Polifenoli kā diētas terapijas koncepcija endometriozes ārstēšanai — pašreizējais viedoklis un nākotnes perspektīvas (1. daļa)

Lai iegūtu sīkāku informāciju, sazinietiestina.xiang@wecistanche.com

Abstrakts: Endometriozeir bieži sāpīga, no estrogēna atkarīga ginekoloģiska slimība, ko nosaka endometrija dziedzeru un stromas esamība ārpus dzemdes dobuma. Slimība rada plašu simptomu klāstu un ietekmē sieviešu dzīves kvalitāti un reproduktīvās funkcijas. Neskatoties uz pētniecības centieniem un plašiem pētījumiem, šīs slimības patoģenēze un molekulārā bāze joprojām nav skaidra. Tradicionālā endometriozes ārstēšana ietver ķirurģisku rezekciju, hormonālo terapiju un ārstēšanu ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, taču to efektivitāte pašlaik ir ierobežota daudzu blakusparādību dēļ. Tāpēc ir jāizpēta papildu un alternatīvas terapijas stratēģijas, samazinot pašreizējo ārstēšanas negatīvo ietekmi. Augi ir bioaktīvu savienojumu avoti, kas demonstrē plaša spektra veselību veicinošu iedarbību un mijiedarbojas ar molekulāriem mērķiem, kas saistīti ar endometriozi, piemēram, šūnu proliferāciju,apoptoze, invazivitāte,iekaisums, oksidatīvais stressun angioģenēze. Antiendometriozes īpašības galvenokārt izpaužaspolifenoli, kas var radīt spēcīgu fitoestrogēna efektu, modulējot estrogēna aktivitāti. Pieejamie pierādījumi, kas iegūti no preklīniskajiem pētījumiem un vairākiem klīniskiem pētījumiem, liecina, ka dabiskie bioloģiski aktīvie savienojumi ir daudzsološi kandidāti jaunu endometriozes ārstēšanas stratēģiju izstrādei. Šī pārskata mērķis ir sniegt visaptverošu pārskatu par polifenoliem un to īpašībām, kas ir vērtīgas dabiskās ārstēšanas stratēģijai, mijiedarbojoties ar dažādiem šūnu un molekulāriem mērķiem, kas iesaistīti endometriozes progresēšanā.

Atslēgvārdi: endometrioze; diētas terapija; polifenoli; molekulārie mērķi; apoptoze; iebrukums; angioģenēze; iekaisums; oksidatīvais stress

Noklikšķiniet šeit, lai iegūtu vairāk informācijas par produktu

1. Ievads

Endometrioze ir hroniska ginekoloģiska slimība, ko nosaka endometrija dziedzeru un stromas implantācija ārpus dzemdes dobuma, galvenokārt iegurņa vēderplēvē un olnīcās. Tas skar aptuveni 10-15 procentus sieviešu reproduktīvā vecumā, kas tiek ekstrapolēts uz aptuveni 190 miljoniem sieviešu visā pasaulē [1,2]. Lielākā daļa skarto pacientu bieži cieš no hroniskām sāpēm iegurnī, dispareūnijas, dismenorejas, patoloģiskas dzemdes asiņošanas un neauglības [3, A4]. Visi šie simptomi ietekmē pacienta dzīves kvalitāti, izraisot depresiju, trauksmi un sociālo funkciju traucējumus, ko izraisa sāpju smagums [5]. Sekmīgai endometriozes diagnostikai nepieciešama ķirurģiska izpēte vai laparoskopija ar histoloģisku apstiprinājumu [6l; tādēļ slimības izplatība, tās simptomi, saistītie traucējumi un riska faktori ir ierobežoti dati, tikai pacientu grupai ar galīgu diagnozi [7].

Ir ierosinātas dažādas hipotēzes, lai izskaidrotu endometriozes patoloģiju un audu izkliedi visā vēdera dobumā [8]. Atšķirīgas bioloģiskās un klīniskās pazīmes norāda uz dažādiem endometriozes veidiem. Endometrioze var izpausties vairākos veidos atkarībā no histopatoloģijas un tās anatomiskās lokalizācijas iegurnī: kā olnīcu endometriozes cistas, dziļi infiltrējoša endometrioze un dažādu krāsu virspusēji peritoneālie bojājumi [9]. Lai gan zinātnieki veltīja ievērojamas pūles, lai izskaidrotu patoģenēzi un ar endometriozi saistītās sāpes, daudzu bioloģisko procesu pamati joprojām ir mīklaini. Neskatoties uz vairākām teorijām, kas izskaidro endometriozes patoģenēzi, katrs jēdziens liecina, ka endometrioze ir sarežģīta daudzfaktoru un neviendabīga slimība ar nenoteiktu etioloģiju; tās attīstību un progresēšanu ietekmē ģenētiskie, imunoloģiskie, hormonālie un vides faktori [10]. Nesen Lagana et al. (2019) apkopoja esošās teorijas un sadalīja tās divās galvenajās kategorijās: transplantācija un in situ [8]. Transplantācijas teorija pieņem, ka endometrioze attīstās eitopiskā endometrija metastāžu dēļ uz noteiktām vietām hematogēnas vai limfātiskās izplatības dēļ]8,11. Turpretim in situ teorija attiecas uz endometriozes audu esamību, ko izraisa celomiskā metaplāzija, peritoneālā mezotēlija transformācija dziedzeru endometrijā vai embrioloģiska izcelsme [8]. Atsevišķa teorija nepaskaidro endometriozes dažādās klīniskās izpausmes un patoloģiskās formas. Endometriotisko audu veidošanās un noturība ārpusdzemdes vietās būtībā ir atkarīga no fundamentālā bioloģiskā procesa, piemēram, adhēzijas, proliferācijas, šūnu invāzijas, lokāla iekaisuma, imūnsistēmas disregulācijas un neoangioģenēzes [2]. Vēl viena, arvien biežāk ziņots, svarīga endometriozes patoģenēzes pazīme ir jaunu nervu šķiedru augšana endometriozes bojājumos, ko stimulē iekaisuma mediatori un kas ir atbildīgas par ar endometriozi saistītām hroniskām sāpēm [12].

2. Pašreizējā ārstēšana

Endometriozes terapija ir atkarīga no pacienta dominējošajiem simptomiem, piemēram, vecuma, blakusparādību profila, endometriozes bojājumu apjoma un lokalizācijas, kā arī iepriekšējās ārstēšanas [13]. Galvenā terapeitiskā pieeja ietver operāciju, farmakoterapiju un ilgtermiņa visaptverošu individuālu ārstēšanu [14,15]. Ķirurģiskā iejaukšanās ir primārā ārstēšana, kuras mērķis ir iznīcināt vai likvidēt ārpusdzemdes endometriotiskos bojājumus. Patiešām, operācija parasti palielina sāpju mazināšanu dažām, bet ne visām sievietēm. Lai gan ķirurģiskās rezekcijas iespēja pilnībā novērš visus redzamos ārpusdzemdes endometriotiskos bojājumus, tiek ziņots par augstu recidīvu līmeni līdz pat 50 procentiem piecu gadu laikā pēc operācijas [16].

Visizplatītākā farmakoloģiskā pieeja endometriozes terapijā ir nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi sāpju simptomu mazināšanai kombinācijā ar perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem [17,18]. Hormonu terapijas mērķis ir izraisīt hipoestrogēnu, audu proliferācijas kavēšanu uniekaisums[19]. Otrās rindas ārstēšanas metodes, kas nomāc sistēmisko estrogēnu līmeni, ietver progestīna monoterapiju un gonadotropīnu atbrīvojošā hormona agonistus (GnRH)[20]. Vairumam pacientu tradicionālās medicīniskās ārstēšanas efektivitāte ir ierobežota vai periodiska. Tas rada daudz blakusparādību, piemēram, perimenopauzes stadijas simptomus, osteoporozi, asiņošanu, lipīdu profila izmaiņas un aknu darbības traucējumus, kas izriet no hipoestrogēna stāvokļa, ko izraisa šī medicīniskā pieeja [21, 22]. Līdz ar to ir jāizpēta papildu un alternatīvas iespējas, lai uzlabotu ārstēšanas rezultātus pacientiem ar endometriozi. Stratēģijas, kas papildina parasto zāļu terapiju, var ietvert nefarmaceitiskas iespējas: akupunktūru, diētas izmaiņas, uztura bagātinātājus un fitoterapiju [23-25]. Dabiskās terapijas ir ārkārtīgi svarīga iespēja, kas var paātrināt dzīšanas procesu un palīdzēt samazināt pašreizējās ārstēšanas nelabvēlīgo ietekmi. Jaunu alternatīvu terapiju meklēšana jāsāk ar to priekšrocību un drošības demonstrēšanu, uz pierādījumiem balstītiem galvenajiem rezultātiem, kas iegūti, izmantojot endometriozes modeļus [26].

3. Endometriozes uztura un uztura aspekti

Neveiksmīgās endometriozes ārstēšanas un hroniskā rakstura dēļ daudzas sievietes, kuras skārusi endometrioze, izmanto papildu pārvaldības stratēģijas, lai pašas kontrolētu šo slimību [27]. Saskaņā ar pēdējo Austrālijas nacionālo tiešsaistes aptauju, pat 76 procenti sieviešu ar endometriozi izmanto nefarmakoloģisko praksi un dzīvesveida izvēli, piemēram, relaksācijas metodes, kustības un uzturu. Gandrīz puse sieviešu vadīja uzturu, un diētas efektivitātei bija augsti pašnovērtētie uzlabojumu rādītāji [28]. Pēdējos gados arvien lielāks skaits endometriozes pacientu ir koncentrējušies uz veselību veicinošiem un terapiju atbalstošiem uztura faktoriem [29].

Augi ir daudzsološi bioaktīvo savienojumu avoti, kas potenciāli uzlabo terapeitiskās stratēģijas [30]. Pārtikas bioaktīvo savienojumu mērķis var būt dažādi ceļi, kas iesaistīti fizioloģiskajos un patoloģiskajos procesos, kas saistīti ar endometriozi, tostarp izmainīta iekaisuma mikrovide, pieķeršanās un invāzijas mehānismi, angioģenēze, estrogēnu aktivitāte, menstruālā cikliskums, hlororganiskā slodze un prostaglandīnu metabolisms [15, 29,31]. Endometriozes diētas ārstēšana var būt balstīta uz endometriozes atkarību no estrogēna, un estrogēnu līmeni pazeminošas diētas sastāvdaļas var izmantot endometriozes ārstēšanai vai regresam [29,32]. Endometriozes uztura paradumu maiņa var palīdzēt samazināt iekaisuma marķierus, kas ir palielināti endometriozes gadījumā [33]. Diēta endometriozes ārstēšanai var mazināt prostaglandīnu iedarbību, kas izraisa sāpes endometriozes progresēšanas laikā [34]. Dažādi aktīvie savienojumi, kuriem ir dažādas terapeitiskās īpašības, piemēram, antiproliferatīvas, pretiekaisuma, antioksidanta un pretsāpju īpašības, tiek uzskatīti par kompleksu molekulāro savienojumu grupu, kas ir efektīva endometriozes gadījumā [35].

Ir daudz zinātnisku pētījumu par uztura ietekmi uz endometriozi. Lielākajā daļā dokumentu ir ziņots par gadījumu kontroles pētījumiem, kuros novērtēta uztura nozīme endometriozes riska mazināšanā, savukārt diētas efektivitāte un uztura sastāva potenciāls endometriozes ārstēšanā ir pētīts retāk. Mūsuprāt, ir jāapsver zinātnisks pamatojums bioaktīvo savienojumu iedarbībai endometriozes ārstēšanā un jāapraksta to iespējamā ārstnieciskā iedarbība, lai izskaidrotu to ieguldījumu dziedināšanas procesā un ietekmi uz smagu endometriozes simptomu kontroli.

4. Molekulārie mērķi endometriozes uztura pārvaldībā

Augi ir dabisko bioaktīvo savienojumu avoti, kas demonstrē plaša spektra veselību veicinošu iedarbību un mijiedarbojas ar molekulāriem mērķiem, kas saistīti ar endometriozi, piemēram, šūnu proliferāciju un apoptozi, šūnu adhēziju, invazivitāti, iekaisumu, oksidatīvo stresu un angioģenēzi. Uztura preparātu antiendometriskais potenciāls var attiekties arī uz spēcīgu fitoestrogēna efektu, kas modulē estrogēna aktivitāti. Disregulēti fizioloģiskie procesi, kas saistīti ar endometriozi, kas veicina bioaktīvo polifenola savienojumu potenciālos molekulāros mērķus, ir shematiski parādīti 1.

4.1. Šūnu izdzīvošana un apoptoze

Endometrija šūnu proliferāciju galvenokārt kontrolē mijiedarbība starp dzimuma steroīdiem un tiem atbilstošajiem receptoriem. Endometriozes audu proliferācijas potenciāls ir ievērojami augstāks eitopiskā endometrijā sievietēm ar endometriozi nekā endometrijā pacientiem, kuriem nav slimības [36. Kompleksā mikrovide sastāv no proinflammatoriskajiem un endokrīnajiem mediatoriem apkārtējos endometriozes bojājumos, veicinot endometriotisko šūnu proliferāciju [37]. Ārpusdzemdes endometriozes audiem ir raksturīgi ievērojami augstāki estrogēna receptoru beta (ER) līmeņi, salīdzinot ar eitopiskiem endometrija audiem un šūnām. ER spēlē izšķirošu lomu anti-apoptozes signalizācijā, un tā ir atbildīga par izvairīšanos no endogēnās imūnās uzraudzības mehānismu šūnu izdzīvošanai, inaktivējot TNF izraisītu apoptozes kompleksu un I un apoptosomu. ER arī aktivizē citoplazmas iekaisuma komponentus, kā rezultātā palielinās interleikīna 1 (IL-1), uzlabojot endometrija šūnu adhēziju un proliferāciju. [38]. Turklāt proliferāciju pastiprina augsts estrogēna līmenis endometriotisko bojājumu mikrovidē, ko nodrošina lokāli pastiprināta aromatāzes ekspresija un samazināta 2. tipa 17 -hidroksisteroīdu dehidrogenāzes (17 -HSD) endometriozes implanti [9].

Kodolfaktoram-kappa B (NF-kB), pleiotropiskajam transkripcijas faktoram, arī ir izšķiroša loma endometriozes attīstībā, aizsargājot šūnas no apoptozes, aktivizējot anti-apoptotiskos gēnus un izraisot endometriotisko šūnu proliferāciju [39]. Normālos apstākļos veselu sieviešu endometrija šūnas menstruāciju laikā neizdzīvo ārpusdzemdes vietās, jo šūnu apriti regulē apoptoze, izvairoties no šūnu izplatīšanās un piesaistes. Endometrija audu traucēta jutība pret apoptozi

izraisa palielinātu invazivitāti un endometrija šūnu patoloģisku izdzīvošanu vēderplēvē [40]. Dažādi pētījumi liecina, ka ar apoptozi saistītu specifisku proteīnu, tostarp B-šūnu limfomas 2 (BCL-2) proteīnu saimes, B-šūnu limfomas-īpaši lielas (BCL-XL) proteīna, BCL-2, neregulēta ekspresija. saistītais X(BAX) proteīns, FAS/FASL sistēma, cisteīna-asparagīna proteāzes (kaspāzes) un survivīns ir iespējamie faktori, kas ir saistīti ar endometriozes šūnu rezistenci pret apoptozi [41-43]. Dažos pētījumos ir novērtēta dažādu bioaktīvo pārtikas savienojumu ietekme uz mehānismiem, kas regulē endometriozes šūnu proliferāciju un apoptozi, kas liecina par to terapeitisko potenciālu.

4.2. Šūnu pievienošana un infūzija

Refluksa endometrija audu fragmentu sākotnējā piesaiste iegurņa vēderplēvei ir Sampsona retrogrādās endometriozes izcelsmes teorijas pamatprincips |44]. Subperitoneāla endometriotiskā bojājuma izveidošanai nepieciešama peritoneālās mezotēlija ekstracelulārās matricas pārveidošana un invāzija to apkārtējā vidē [45]. Menstruāciju notekūdeņi un morfoloģiskās izmaiņas var viegli sabojāt neskarto mezotēliju — aizsargbarjeru pret implantāciju; var izveidot arī pašu adhēzijas vietu, lai implantētu regurgitētas endometrija šūnas [46-48]. Endometrija fragmentu saķeri ar vēderplēvi sievietēm ar endometriozi pastiprina šūnu adhēzijas molekulu pārprodukcija, kas atvieglo starpšūnu saistīšanos un šūnu piesaisti ar ārpusšūnu matricu; ieskaitot CD44 transmembrānu glikoproteīnu, šūnu adhēzijas molekulas (CAM), piemēram, integrīnus, kadherīnus, selektīnus, imūnglobulīnu superģimeni (Ig-CAM) un transmembrānu noenkurotus proteoglikānus, piemēram, sindekānus [49, 50].

Blakus esošo audu invāzijas progresēšanai nepieciešama ārpusšūnu matricas degradācija. Tiek uzskatīts, ka ārpusšūnu matricas sadalīšanos un pārveidošanu galvenokārt modulē matricas metaloproteināzes (MMP), īpaši MMP-1,2, 3,9 un 11, un to inhibitori (metalloproteināžu audu inhibitori, TIMP) [51]. MMP ir sākotnējie mediatori endometriotisko bojājumu uzturēšanai un izdzīvošanai, galvenokārt tāpēc, ka to ekspresija ievērojami uzlabojas endometriotiskos implantos [52]. Dažādi hormoni, iekaisuma citokīni, tostarp 1L-6, lL-1 un augšanas faktori, regulē MMP. Primārais inhibitors ir progesterons, kas var netieši regulēt MMP ekspresiju caur plazminogēna aktivatora ceļu, paaugstinot plazminogēna aktivatora inhibitors 1 (PAI-1) un latenta MMP proenzīma aktivācijas samazināšana ar plazmīna palīdzību [53].

4.3.Angioģenēze

Jaunu asinsvadu veidošanās ir būtiska endometriozes bojājumu radīšanai un uzturēšanai, īpaši peritoneālajā mikrovidē, kas norāda uz jaunas asins piegādes nozīmi endometriozes attīstībā. Vietējo neovaskularizāciju pastiprina augšanas faktoru, proangiogēno faktoru, steroīdu hormonu un iekaisuma citokīnu komplekss maisījums, kas atrodas peritoneālajā šķidrumā [54]. Daudzi pro-angiogēnie faktori, tostarp fibroblastu augšanas faktori (FGF), trombocītu izcelsmes endotēlija šūnu augšanas faktors (PDGF), transformējošais augšanas faktors-alfa un beta (TGF-x un TGF-), hepatocītu augšanas faktors (HGF), eritropoetīns, angiogenīns, audzēja nekrozes faktors-alfa (TNF-c) un IL-8 ir konstatēts paaugstinātā koncentrācijā peritoneālajā šķidrumā sievietēm ar endometriozi [54]. Asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF), ko lielos daudzumos ražo aktivēti peritoneālās makrofāgi, neitrofīli, limfocīti un endometrija stromas šūnas, tiek uzskatīts par vissvarīgāko angiogēno līdzekli, kas izraisa endotēlija šūnu proliferāciju un migrāciju, kas var arī palielināt asinsvadu caurlaidību [5556] . VEGF iedarbojas, reaģējot uz fizioloģiskiem aktivatoriem, piemēram, iekaisumu un hipoksiju. No kaulu smadzenēm iegūtās endotēlija cilmes šūnas, kas konstatētas endometriozes bojājumu agrīnā stadijā, tiek piesaistītas ar hipoksijas izraisītu alfa faktoru (HIF-1) un no stromas šūnām iegūto faktoru 1 (SDF-1). )[57,58]. Jauni līdzekļi, piemēram, antiangiogēnie faktori, varētu būt jauna un daudzsološa pieeja šīs slimības ārstēšanai [59].

4.4. Imūnsistēmas disregulācija

Iekaisumam ir būtiska nozīme endometriozes progresēšanā, un tas ir saistīts ar imūno šūnu profila maiņu vēderplēves dobumā [33]. Endometrija audi ir nozīmīgs iekaisuma mediatoru avots, piemēram, citokīni, kemokīni un prostaglandīni, kas piesaista makrofāgus, neitrofilus, monocītus, eozinofilus un T šūnas, kas var ietekmēt procesus vēdera dobumā [60]. Endometriozes peritoneālo šķidrumu raksturo paaugstināta iekaisuma mediatoru, piemēram, IL-1, IL-6, IL-8, TGF-, TNF-, VEGF, ciklooksigenāzes-2 koncentrācija. (COX-2) ​​un monocītu ķīmijatraktanta proteīns 1 (MCP-1)[61,62]. Iekaisuma mediatoru izmaiņas rodas gandrīz visu veidu imūnšūnu darbības traucējumu rezultātā sievietēm ar endometriozi.

Peritoneālie makrofāgi ir visizplatītākās imūnās šūnas, kas vislielākajā daudzumā atrodamas peritoneālajos šķidrumos. Peritoneālo vidi regulē aktivizētie makrofāgi, kas var iztīrīt šūnu atliekas un noņemt sarkanās asins šūnas un bojātos audu fragmentus. Bojājumu rezidējošie makrofāgi var izraisīt audu atjaunošanos, iekaisumu un angiogenēzi, izdalot šķīstošos mediatorus, piemēram, citokīnus, prostaglandīnus un fermentus. Tomēr endometriozes skarto sieviešu vēderplēvē makrofāgiem ir samazināta fagocītiskā aktivitāte, un vēderplēves dobumā var būt lielāks regurgitēto endometrija šūnu daudzums. Par M1 un M2 makrofāgu nelīdzsvarotību tika ziņots endometriozes gadījumā ar paaugstinātu M2 tipa regulējumu. Tiek uzskatīts, ka M2 makrofāgiem ir izšķiroša loma endometriozes attīstībā, modulējot adaptīvo imūnreakciju un līdz ar to veicinot endometrija šūnu implantāciju un proliferāciju [33]. No makrofāgiem atvasināti faktori, piemēram, prostaglandīni un citokīni, kas ražoti vēderplēves dobumā, var arī modulēt dabisko killer šūnu aktivitāti [63]. NK šūnu citotoksiskā funkcija pret endometrija šūnām, kas sasniedz peritoneālo dobumu, ir samazināta un ir apgriezti saistīta ar slimības progresējošām stadijām [64]. Turklāt tika novērota samazināta T šūnu citotoksiskā aktivitāte, pro-iekaisuma citokīnu sekrēcijas modulācija un slimības sākuma stadijās dominējošā citokīnu profila maiņa līdz Th2 citokīna profilam vēlīnās stadijās un autoantivielu veidošanās ar B limfocītu palīdzību [8,65 ]. Šīs izmainītās iekaisuma nišas klātbūtne varētu veicināt endometriozes bojājumu implantāciju un attīstību no refluksa endometrija audiem. Ir būtiski pierādījumi, ka imūnsistēmai ir izšķiroša loma šajā slimībā. Steidzami ir nepieciešamas jaunas ārstēšanas stratēģijas, kas vērstas uz imūnsistēmas ceļiem [13].

4.5. Oksidatīvais stress

Oksidatīvais stress rodas nelīdzsvarotības dēļ starp reaktīvo skābekļa/slāpekļa sugu (ROS/RNS) ražošanu un organisma spēju attīrīt un detoksicēt ROS/RNS kaitīgo ietekmi [66]. Būtiskās molekulas organismā, piemēram, membrānas lipīdi, nukleīnskābes un olbaltumvielas, ir ROS mērķi. Oksidatīvais stress ir iesaistīts daudzu hronisku slimību, piemēram, vēža, neirodeģeneratīvo un sirds un asinsvadu slimību, kā arī novecošanās patoģenēzē [67]. Endometrioze var būt saistīta ar ROS veidošanos, jo tiek atklāts, ka makrofāgi, eritrocīti un apoptotiski endometrija audi, kas transplantēti peritoneālajā dobumā retrogrādas menstruācijas ceļā, ir oksidatīvā stresa izraisītāji. Ir ziņots par dzelzs uzkrāšanos dažādos endometriozes slimnieku peritoneālās dobuma komponentos. Peritoneālā dzelzs pārslodze var būt hemoglobīna sadalīšanās vai peritoneālo bojājumu asiņošanas sekas. Makrofāgi un limfocīti tiek pieņemti darbā un aktivizēti, atbrīvojot proinflammatoriskos hema produktus un oksidatīvā stresa signālus. Pastiprināta peritoneālo makrofāgu un limfocītu aktivitāte savukārt pastiprina oksidācijas stresu endometriotiskajā vēderplēvē [68]. Turklāt ROS aktivizē NF-kB, kas izraisa vairāku gēnu ekspresiju, kas nodarbojas ar šūnu augšanu, angioģenēzi un iekaisuma mehānismu regulēšanu endometriozes gadījumā [69]. Slāpekli saturošu savienojumu apakšklasei var būt kaitīga ietekme endometriozes patoloģijā. Sievietēm ar endometriozi peritoneālajā šķidrumā ir konstatēta paaugstināta endotēlija un inducējamo slāpekļa oksīda sintāzes formu (eNOS un iNOS) koncentrācija – enzīmi, kas galu galā ražo slāpekļa oksīdu (NO). Endometriozes apstākļos paaugstināts NOS un NO līmenis ir saistīts ar reproduktīvo bioloģisko procesu traucējumiem, piemēram, ovulāciju, apaugļošanu, implantāciju un embrija attīstību. Turklāt palielinātā ar endometriozi saistītā eNOS aktivitāte ir parādījusi pozitīvu korelāciju starp estrogēna un progesterona līmeni [70]. Turklāt endogēno antioksidantu enzīmu, piemēram, superoksīda dismutāzes (SOD) un glutationa peroksidāzes (GPX) potenciāla novirzes, var veicināt oksidatīvos bojājumus, kas rodas endometriozes gadījumā [70]. Estrogēns piedalās SOD indukcijā, lai pārvarētu pārmērīgu oksidatīvo stresu; tomēr šī antioksidanta enzīma pārmērīgai ekspresijai ir nelabvēlīga ietekme un tā veicina endometriozes šūnu izdzīvošanu un aizsargā tās no apoptozes. Superoksīda anjons, kas tiek ražots lielos daudzumos, ir starpnieks vairākos signalizācijas ceļos un veicina ar endometriozi saistītas sāpes, aktivizējot nociceptīvos neironus [71]. Oksidatīvais stress ir ierosināts kā hronisku iegurņa sāpju etioloģisks faktors, un antioksidantu papildināšanai ir pierādīta ietekme uz sāpju mazināšanu endometriozes pacientiem [72]. Šie atklājumi uzsver, cik svarīgi ir izstrādāt terapeitiskas pieejas, kas vērstas uz oksidatīvo nelīdzsvarotību: oksidatīvā stresa stāvokļa samazināšana var radīt aizsargājošu efektu pret endometriozi.

4.6. Hormonālā nelīdzsvarotība

Hormonālā nelīdzsvarotība endometriozes gadījumā ir galvenais regulētājs vairāku šūnu funkciju, piemēram, proliferācijas, invāzijas, angioģenēzes, iekaisuma, neiroģenēzes un sāpju rašanās, maiņai[55]. Endometrija audus kontrolē steroīdu hormoni, piemēram, 17 -estradiols un progesterons, kas dažādās menstruālā cikla fāzēs maina simtiem gēnu ekspresiju. Eitopiskie endometrija audi un endometriozes audi ārpusdzemdes vietās satur imūnreaktīvos estrogēna receptorus un progesterona receptorus (PR); tādēļ tie reaģē uz 17 -estradiolu un progesteronu ar šķietami līdzīgām histoloģiskām izmaiņām[73]. Tiek uzskatīts, ka vietēja estrogēna ražošana gan ārpusdzemdes, gan eitopiskā endometrijā stimulē audu augšanu un tai ir izšķiroša loma imunoloģisko mehānismu regulēšanā, kas ir atbildīgi par endometriozes attīstības kontroli. Enzīms aromatāze, kas ir citohroma P450 superģimenes loceklis, ir atbildīgs par pēdējo soli estradiola sintēzē, aromatizējot androgēnus (androstenedionu un testosteronu) par estrogēniem (attiecīgi estronu un estradiolu)[74]. Sievietēm pirmsmenopauzes periodā ar endometriozi estradiols rodas no trim galvenajām audu vietām, kas ekspresē aromatāzi. Tās ir olnīcas, kas galvenokārt pārvērš holesterīnu par estradiolu un periodiski izdala to asinsritē, perifērie audi, piemēram, taukaudi un āda, kas salīdzinoši nelielos daudzumos pārvērš androstenedionu par estronu, un endometriozes audi, kas de novo sintezē lielu daudzumu estradiola no holesterīns, izmantojot aromatāzi un steroidogēno akūto regulējošo proteīnu (StAR)[73]. Pretēji endometriozes bojājumiem normāls endometrijs nevar sintezēt estrogēnu šo enzīmu trūkuma dēļ [75]. Endometriozes gadījumā lokālais estradiola līmenis palielinās, jo tiek paaugstināta estradiolu ražojošās aromatāzes ekspresija un samazinās 17 -2. tipa HSD aktivitāte, kas ir saistīta ar estradiola inaktivāciju, oksidējoties par mazāk aktīvo estronu [76]. Normālos apstākļos 17 -2. tipa HSD ekspresiju epitēlija šūnās aktivizē parakrīna signalizācija, ko izraisa progesterons, izmantojot PR stromas šūnās. Ir divas PR izoformas: PR-A un PR-B; PR-B, iespējams, spēlē būtiskāku bioloģisko funkciju endometrijā. Progesterona rezistence endometriozes audos ir saistīta ar kopējo PR samazināšanos un krasu PR-B līmeņa pazemināšanos endometriozes stromas šūnās [77J. Estrogēnu receptoru (ER) gadījumā tiek novērota būtiska ER izotipa samazināšanās un ER palielināšanās. Paaugstināta ER ekspresija ir saistīta ar tā promotora hipometilāciju, savukārt ER samazināšanās ir saistīta ar tā promotora hipermetilāciju un tiešu ER inhibīciju [78]. Tiek uzskatīts, ka E2/ER attiecības palielināšana uzlabo bojājumu izdzīvošanu un iekaisumu. Tas ir saistīts ar pozitīvās atgriezeniskās saites cilpu, stimulējot COX-2 aktivāciju, kas ir iesaistīta hormonu, piemēram, prostaglandīna E (PGE,) ražošanā, kam ir nozīme iekaisuma un sāpju gadījumā. Savukārt PGE2 ietekmē steroidogēnos gēnus, galvenokārt pārmērīgi ekspresējot aromatāzi, un atbalsta ilgstošu estradiola ražošanu [78,79]. Lai kontrolētu šo traucējumu, parastās farmakoterapijas vietā varētu izstrādāt jaunu alternatīvu ārstēšanu, lai regulētu estradiola biosintēzi un modulētu tā koaktivatorus, nenomācot ovulāciju. Vielas, kas konkurētspējīgi saistās ar ER, piemēram, fitoestrogēni, ir ieteicamas turpmākam pētījumam, lai pierādītu to ietekmi uz endometriozes hormonu un iekaisuma marķieru līmeni.

Lai iegūtu papildinformāciju, noklikšķiniet uz saites:
https://www.xjcistanche.com/news/part2-polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-f-55045874.html