja ar samazinātiem kognitīvajiem rādītājiem [46]. Tāpēc imūnkomponents šķiet vieglāk izpaužas gadījumos, kad PD progresēšanas gaita ir agresīva un saistīta ar sliktākiem kognitīviem traucējumiem.

Vagusa nerva, zarnu un perifēro iekaisums

Braak hipotēze liecina, ka -sin-patoloģija un PD var sākties kuņģa-zarnu trakta perifērijā un caur klejotājnervu un muguras motorisko kodolu (DMN) virzīties uz smadzenēm; līdz ar to patoloģija tiek novērota perifērajā nervu sistēmā (PNS) un CNS. Patiešām, perifēra denervācija, kas saistīta ar klejotājnervu, ir parādīta PD (apskatīts [15]). Tam būs tieša ietekme uz imūnsistēmu, īpaši caur tā saukto iekaisuma refleksu: divvirzienu pretiekaisuma smadzeņu un perifēro komunikāciju, kas balstās uz DMV un acetilholīna signālu. Tas ietver liesu, zarnas, T-šūnas, makrofāgus un vairākus neironu kodolus (apskatīts [30]). Borghammer et al. nesen ierosināja jaunu hipotēzi par diviem PD apakštipiem, pamatojoties uz to, vai pacientiem bija pirmās neirodeģenerācijas pazīmes: PNS, ķermenis vispirms-PD vai CNS: brain-first-PD [85].

Attiecīgi modeļos, kuru pamatā ir grauzēji, -syn patoloģija var izplatīties divvirzienu starp zarnām un smadzenēm [174, 175]. Kamēr ierosinātais ķermenis vispirms parāda UBD pazīmes, ātru progresēšanu un vairāk kognitīvo traucējumu, smadzenes vispirms ir UBD negatīvas un uzrāda vieglāku slimības progresēšanu. Ņemot vērā Borgammera teoriju, pirmā mieloīdā šūna, kas saskaras ar agregētu sintēzi, būtu perifērie monocīti un makrofāgi ķermeņa pirmā tipa PD, salīdzinot ar mikrogliju smadzeņu pirmā tipa PD apakštipā. Turklāt imūnās kontroles zudums, ko ievieš DMN, notiks ķermeņa pirmās PD agrīnā stadijā, kas varētu veicināt šī apakštipa ātrāku un smagāku progresēšanu. Attiecīgi UBD pacientiem (iespējamais ķermenis-first-PD) ir vērojama pretiekaisuma citokīna IL-10 samazināšanās, nevis pro-iekaisuma profils, kas varētu būt saistīts ar DMN pieķeršanos [100].

Kā tiešas sekas PNS deģenerācijas konstatējumiem PD, ir bijuši interesanti pētījumi par zarnu-smadzeņu asi un mikrobiotas ietekmi uz neirodeģenerāciju. Interesanti, ka rAAV- -syn grauzēju modelī pārmērīga -syn ekspresija SN izraisīja zarnu nervu sistēmas izmaiņas un izmainīja mikrobiotu [129], savukārt transgēnā -syn PD modelī mikrobiota ietekmēja neirodeģenerācijas procesu [129]. 147]. Patiešām, izmaiņas mikrobiotā ir saistītas ar PD [167], kā arī ar UBR, kas liecina, ka tas varētu būt ļoti agrīns faktors [81]. Mikrobiotas ietekme uz imūnsistēmas veidošanu ir zināma jau sen, taču šī ir jauna aizraujoša koncepcija PD jomā (apskatīts [88]). Kuņģa-zarnu trakta nozīme ir pētīta arī epidemioloģiskos pētījumos, kas liecina, ka PD risks un sastopamība ir mazāka tiem cilvēkiem, kuriem agrāk dzīvē tika veikta vagotomija vai apendektomija [168, 169]. Šajā kontekstā iekaisuma notikumi gremošanas caurulē (tāpat kā papildinājumā) šķiet ļoti nozīmīgi, jo īpaši sakarā ar papildinājuma mienteriskā pinuma -syn bagātināšanu un makrofāgu klātbūtni ar apņemto -syn apgabalā [66 ]. To apstiprina arī PD saistība ar IBD [18]. Iekaisuma un disbiozes rezultātā zarnu siena ir cauri, kas var izraisīt imūnsistēmas aktivāciju, kas veicina neirodeģenerāciju (1. attēls).

Nesenā pētījumā konstatēts paaugstināts endotoksīna līmenis PD pacientu asinīs, īpaši tiem, kuriem ir lielāks demences risks, kas liecina par baktēriju infekcijas aktīvu lomu slimības iznākumā [185]. Tas saskan ar hroniskas (perifēras) LPS un -syn sinerģisko neirotoksisko iedarbību, ko uzrādījusi Honga laboratorija [56, 193]. Interesanti, ka pētījums ar WT pelēm parādīja, ka intraperitoneāla LPS injekcija pirms -syn perifērās intravenozas ievadīšanas izraisīja -syn internalizāciju ar iekaisuma monocītiem, kas savukārt var iefiltrēties smadzenēs, kas liecina, ka perifēri aktivētie monocīti var darboties kā Trojas zirgs PD. , veicinot perifērās (modificētās) -sin iekļūšanu CNS [137]. Kopumā tas ir veicinājis dubulto PD hipotēzi un vēl vairāk apstiprina PD sarežģīto un daudzsistēmu raksturu (sk. [92]).

Citi faktori, kas saistīti ar -sinukleīnu un imūnreakciju Parkinsona slimības gadījumā

Šķiet, ka lizosomu disfunkcija ir -syn patoloģijas centrā, kas ir īpaši nozīmīgs process glia gadījumā (skatīt pārskatu [52]); šajā sakarā mēs drīzumā apspriedīsim divus proteīnus, kas ģenētiski saistīti ar PD: LRRK2 un glikocerebrozidāzi (Gcase). LRRK2 tiek ekspresēts imūnās šūnās, bet ievērojami augstāks monocītos un mikroglijās nekā T šūnās [58], kas liecina, ka LRRK2 ir galvenais iedzimtās imunitātes spēlētājs. Genomikas pētījumi ietver LRRK2 mutācijas ne tikai PD, bet arī citos iekaisuma traucējumos, īpaši IBD, vēl vairāk atbalstot LRRK2 funkcionālo lomu imūnās šūnās [179]. Šūnā LRRK2 ir iesaistīts fagocitozē, izmantojot autofagijas / lizosomu degradācijas ceļu [155], un LRKK2 mutācija izraisa patoloģisku šaperona mediētu autofagiju un -syn uzkrāšanos [82]. Rab proteīni ir identificēti kā LRRK2 kināzes aktivitātes substrāti [114, 143], kas norāda uz LRRK2 lomu membrānu tirdzniecībā un imūno šūnu funkciju, piemēram, fagocitozes, eksocitozes un antigēna prezentācijas, regulēšanā. LRRK2 ir iesaistīts arī šūnu virsmas marķieru modulācijā monocītos un mikroglijos [172] un citokīnu ražošanas regulēšanā [124], un patogēnās mutācijas ir saistītas ar pastiprinātu neiroiekaisumu un neirodeģenerāciju sistēmiska iekaisuma gadījumā [106].

Kā minēts, imūnās šūnas reaģēs uz -syn, veicinot iekaisumu un proteīnu klīrensu/noārdīšanos. Šos divus procesus var izraisīt LRRK2, pateicoties kopējiem receptoru ceļiem (gan uz -syn, gan LRRK2), vai ar LRRK2-mediētu virzienu uz autofagijas degradāciju [37]. Šķiet, ka LRRK2 patogēnās mutācijas apdraud mikrogliju spēju internalizēt un degradēt -syn [99]. Turklāt LRRK2 ekspresija un fosforilēšanās palielinās mikroglijās un monocītos, stimulējot TLR2 vai TLR4 [124, 155], abi -syn mijiedarbības dalībnieki. Lai gan LRRK2 reakcija bija nedaudz atšķirīga monocītu un mikroglia šūnu līnijās, abās bija autofagiskais deficīts pēc LRRK2 notriekšanas [155], vēl vairāk iesaistot LRRK2 lizosomu degradācijas regulēšanā mieloīdās šūnās. Pētījumā ar cilvēkiem gan asimptomātiskiem, gan PD pacientiem, kuriem ir LRRK2 G2019S mutācija, tika konstatēts paaugstināts perifēro iekaisuma citokīnu līmenis [43], kas liecina par LRRK2 mutāciju patoloģisku ieguldījumu perifērās imūnreakcijās. Kopumā tas liecina, ka šo un citu LRRK2-saistīto signalizācijas ceļu disregulācija var būt saistīta ar -syn uzkrāšanos un no tā izrietošo neiro iekaisumu. Lai iegūtu atbilstošu papildu informāciju par LRRK2 lomu imūnsistēmas modulācijā, mēs lasītājam atsaucamies uz [22, 179].

Mutācijas GBA1 gēnā, kas kodē lizosomālo enzīmu Gcase, ir atbildīgas par autosomālu lipīdu uzkrāšanās traucējumu, Gošē slimības (GD), izraisīšanu, kam raksturīga glikocerebrozīdu nogulsnēšanās monocītos-makrofāgos. GBA1 mutācijas ir vissvarīgākie PD ģenētiskie riska faktori [161]. Smadzeņu audu pēcnāves analīze pacientiem ar GBA-PD parādīja paaugstinātu -syn līmeni SN un nozīmīgu korelāciju starp Gcase proteīna līmeņa samazināšanos un p129/kopējā -syn palielināšanos [69]. Patiešām, ir ziņots par bioķīmisku savienojumu starp GBA un -syn, ar GBA mutācijām, kas izraisa -syn uzkrāšanos cilvēka šūnās [36] un -sinukleīna patoloģiju peļu modeļos, kas saistīta ar autofagijas mazspēju [152]. Turklāt -syn patoloģija pati par sevi var izraisīt lizosomu disfunkciju [121]. Tādējādi GBA mutāciju aditīvā ietekme uz lizosomu mazspēju un lipīdu uzkrāšanos varētu izskaidrot augstāko novēroto PD risku. Jāatzīmē, ka GBA nesēji bez izteiktas PD uzrāda imūno aktivāciju ar PK1195 PET SN [126], atbalstot agrīnu lomu imūnsistēmā.

Interesanti, ka LRRK2 un GCase, šķiet, saplūst, jo LRRK2 mutācija izraisīja GCāzes samazināšanos pacienta šūnās, un LRRK2 kināzes aktivitātes inhibīcija palielināja GCāzes aktivitāti neironos ar LRRK2 vai GBA1 mutācijām.[191] Attiecīgi GCase aktivizēšana var glābt neironu veselību ģenētiskā GBA un LRRK2 PD iPSC modeļos [20]. Gcase bija arī aizsargājošs perifērās sinukleinopātijas modelī, kas balstīts uz -syn PFF injekcijām zarnās, apstiprinot lizosomu funkcijas integritātes nozīmi PD perifērajā patoloģijā [28]. Attiecīgi tika konstatēts, ka Gcase aktivitāte samazinās idiopātisku PD pacientu monocītos [6], kas vēl vairāk atbalstīja lizosomu disfunkciju perifērajās mieloīdās šūnās. No monocītiem iegūtiem makrofāgiem no pacientiem ar 1. tipa GD uzrādīja, ka iekaisuma aktivācija ir traucētas lizosomu autofagijas rezultāts [1]. Šajās šūnās p62 palielināšanās izraisīja p65-NFκB ceļa aktivizāciju, kas pats par sevi veicināja iekaisuma citokīnu ekspresiju un palielināja IL-1 sekrēciju [1], nodrošinot saikni starp iekaisumu, lizosomu uzglabāšana un autofagijas traucējumi, trīs galvenie procesi ar iespējamu būtisku ietekmi uz -syn klīrensu un PD patoģenēzi. Ir nepieciešams vairāk darba, lai noskaidrotu šādu mutāciju nozīmi imūnās šūnās -syn neirodeģeneratīvajā procesā. Papildu lasīšanai skatiet: [126, 163].

Secinājumi

Arvien vairāk kļūst skaidrs, ka imūnsistēma ir būtiska slimības patoģenēzes sastāvdaļa PD, jo ir pārliecinoši pierādījumi par iedzimtiem un adaptīviem imūnmehānismiem gan cilvēku slimībās, gan dzīvnieku modeļos, kas balstīti uz sintēzi. Attīstoties pētījumiem un attīstoties noteikšanas metodoloģijām, ir skaidrs, ka šīs imūnkomponenta izmaiņas PD notiek agri un dinamiski mainās līdz ar slimības progresēšanu. Lai gan iepriekš tika uzskatīts, ka tas ir saistīts ar CNS specifiskiem imūnmehānismiem, pētījumi tagad ir parādījuši, ka gan smadzenes, gan perifērās imūnās šūnas ir iesaistītas šajā iekaisuma notikumā, sniedzot pārliecinošus pierādījumus par iedzimtu un adaptīvu imūnsistēmas šķērsrunu CNS un perifērijā.

Slimības patoģenēzes pamatā -syn ir izrādījies galvenais spēlētājs, jo tas ne tikai veicina raksturīgo patoloģiju, kas novērota PD pēcnāves audos, bet arī ir galvenais cilvēka PD iekaisuma un neirodeģenerācijas aktivizēšanā un virzīšanā. Šie centrālie -syn vadītās iedzimtās un adaptīvās imūnās aktivācijas ceļi nesen tika izdalīti uz -syn balstītos dzīvnieku modeļos, kas ir bijuši noderīgi cilvēku slimību modelēšanā. Šo dzīvnieku modeļu izmantošana paralēli ar cilvēkiem balstītiem pētījumiem ļāva mums noteikt jaunus ceļus, kas potenciāli var izraisīt neirodeģenerāciju PNS un CNS, kas ietver ne tikai imūnsistēmu, bet arī ietver zarnu mikrobiomu, ģenētisko noslieci un vides imūnsistēmas problēmas. Mēs uzskatām, ka pacientu iekaisuma profila garengriezuma izmaiņu analīze kombinācijā ar perifēro imūno profilēšanu, zarnu mikrobiomu testēšanu, -syn asins un CSF analīzi un PET attēlveidošanu var sniegt unikālu iespēju atklāt vai atklāt unikālu imūnsistēmu. biomarķieri, lai prognozētu slimības iznākumu un progresēšanu. Agrīna atklāšana un skaidra izpratne par progresējošu imūnsistēmas iesaistīšanos PD var radīt jaunas terapijas, kas vērstas ne tikai uz CNS specifiskiem komponentiem, bet arī uz perifēriju, piedāvājot neiroprotezēšanu un apturot slimības progresēšanu.

Pateicības

Mēs esam pateicīgi prof. Dr. Malú Tansey par viņas mentoringu, kā arī atalgojošajām un ieskatu saturošajām zinātniskajām diskusijām saistībā ar šī pārskata fokusu.

Finansējums

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta. Finansējuma atbalstu šajā rakstā aplūkotajam pētījumam sniedza Michael J. Fox Foundation, Dānijas Parkinsona fonds un Orhūsas Universitātes Forskningsfond AU IDEAS centrs NEURODIN. SAF finansē Ph.D. stipendija no Ph.D. Orhūsas Universitātes Veselības fakultātes skola.

Atvērt piekļuvi

Šis raksts ir licencēts saskaņā ar Creative Commons Attribution 4.0 Starptautiskā licence, kas ļauj izmantot, koplietot, pielāgot, izplatīt un reproducēt jebkurā datu nesējā vai formātā, ja vien jūs piešķirat oriģinālajam(-iem) autoram(-iem). ) un avotu, norādiet saiti uz Creative Commons licenci un norādiet, vai ir veiktas izmaiņas. Attēli vai citi trešās puses materiāli šajā rakstā ir iekļauti raksta Creative Commons licencē, ja vien materiāla kredītlīnijā nav norādīts citādi. Ja materiāls nav iekļauts raksta Creative Commons licencē un jūsu paredzētā izmantošana nav atļauta ar likumu vai pārsniedz atļauto izmantošanu, jums būs jāsaņem atļauja tieši no autortiesību īpašnieka.

Atsauces

1. Afaki E, Moaven N, Borger DK, Lopez G, Westbroek W, Chae JJ et al (2016) Lizosomu uzglabāšana un traucēta autofagija izraisa iekaisuma aktivāciju Gošē makrofāgos. Aging Cell 15:77–88. https://doi.org/10.1111/acel.12409

2. Ahmadi Rastegar D, Ho N, Halliday GM, Dzamko N (2019) Parkinsona progresēšanas prognoze, izmantojot mašīnmācīšanos un seruma citokīnus. NPJ Parkinsons dis 5:14. https://doi. org/10.1038/s41531-019-0086-4

3. Akhtar RS, Licata JP, Luk KC, Shaw LM, Trojanowski JQ, Lee VM (2018) Measurements of auto-antibodies to alfa-synuclein in the serum and cerebral spinal liquid of patients with Parkinson's disease. J Neurochem 145:489–503. https://doi. org/10.1111/jnc.14330

4. Al-Qassabi A, Tsao TS, Racolta A, Kremer T, Canamero M, Belousov A, et al (2020) Immunhistochemical detection of Synuclein patology in skin in idiopātisks ātras acu kustības miega uzvedības traucējums un parkinsonisms. Mov traucējumi. https://doi. org/10.1002/mds.28399

5. Anthony IC, Crawford DH, Bell JE (2003) B limfocīti normālās smadzenēs: kontrastē ar HIV saistītiem limfoīdiem infiltrātiem un limfomām. Brain 126:1058–1067. https://doi.org/10.1093/ brain/awg118

6. Atashrazm F, Hammond D, Perera G, Dobson-Stone C, Mueller N, Pickford R et al (2018) Samazināta glikocerebrozidāzes aktivitāte monocītos pacientiem ar Parkinsona slimību. Sci Rep 8:15446. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33921-x

7. Aufray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, Join-Lambert O, Kayal S, et al (2007) Asinsvadu un audu monitorings, ko veic monocītu populācija ar patrulēšanas uzvedību. Sci (Ņujorka, NY) 317:666–670. https://doi.org/10.1126/science.1142883

8. Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E, Ho DH, Park EB, Yang NY et al (2012) Antivielu atbalstīta ekstracelulārā alfa-sinukleīna klīrenss novērš šūnu agregātu pārnešanu no vienas šūnas uz otru. J Neurosci 32:13454–13469. https://doi.org/10.1523/JNEUR OSCI.{11}}.2012

9. Barkholt P, Sanchez-Guajardo V, Kirik D, Romero-Ramos M (2012) Ilgtermiņa polarizācija microglia pēc alfa-sinukleīna pārmērīgas ekspresijas primātos, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Neirozinātne. https://doi. org/10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

10. Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W et al (2013) Dabiski sastopamo alfa-sinukleīna autoantivielu līmenis ir zemāks pacientiem ar Parkinsona slimību. Neiroloģija 80:169–175. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013 e31827b90d1

11. Biber K, Neumann H, Inoue K, Boddeke HW (2007) Neironu "Ieslēgts" un "Izslēgts" signāli kontrolē mikrogliju. Trends Neurosci 30:596–602. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.08.007

12. Bliederhaeuser C, Grozdanov V, Speidel A, Zondler L, Ruf WP, Bayer H, et al (2016) Age-dependent defects of alfa-synuclein oligomer uptake in microglia and monocytes. Acta Neuropathol 131:379–391. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1504-2

13. Blum-Degen D, Muller T, Kuhn W, Gerlach M, Przuntek H, Riederer P (1995) Interleikīna-1 beta un interleikīna-6 līmenis ir paaugstināts Alcheimera un de novo Parkinsona slimības cerebrospinālajā šķidrumā slimību pacienti. Neurosci Lett 202:17–20

14. Bohnen NI, Hu MTM (2019) Miega traucējumi kā potenciāls Parkinsona slimības riska un progresēšanas faktors. J Parkinsons Dis 9:603–614. https://doi.org/10.3233/jpd-191627

15. Borghammer P, Van Den Berge N (2019) Brain-first versus gutfrst Parkinson's slimība: hipotēze. J Parkinsons Dis 9:S281–S295. https://doi.org/10.3233/JPD-191721

16. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V et al (2009) CD4 plus limfocītu infiltrācija smadzenēs veicina neirodeģenerāciju Parkinsona slimības peles modelī. J Clin Invest 119:182–192. https://doi. org/10.1172/JCI36470 (36470[pii])

17. Brockmann K, Schulte C, Schneiderhan-Marra N, Apel A, PontSunyer C, Vilas D et al (2017) Iekaisuma profils diskriminē klīniskos apakštipus LRRK2-saistītās Parkinsona slimības gadījumā. Eur J Neirol 24:427-e426. https://doi.org/10.1111/ene.13223

18. Brudek T (2019) Iekaisīgas zarnu slimības un Parkinsona slimība. J Parkinsons Dis 9:S331–S344. https://doi.org/10.3233/ JPD-191729

19. Brudek T, Winge K, Folke J, Christensen S, Fog K, Pakkenberg B et al (2017) Autoimmune antibody samazināšanās Parkinsona slimībā un vairāku sistēmu atrofija; solis pretī imūnterapijas stratēģijām. Mol Neurodegener 12:44. https://doi. org/10.1186/s13024-017-0187-7

20. Burbulla LF, Jeon S, Zheng J, Song P, Silverman RB, Krainc D (2019) Savvaļas tipa glikocerebrozidāzes modulators uzlabo patogēnos fenotipus Parkinsona slimības dopamīnerģiskajos neironu modeļos. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitr guessd.aau6870

21. Bussi C, Peralta Ramos JM, Arroyo DS, Gallea JI, Ronchi P, Kolovou A u.c. (2018) Alfa-sinukleīna fibrils pieņem darbā TBK1 un OPTN lizosomu bojājumu vietās un izraisa autofagiju mikrogliju šūnās. J Cell Sci. https://doi.org/10.1242/jcs.226241

22. Cabezudo D, Baekelandt V, Lobbestael E (2020) Vairāku trāpījumu hipotēze Parkinsona slimībā: LRRK2 un iekaisums. Front Neurosci 14:376. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376

23. Cao S, Standaert DG, Harms AS (2012) Fc receptoru gamma ķēdes apakšvienība ir nepieciešama alfa-sinukleīna izraisītai proinflammatoriskai signalizācijai mikroglijā. J Neuroinflammation 9:259.https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-259

24. Cao S, Theodore S, Standaert DG (2010) Fcgamma receptori ir nepieciešami NF-kappaB signalizācijai, mikroglia aktivācijai un dopamīnerģiskai neirodeģenerācijai Parkinsona slimības AAV-sinukleīna peles modelī. Mols Neurodegeners 5:42. https:// doi.org/10.1186/1750-1326-5-42

25. Cebrian C, Zucca FA, Mauri P, Steinbeck JA, Studer L, Scherzer CR, et al (2014) MHC-I ekspresija padara kateholamīnerģiskos neironus jutīgus pret T-šūnu izraisītu deģenerāciju. Nat Commun 5:3633.

26. Chahine LM, Beach TG, Brumm MC, Adler CH, Coffey CS, Mosovsky S, et al (2020) Alfa-sinukleīna izplatība in vivo vairākos audos un biofluīdos Parkinsona slimības gadījumā. Neiroloģija 95:e1267–e1284. https://doi.org/10.1212/WNL.{8}}

27. Chahine LM, Qiang J, Ashbridge E, Minger J, Yearout D, Horn S, et al (2013) Klīniskās un bioķīmiskās atšķirības pacientiem ar Parkinsona slimību ar un bez GBA mutācijām. JAMA Neurol 70:852–858. https://doi.org/10.1001/jamaneurol .2013.1274

28. Challis C, Hori A, Sampson TR, Yoo BB, Challis RC, Hamilton AM et al (2020) Zarnu sēklu alfa-sinukleīna fibrilis veicina zarnu disfunkciju un smadzeņu patoloģiju īpaši vecām pelēm. Nat Neurosci 23:327–336. https://doi.org/10.1038/s4159 3-020-0589-7

29. Chatterjee K, Roy A, Banerjee R, Choudhury S, Mondal B, Halder S, et al (2020) Inflammasome and alfa-sinukleīns Parkinsona slimībā: šķērsgriezuma pētījums. J Neuroimmunol 338:577089. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.577089

30. Chavan SS, Tracey KJ (2017) Būtiska neirozinātne imunoloģijā. J Immunol 198:3389–3397. https://doi.org/10.4049/ Immunol.1601613

31. Chen Z, Li G, Liu J (2020) Autonomā disfunkcija Parkinsona slimībā: ietekme uz patofizioloģiju, diagnostiku un ārstēšanu. Neurobiol Dis 134:104700. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2019.104700

32. Choi YR, Kang SJ, Kim JM, Lee SJ, Jou I, Joe EH et al (2015) FcgammaRIIB mediē agregētā alfa-sinukleīna inhibējošo ietekmi uz mikroglia fagocitozi. Neurobiol Dis 83:90–99. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.08.025

33. Christiansen JR, Olesen MN, Otzen DE, Romero-Ramos M, Sanchez-Guajardo V (2016) alfa-sinukleīna vakcinācija modulē regulējošo T šūnu aktivāciju un mikrogliju, ja nav smadzeņu patoloģijas. J Neiroiekaisums 13:74. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0532-8

34. Codolo G, Plotegher N, Pozzobon T, Brucale M, Tessari I, Bubacco L, et al (2013) Inflammasome by aggregated alfa-sinukleīns, iekaisuma reakcija synucleinopathies. PLoS ONE 8:e55375. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0055375

35. Croisier E, Moran LB, Dexter DT, Pearce RK, Graeber MB (2005) Microglial iekaisums Parkinsona substantia nigra: saistība ar alfa-sinukleīna nogulsnēšanos. J Neiroiekaisums 2:14

36. Cullen V, Sardi SP, Ng J, Xu YH, Sun Y, Tomlinson JJ et al (2011) Skābes beta-glikozidāzes mutanti, kas saistīti ar Gošē slimību, Parkinsona slimību un Lewy ķermeņa demenci maina alfa-sinukleīna apstrādi. Ann Neurol 69:940–953. https://doi. org/10.1002/ana.22400

37. Daher JP (2017) LRRK2 un alfa-sinukleīna mijiedarbība Parkinsona slimībā. Adv Neurobiol 14:209–226. https://doi. org/10.1007/978-3-319-49969-7_11

38. Daniele SG, Beraud D, Davenport C, Cheng K, Yin H, Maguire-Zeiss KA (2015) MyD88-dependent TLR1/2 signalizācijas aktivizēšana ar nepareizi salocītu alfa-sinukleīnu, proteīnu, kas saistīts ar neirodeģeneratīviem traucējumiem. Sci Signal 8:ra45. https://doi. org/10.1126/scisignal.2005965

39. Dhillon JS, Trejo-Lopez JA, Rife C, Levites Y, Sacino AN, Borchelt DR, et al (2019) Salīdzinošā analīze par alfa-sinukleīna patoloģijas in vivo indukcijas un transmisijas transgēnām pelēm ar MSA smadzeņu lizātu un rekombinantu alfa-sinukleīna fibrillas. Acta Neuropathol Commun 7:80. https://doi. org/10.1186/s40478-019-0733-3

40. Doorn KJ, Moors T, Drukarch B, van de Berg W, Lucassen PJ, van Dam AM (2014) Microglial fenotipi un toll-like receptors 2 in the substantia nigra un hipokampā nejaušu Lewy ķermeņa slimības gadījumu un Parkinsona slimības pacientu. Acta Neuropathol Commun 2:90. https://doi. org/10.1186/s40478-014-0090-1

41. Drouin-Ouellet J, St-Amour I, Saint-Pierre M, LamontagneProulx J, Kriz J, et al (2015) Nodevu līdzīgu receptoru ekspresija pacientu asinīs un smadzenēs un Parkinsona slimības peles modelis. Int J Neuropsychopharmacol. https://doi.org/10.1093/ ijnp/pyu103

42. Dufy MF, Collier TJ, Patterson JR, Kemp CJ, Luk KC, Tansey MG, et al (2018) Lewy ķermeņa tipa alfa-sinukleīna ieslēgumi izraisa reaktīvu mikrogliozi pirms nigrāla deģenerācijas. J Neiroiekaisums 15:129. https://doi.org/10.1186/s1297 4-018-1171-z

43. Dzamko N, Rowe DB, Halliday GM (2016) Palielināts perifērais iekaisums asimptomātiskos ar leicīnu bagātos atkārtotās kināzes 2 mutācijas nesējos. Mov Disord 31:889–897. https://doi.org/10.1002/ mds.26529

44. Earls RH, Menees KB, Chung J, Barber J, Gutekunst CA, Hazim MG, et al (2019) Iepriekš veidotu alfa-sinukleīna fibrilu intrastriatāla injekcija maina centrālo un perifēro imūno šūnu profilus netransgēnām pelēm. J Neiroiekaisums 16:250. https://doi. org/10.1186/s12974-019-1636-8

45. Earls RH, Menees KB, Chung J, Gutekunst CA, Lee HJ, Hazim MG, Rada B, Wood LB, Lee JK (2020) NK šūnas attīra alfa-sinukleīnu un NK šūnu izsīkums saasina sinukleīna patoloģiju peles modelī alfa-sinukleinopātijas gadījumā. Proc Natl Acad Sci USA 117:1762–1771. https://doi.org/10.1073/ pnas.1909110117

46. ​​Edison P, Ahmed I, Fan Z, Hinz R, Gelosa G, Ray Chaudhuri K, et al (2013) Microglia, amiloīds un glikozes metabolisms Parkinsona slimībā ar demenci un bez tās. Neuropsychopharmacology 38:938–949. https://doi.org/10.1038/npp.2012.255

47. El-Agnaf O, Overk C, Rockenstein E, Mante M, Florio J, Adame A, et al (2017) Imūnterapijas diferenciālā ietekme ar antivielām, kas vērstas uz alfa-sinukleīna oligomēriem un fibrilām sinukleinopātijas transgēnā modelī. Neurobiol Dis 104:85–96. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.05.002

48. Emmers KL, Waxman EA, Covy JP, Giasson BI (2011) E46K cilvēka alfa-sinukleīna transgēnām pelēm attīstās Lewy līdzīga un tau patoloģija, kas saistīta ar vecuma atkarīgiem, kaitīgiem motora traucējumiem. J Biol Chem 286:35104-35118. https://doi. org/10.1074/jbc.M111.247965 (M111.247965[pii])

49. Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y et al (2020) NLRP3 iekaisuma un plazmas alfa-sinukleīna līmeņa sistēmiskā aktivizēšana ir saistīta ar motora smagumu un progresēšanu Parkinsona slimības gadījumā. J Neiroiekaisums 17:11. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6

50. Fellner L, Irschick R, Schanda K, Reindl M, Klimaschewski L, Poewe W et al (2013) Toll-like receptor 4 is required for alfa-synuclein dependent activation of microglia and astroglia. Glia 61:349–360. https://doi.org/10.1002/glia.22437

51. Ferreira SA, Romero-Ramos M (2018) Microglia reakcija Parkinsona slimības laikā: alfa-sinukleīna iejaukšanās. Front Cell Neurosci 12:247. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00247

52. Filippini A, Gennarelli M, Russo I (2019) Alfa-sinukleīns un glia Parkinsona slimībā: labvēlīgs vai kaitīgs duets endolizosomālajai sistēmai? Cell Mol Neurobiol 39:161–168.https://doi.org/10.1007/s10571-019-00649-9

53. Freeman D, Cedillos R, Choyke S, Lukic Z, McGuire K, Marvin S et al (2013) Alfa-sinukleīns izraisa lizosomu plīsumu un katepsīna atkarīgas reaktīvās skābekļa sugas pēc endocitozes. PLoS ONE 8:e62143. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0062143

54. Funk N, Wieghofer P, Grimm S, Schaefer R, Buhring HJ, Gasser T et al (2013) Perifēro hematopoētisko cilmes šūnu un monocītu raksturojums Parkinsona slimībā. Mov Disord 28:392–395. https://doi.org/10.1002/mds.25300

55. Gao HM, Kotzbauer PT, Uryu K, Leight S, Trojanowski JQ, Lee VM (2008) Neiroinflammation un alfa-sinukleīna oksidācija / nitrēšana, kas saistīta ar dopamīnerģisko neirodeģenerāciju. J Neurosci 28:7687–7698. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.{8}}.2008 (28/30/7687[pii])

56. Gao HM, Zhang F, Zhou H, Kam W, Wilson B, Hong JS (2011) Neiro iekaisums un alfa-sinukleīna disfunkcija pastiprina viens otru, virzot hronisku neirodeģenerācijas progresēšanu Parkinsona slimības peles modelī. Vides veselības perspektīva 119:807–814. https://doi.org/10.1289/ehp.1003013

57. Gardai SJ, Mao W, Schule B, Babcock M, Schoebel S, Lorenzana C, et al (2013) Paaugstināts alfa-sinukleīns pasliktina iedzimto imūno šūnu darbību un nodrošina potenciālu Parkinsona slimības perifēro biomarķieri. PLoS ONE 8:e71634. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0071634

58. Gardet A, Benita Y, Li C, Sands BE, Ballester I, Stevens C et al (2010) LRRK2 ir iesaistīts IFN-gamma reakcijā un saimnieka reakcijā uz patogēniem. J Immunol. 185:5577–5585. https://doi. org/10.4049/Immunol.1000548

59. Garretti F, Agalliu D, Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Sulzer D (2019) Autoimunitāte Parkinsona slimībā: alfasinukleīna specifisko T šūnu loma. Front Immunol 10:303. https://doi. org/10.3389/fmmu.2019.00303

60. George S, Rey NL, Tyson T, Esquibel C, Meyerdirk L, Schulz E, et al (2019) Microglia ietekmē alfa-sinukleīna šūnu-šūnu pārnesi Parkinsona slimības peles modelī. Mol Neurodegener 14:34. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0335-3

61. Gerhard A, Pavese N, Hotton G, Turkheimer F, Es M, Hammers A, et al (2006) In vivo attēlveidošana mikroglia aktivācijai ar [11C] (R)-PK11195 PET idiopātiskās Parkinsona slimības gadījumā. Neurobiol Dis 21:404–412. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2005.08.002

62. Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM (2002) Neironāla alfa-sinukleinopātija ar smagiem kustību traucējumiem pelēm, kas izsaka A53T cilvēka alfa-sinukleīnu. Neirons 34:521–533

63. Gliem M, Schwaninger M, Jander S (2016) Perifēro monocītu/makrofāgu aizsardzības iezīmes insulta gadījumā. Biochim Biophys Acta 1862:329–338. https://doi.org/10.1016/j.bbadi s.2015.11.004

64. Gomez-Isla T, Irizarry MC, Mariash A, Cheung B, Soto O, Schrump S et al (2003) Motoru disfunkcija un glioze ar saglabātiem dopamīnerģiskiem marķieriem cilvēka alfa-sinukleīna A30P transgēnās pelēs. Neurobiol Aging 24:245–258

65. Gordon R, Albornoz EA, Christie DC, Langley MR, Kumar V, Mantovani S et al (2018) Inflammasome inhibīcija novērš alfa-sinukleīna patoloģiju un dopamīnerģisko neirodeģenerāciju pelēm. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitranslm ed.aah4066

66. Grey MT, Munoz DG, Grey DA, Schlossmacher MG, Woulfe JM (2014) Alfa-sinukleīns neiroloģiski neskartu subjektu apendices gļotādā. Mov Disord 29:991–998. https://doi. org/10.1002/mds.25779

67. Grozdanov V, Bliederhaeuser C, Ruf WP, Roth V, FundelClemens K et al (2014) Asins monocītu iekaisuma disregulācija Parkinsona slimības pacientiem. Acta Neuropathol 128:651–663. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1345-4

68. Grozdanov V, Bousset L, Hofmeister M, Bliederhaeuser C, Meier C, Madiona K et al (2019) Paaugstināta imūnsistēmas aktivācija ar patoloģisku alfa-sinukleīnu Parkinsona slimībā. Ann Neirol 86:593–606. https://doi.org/10.1002/ana.25557

69. Gundner AL, Duran-Pacheco G, Zimmermann S, Ruf I, Moors T, Baumann K et al (2019) Ceļa starpniecības analīze atklāj, ka GBA ietekmē Lewy ķermeņa slimības statusu, palielinot alfa-sinukleīna līmeni. Neurobiol Dis 121:205–213. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2018.09.015

70. Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q et al (2020) Mikroglijas eksosomas atvieglo alfa-sinukleīna pārnešanu Parkinsona slimībā. Smadzenes. https://doi.org/10.1093/brain/awaa0 90

71. Gustafsson G, Eriksson F, Moller C, da Fonseca TL, Outeiro TF, Lannfelt L et al (2017) Alfa-sinukleīna oligomēra selektīvo antivielu šūnu uzņemšanu uzlabo alfa-sinukleīna ekstracelulārā klātbūtne un gamma, ko mediē Fc receptoriem. Cell Mol Neurobiol 37:121-131. https://doi.org/10.1007/ s10571-016-0352-5

72. Gustot A, Gallea JI, Sarroukh R, Celej MS, Ruysschaert JM, Raussens V (2015) Amiloīda šķiedras ir Parkinsona slimības molekulārais iekaisuma izraisītājs. Biochem J 471:323–333.https://doi.org/10.1042/BJ20150617

73. Halle S, Janelidze S, Surova Y, Widner H, Zetterberg H, Hansson O (2018) Cerebrospinal šķidruma koncentrācijas iekaisuma marķieriem Parkinsona slimībā un atipiskiem parkinsonisma traucējumiem. Sci Rep 8:13276. https://doi.org/10.1038/s41598-018- 31517-z

74. Halliday GM, Stevens CH (2011) Glia: Parkinsona slimības patoloģijas ierosinātāji un progresētāji. Mov Disord 26:6–17. https://doi.org/10.1002/mds.23455

75. Hamza TH, Zabetian CP, Tenesa A, Laederach A, Montimurro J, Yearout D et al (2010) Bieža ģenētiskā variācija HLA reģionā ir saistīta ar novēlotu sporādisku Parkinsona slimību. Nat Genet 42:781–785. https://doi.org/10.1038/ng.642

76. Hansson O, Hall S, Ohrfelt A, Zetterberg H, Blennow K, Minthon L et al (2014) Cerebrospinālā šķidruma alfa-sinukleīna oligomēru līmenis ir palielināts Parkinsona slimībā ar demenci un demenci ar Lewy ķermeņiem, salīdzinot ar Alcheimera slimību. Alzheimer's Res Ther 6:25. https://doi.org/10.1186/alzrt 255

77. Harms AS, Cao S, Rowse AL, Thome AD, Li X, Mangieri LR, et al (2013) MHCII ir nepieciešams alfa-sinukleīna izraisītai mikrogliju aktivācijai, CD4 T šūnu proliferācijai un dopamīnerģiskai neirodeģenerācijai. J Neurosci 33:9592–9600. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.{10}}.2013

78. Harms AS, Delic V, Thome AD, Bryant N, Liu Z, Chandra S et al (2017) alfa-sinukleīna fibrils vervē perifērās imūnās šūnas žurku smadzenēs pirms neirodeģenerācijas. Acta Neuropathol Commun 5:85. https://doi.org/10.1186/s40478-017-0494-9

79. Harms AS, Standaert DG (2014) Monocīti un Parkinsona slimība: iebrucēji no ārpuses? Mov Disord 29:1242. https://doi.org/10.1002/mds.25993

80. Harms AS, Thome AD, Yan Z, Schonhof AM, Williams GP, Li X et al (2018) Perifēro monocītu ievadīšana ir nepieciešama alfa-sinukleīna izraisītam iekaisumam un neirodeģenerācijai Parkinsona slimības modelī. Exp Neurol 300:179–187. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.010

81. Heintz-Buschart A, Pandey U, Wicke T, Sixel-Doring F, Janzen A, Sittig-Wiegand E et al (2018) Deguna un zarnu mikrobioms Parkinsona slimībā un idiopātisks ātras acu kustības miega uzvedības traucējums. Mov Disord 33:88–98. https://doi. org/10.1002/mds.27105

82. Ho PW, Leung CT, Liu H, Pang SY, Lam CS, Xian J, et al (2020) No vecuma atkarīga oligomēra SNCA/alfa-sinukleīna uzkrāšanās no traucētas degradācijas Parkinsona slimības mutanta LRRK2 knock-in peles modelī : loma chaperona mediētās autofagijas (CMA) terapeitiskā aktivizēšanā. Autofagija 16:347–370.

For more information:1950477648nn@gmail.com